PL148296B1 - Method of obtaining novel salt of dobutamine and lactobionic acid - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej soli dobutaminy i kwasu lakto- bionowego.Dobutamina, to jest N-/3-A-hydroksyfenylo/-1-metylopropylo/-2-/3,4-dwuhydroksyfe¬ nylo/etyloamina, dostepna jest w handlu w postaci chlorowodorku. Jej zastosowanie jako srodka inotropowego w leczeniu niewydolnosci serca ujawniono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 987 200. W opisie tym ujawnione sole dobutaminy i kwasów mine¬ ralnych, wlacznie z chlorowodorkiem. Sole te sa niestety zasadniczo nierozpuszczalne w wodzie. Rozpuszczalnosc chlorowodorku dobutaminy wynosi zaledwie 25 mg/ml, totez preparaty farmakologiczne typu wodnych roztworów tego zwiazku sa bardzo nietrwale. Gotowe roztwory przechowuje sie w temperaturze 5°C, jednak w tych warunkach chlorowodorek dobutaminy za¬ czyna juz krystalizowac.Sole dobutaminy, np. cytrynian i pólcytrynian, maja równiez niska rozpuszczalnosc w wodzie, wynoszaca ponizej 50 mg/ml. Dobrze rozpuszczajacy sie winian nie moze byc sto¬ sowany jako lek inotropowy, gdyz wytraca sie on w obecnosci chlorku potasowego stanowia¬ cego standardowy skladnik kroplówek podawanych chorym z niewydolnoscia miesnia sercowego.Tak wiec istnieje ogromne zapotrzebowanie na zwiazek dobutaminy, który dobrze roz¬ puszczalby sie w wodzie i byl trwaly w postaci roztworu wodnego.Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, ze sól dobutaminy i kwasu laktobionowego spelnia te wymagania. W porównaniu z rozpuszczalnoscia chlorowodorku dobutaminy w wodzie rozpusz¬ czalnosc nowego laktobionianu dobutaminy jest ponad czterokrotnie wyzsza, gdyz wynosi ponad 100 mg/ml. Taka wartosc rozpuszczalnosci sprawia, ze wodne roztwory laktobionianu dobutaminy mozna przechowywac przez dowolny okres czasu bez pogarszania sie ioh Jakosci.Wysoka rozpuszczalnosc pozwala takze na bardzo szybkie sporzadzanie preparatów dla pacjen¬ tów wymagajacych natychmiastowego podania leku (np. w karetkach pogotowia), co oszczedza 148 2962 148 296 czas personelu medycznego i zmniejsza ewentualnosc pomylki przy przygotowywaniu roztworu, majac przy tym niebagatelne znaczenie dla zdrowia, a nawet i zycia pacjenta. Ponadto wodne preparaty tej soli mozna stosowac w obecnosci chlorku potasowego, gdyz w jego obecnosci nie ulega wytraceniu, w przeciwienstwie do znanych soli dobutaminy.Zakresem wynalazku objete jest równiez wytwarzanie soli dobutaminy i optycznie czyn¬ nych izomerów kwasu laktobionowego.Dobutamina jest racematem o wzorze przedstawionym na rysunku. Atom wegla oC (oznaczony gwiazdka) jest asymetryczny, tak wiec istnieja dwa izomery, (+) i (-), które w mieszaninie 1:1 tworza racemat. Zakresem wynalazku Jest objete wytwarzanie rozpuszczalnej soli kwasu laktobionowego oraz (+/-N-/3-/4-hydroksyfenylo/-1 -metylopropylo/-2-/3,4-dwuhydroksyfenylo/- etyloaminy i odpowiedniego stereoi 2 orneru (-i-), a takze racematu. Tak wiec stosowane tu okreslenie "dobutamina1' obejmuje zarówno racemat, jak i stereoizomery.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze dobutamine w postaci wolnej zasady zobo¬ jetnia sie kwasem laktoblonowym, wzglednie addycyjna sól dobutaminy z kwasem poddaje sie reakcji podwójnej wymiany z sola kwasu laktobionowego.Korzystny Jest wariant sposobu polegajacy na zobojetnianiu. Stosowana w tym procesie dobutamine w postaci wolnej zasady mozna wytworzyc dyspergujac chlorowodorek dobutaminy w odltenionej wodzie, dodajac antyutleniacz (akceptor nadtlenku), a nastepnie dodajac roz¬ cienczony wodny roztwór zasady (zasady nieorganicznej, takiej jak wodorotlenek, weglan, wodoroweglan i podobne zwiazki metalu alkalicznego, wzglednie zasady organicznej, takiej jak tris/hydroksymetylo/metyloamina). Dobutamina w postaci wodnej zasady jest nierozpusz¬ czalna w wodzie i wydziela sie w srodowisku zasadowym jako biala krystaliczna masa. Krysz¬ taly odsacza sie i suszy. Wysuszone krysztaly dodaje sie do odtlenionej wody zawierajacej antyutleniacz, po czym dodaje sie w niewielkim nadmiarze wodny roztwór kwasu laktobiono¬ wego. Roztwór soli mozna przechowywac przed napelnieniem nim fiolek, w których roztwór liofilizuje sie, wzglednie roztwór ten mozna najpierw zliofilizowac, a potem przechowywac zliofilizowana sól.Wszystkie powyzsze operacje prowadzi sie w atmosferze wolnej od tlenu (o ile jest to mozliwe do realizacji w praktyce)• Ponizej podano typowy przyklad postepowania wedlug wyzej opisanej procedury.Przyklad. Wytwarzanie soli dobutaminy. 17 g chlorowodorku dobutaminy dysper¬ guje sie w 500 ml odpowietrzonej wody (odpowietrzenie realizuje sie dzialajac na przemian próznia 1,33-13,3 kPa i strumieniem azotu). Jako akceptor nadtlenku dodaje sie siarczyn sodowy w ilosci 150 mg. Zawiesine miesza sie pod stalym dodatnim cisnieniem azotu. W cia¬ gu 2,5 godziny wkrapla sie 50 ml 1n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego rozcienczonego do objetosci 120 ml odpowietrzona woda. Po zakonczeniