DD241071A5 - Verfahren zur herstellung eines salzes von dobutamin - Google Patents
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Abstract
Beschrieben wird ein Verfahren zur Herstellung neuer Salze von Dobutamin mit Saeuren der Formelindem man (a) Dobutamin als freie Base mit der Saeure der Formel I neutralisiert oder (b) ein Saeureadditionssalz von Dobutamin mit einem Salz der Saeure der Formel I einer metathetischen Reaktion unterzieht. Die hierdurch erhaltenen Salze zeichnen sich gegenueber den bekannten Salzen von Dobutamin mit anorganischen Saeuren durch eine wesentlich bessere Loeslichkeit in Wasser aus.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Salzes von Dobutamin mit einer Hydroxycarbonsäure.
Dobutamin, nämlich N-[3-(4-Hydroxyphenyl)-1-methylpropyl]-2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethylamin, wird gewöhnlich als Hydrochloridsalz vertrieben. Seine Verwendung als ionotropes Mittel zur Behandlung von Herzinsuffizienz wird in US-PS 3987200 beschrieben, woraus auch Mineralsalze von Dobutamin unter Einschluß des Hydrochlorids hervorgehen.
Die Mineralsalze von Dobutamin sind leider praktisch unlöslich in Wasser, und Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung neuer Salze von Dobutamin, die sich durch eine günstige Wasserlöslichkeit auszeichnen.
Die obige Aufgabe wird nun erfindungsgemäß durch neue Salze von Dobutamin gelöst, welche mit einer Säure der al !gemeinen Formel I -
(ΟΉ
gebildet werden
und wasserlöslich sind. Pharmazeutische Formulierungen, die solche Salze enthalten, verfügen zugleich über ein verbessertes Stabilitätsverhalten.
Zu Salzen von Säuren der obigen allgemeinen Formel I gehören Milchsäure, Gluconsäure, Lactobionsäure, Glucoheptonsäure, Glycerinsäure, Glucolsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Mevalonsäure, Dihydroxybuttersäure, Dihydroxyisobuttersäure, Dihydroxyvaleriansäure, Dihydroxyisovaleriansäure, Erythronsäure, Threonsäure, Bis(hydroxymethyl)malonsäure, 2,3-Dihydroxyglutarsäure, Dihydroxyadipirisäure, Bis(hydroxymethyl)essigsäure und dergleichen. Salze von Dobutamin, die mit optischen Isomeren der obigen Säuren gebildet werden, gehören ebenfalls zur Erfindung.
Dobutamin ist ein Racemat, das die folgende Struktur hat
Das a-Kohlenstoffatom (welches durch ein Sternchen gekennzeichnet ist) ist asymmetrisch, so daß sich zwei Stereoisomere ergeben, nämlich die Isomeren (+) und (-), welche in einem 1:1-Gemisch das Racemat bilden. Zur Erfindung gehören daher mit Säuren der obigen allgemeinen Formel I gebildete lösliche Salze von (+)-N-[3-(4-Hydroxyphenyl)-1-methylpropyl]-2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethylamin und dem entsprechenden (-)-Stereoisomeren sowie das Racemat hiervon. Der hierin verwendete Ausdruck Dobutamin beinhaltet sowohl das Racemat als auch die Stereoisomeren.
Die erfindungsgemäßen löslichen Dobutaminsalze können durch direkte Neutralisation der Aminbase oder durch eine metathetische Reaktion (Doppelzersetzung), bei welcher ein Säureadditionssalz von Dobutamin involviert ist, hergestellt werden. Das Neutralisationsverfahren ist bevorzugt.
Ein Gesichtspunkt der Erfindung besteht in der Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung eines löslichen Salzes von Dobutamin und einer Säure der allgemeinen Formel
-C11 -AlkylHCOOH) 1 _
und dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) Dobutamin als freie Base mit der Säure der Formel I neutralisiert oder
(b) ein Säureadditionssalz von Dobutamin mit einem Salz der Säure der Formel I einer metathetischen Reaktion unterzieht. Beim Neutralisationsverfahren kann die freie Base von Dobutamin hergestellt werden, indem man Dobutamin-hydrochlorid in sauerstoffreiem Wasser suspendiert, ein Antioxidans (Peroxidfänger) zugibt und dann eine verdünnte wäßrige Lösung einer Base zusetzt, beispielsweise einer anorganischen Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, Alkalimetallcarbonat, Alkalimetallbicarbonat und dergleichen, oder einer wasserlöslichen organischen Base, wie Tris(hydroxymethyl)methylamin. Die Dobutaminbase ist wasserunlöslich und scheidet sich als weiße kristalline Masse aus dem alkalischen Medium ab. Die Kristalle werden abgetrennt, beispielsweise durch Filtration, und getrocknet. Die getrockneten Kristalle werden dann zu sauerstoffreiem Wasser gegeben, das ein Antioxidans enthält. Die gewünschte Säure (zur Salzbildung) wird in leichtem Überschuß als wäßrige Lösung zugegeben, wodurch das gewünschte Salz gebildet wird. Die Salzlösung kann aufbewahrt und dann in Ampullen abgefüllt werden wo die Lösung lyophilisiert wird, oder rrian kann die Salzlösung auch zuerst lyophilisieren und das lyophilisierte Salz aufbewahren.
Alle obigen Operationen werden — soweit dies praktikabel ist — in einer sauerstoffreien Atmosphäre durchgeführt. Die obige Reaktionsfolge wird durch das folgende Ausführungsbeispiel weiter beschrieben.
Herstellung von Duobtaminsalzen
Man suspendiert 17g Dobutamin-hydrochlorid in 500ml von Luft befreitem Wasser (die Befreiung von Luft erfolgt durch abwechselnde Anlegung eines Vakuums (13 bis 135 mbar) und anschließendes Durchleiten von Stickstoff über eine bestimmte Zeitdauer). Sodann gibt man 150 mg Natriumsulfit als Peroxidfänger zu. Die Suspension wird unter einem konstanten positiven Stickstoffdruck gerührt. Hierauf setzt man tropfenweise während einer Zeitdauer von 2,5 Stunden 50 ml einer 1 η wäßrigen Natriumhydroxidlösung zu, die mit von Luft befreitem Wasser auf 120 ml verdünnt worden ist. Nach beendeter Zugabe wird das Neutralisationsgemisch weitere 2 Stunden gerührt, und während dieser Zeit scheidet sich ein weißer kristalliner Feststoff aus derfreien Base von Dobutamin ab. Die überstehende Flüssigkeit wird denkantiert, und der kristalline Rückstand wird gründlich mit 600 ml von Luft befreitem Wasser gewaschen. Die überstehende Flüssigkeit wird erneut dekantiert. Der feste Niederschlag wird dann unter Stickstoffatmosphäre filtriert. Der Filterkuchen wird zweimal mit jeweils 100 ml Wasser gewaschen und dann 3 Stunden bei 45°C unter Vakuum getrocknet. Auf diese Weise erhält man 14,5g freie Base von Dobutamin.
Die obige Herstellung wird unter Anwendung eines dreifachen Maßstabes wiederholt, wobei anstelle von Natriumsulfit jedoch Natriumbisulfit (0,5g) verwendet wird. Hierdurch gelangt man zu einer Ausbeute an trockenen Kristallen derfreien Base von Dobutamin von 43,0g (96%).
Man vermischt 8,3 mMol freie Base von Dobutamin und jeweils 8,7 mMol Glycolsäure oder (+(-Weinsäure oder Gluconsäure oder Lactobionsäure oder Glucoheptonsäure unter Stickstoffatmosphäre mit 0,035g wäßrigem Natriumbisulfit, das in einer .
solchen Menge an zur Injektion geeignetem Wasser gelöst wird, daß sich ein Endvolumen von 25 ml ergibt, nämlich eine Konzentration der Base von Dobutamin von 100mg/ml. Das salzbildende Gemisch wird zur Beschleunigung der Auflösung der Base von Dobutamin erforderlichenfalls erwärmt. Aus der Lösung läßt sich das feste Salz gewünschtenfalls durch Verdampfung des Lösungsmittels erhalten.
Die Löslichkeiten derso hergestellten jeweiligen Salze von Dobutamin liegen bei über 100mg/ml. Im Gegensatz dazu ergibt eine gesättigte Lösung von Dobutamin-hydrochlorid nur etwa 25mg Dobutamin pro ml.
Unter Verwendung von (-)-Weinsäure wiederholt man die obige Herstellung durch Neutralisation von 58,6g Dobutaminhydrochlorid in von Luft befreitem Wasser mit verdünntem wäßrigem Natriumyhdroxid in Anwesenheit eines Peroxidfängers unter Stickstoffatmosphäre bei einem pH-Wert von 11,09. Der Niederschlag an Dobutaminbase wird mit luftfreiem Wasser gewaschen und getrocknet. Der Filterkuchen wird in 21 luftfreiem Wasser gelöst, und die Lösung wird mit 26,1g (-)-Weinsäure und 0,8 g Natriumbisulfit versetzt, wodurch sich ein pH-Wert von 3,65 ergibt. Die Lösung wird filtriert und dann bei Raumtemperatur aufbewahrt, wobei man stets unter Stickstoffatmosphäre arbeitet. Solche aufbewahrte konzentrierte Lösungen sind bei 5°C zwölf Monate oder länger stabil.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung derfreien Base von Dobutamin besteht in der Verwendung von Tris(hydroxymethyl)methylamin anstelle von wäßrigem Natriumhydroxid. Eine typische Herstellung unter Anwendung dieses Verfahrens wird wie folgt durchgeführt:
Man gibt 500ml von Sauerstoff befreites Wasser zur Injektion in einen 21 fassenden Dreihalskolben, der mit einem Stickstoffeinleitröhrchen, einem Tropftrichter, einem Rührer und einer zu einem pH-Meßgerät führenden Sonde ausgerüstet ist.
Während des gesamten Verfahrens wird die Apparatur mit Stickstoff gespült. Man gibt 50 mg Natriumhydrogensulfit zu und rührt das Gemisch, bis alles in Lösung gegangen ist. Über einen Y-Rohradapter werden 80,16g Dobutamin-hydrochlorid zugesetzt, wobei man eventuell im Zugaberohr zurückbleibendes Salz mit weiteren 500 ml sauerstoffreiem Wasser zur Injektion einwäscht. Die erhaltene Aufschlämmung wird 15 bis 20 Minuten gerührt. Sodann gibt man tropfenweise während einer Zeitdauer von 1 bis 2 Stunden in solcher Geschwindigkeit 250 ml 1 m wäßriges Tris (hydroxymethyl)-methylamin (30,3 g in 250 ml sauerstoffreiem Wasser.zur Injektion) zu, daß der pH-Wert der Lösung nicht über etwa 8,5 ansteigt. Nach beendeter Zugabe wird das Neutralisationsgemisch auf eine Temperatur im Bereich von 00C bis 10°C abgeschreckt. Die gekühlte Lösung wird dann unter Stickstoffatmosphäre vakuumfiltriert. Der die freie Base von Dobutamin enthaltende Filterkuchen wird mit 1200 ml sauerstoffreiem Wasser zur Injektion gewaschen (dreimal mit jeweils 400 ml). In einem 21 fassenden Becherglas bereitet man dann eine Lösung von 35,56g (+(-Weinsäure und 1,3g Natriumhgydrogensulfit in 11 sauerstoffreiem Wasser zur Injektion.
Diese Lösung versetzt man unter Rühren und Stickstoffatmosphäre mit dem Filterkuchen. Nachdem die gesamte freie Base von Dobutamin in Lösung gegangen ist, untersucht man die Lösung durch U.V.-Analyse bezüglich des Gehalts an Dobutamin, wobei man das Volumen der Lösung, die jetzt das (+)-Tartratsalz enthält, durch Zusatz von sauerstoffreiem Wasser zur Injektion so einstellt, daß die Endkonzentration von Dobutamin 50 mg/ml beträgt.
Das erhaltene (+(-Tartratsalz von Dobutamin zeigt einen spezifischen Drehwert [q]o5 von +8,80C.
Teilmengen von jeweils 5ml überträgt man dann unter Stickstoffatmosphäre in eine Reihe von Ampullen. Die unter Stickstoffschutzgas stehenden Ampullen können entweder direkt oder erst nach vorheriger Lyophilisierung verschlossen werden.
Wahlweise läßt sich die freie Base von Dobutamin (der Filterkuchen) auch als solche aufbewahren und erst später in einer anderen Umgebung in das Tartratsalz (oder ein sonstiges Salz) überführen.
Bei den obigen Herstellungen kann anstelle von Stickstoff auch Argon verwendet werden. Anstelle von Natriumsulfit oder Natriumhydrogensulfit können auch andere Antioxidantien angewandt werden, wie andere Alkalimetallsulfite oder Alkalimetallsulfite, Thioglycerin, Thioerythrit und dergleichen.
Bei den obigen Herstellungen wurde zwar mit (+!-Weinsäure und (-)-Weinsäure gearbeitet, doch kann man stattdessen mit gleichem Erfolg auch (±)-Weinsäure und Mesoweinsäure einsetzen und hierdurch hochlöslicher Dobutaminsalze bilden.
Anstelle eines Racemats können alle erwähnten Säuren auch in Form ihrer Stereoisomeren angewandt werden. Der Dobutamingehalt aller Lösungen.wird durch U.V.-Analyse überwacht.
Eine unter Herstellung von Dobutamin-tartrat erhaltene typische injizierbare (intravenöse) Formulierung hat die folgende Zusammensetzung:
250mg (Basenäquivalent) Dobutamin-tartrat 4mg Natriumbisulfit
Wasser q.s. auf 5ml
Solche Lösungen werden unter sauerstoffreier Atmosphäre in 5 ml fassende Glasampullen gegeben und verschlossen. Genausogut lassen sich auch Glasfläschchen mit KautschukstöpselVi verwenden. Die Ampullen können bedarfsweise geöffnet werden, wodurch sich intravenös injizierbare Lösungen zur Behandlung von Herzschlag ergeben. Wahlweise kann man die Lösungen vor ihrer Anwendung auch lyophilisieren und mit sauerstoffreiem Wasser zur Injektion rekonstituieren. Formulierungen, welche in obiger Weise hergestellte Dobutaminsalze enthalten, zeichnen sich durch ein überlegenes Stabilitätsverhalten aus. Ein weiterer Gesichtspunkt der Erfindung besteht daherin der Schaffung einer pharmazeutischen Formulierung, die eine wäßrige Lösung eines Dobutaminsalzes einer Säure der allgemeinen Formel I (vorzugsweise das (+)-Tartrat) und ein Antioxidans (vorzugsweise Natriumbisulfit) enthält.
Claims (3)
- Patentansprüche:1. Verfahren zur Herstellung eines Salzes von Dobutamin mit einer Säure der allgemeinen Formel I(OHidadurch gekennzeichnet, daß man(a) Dobutamin als freie Base mit der Säure der Formel I neutralisiert oder(b) ein Säureadditionssalz von Dobutamin mit einem Salz der Säure der Formel I einer metathetischen Reaktion unterzieht.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säure der Formel I Weinsäure verwendet.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säure der Formel I (+(-Weinsäure verwendet.
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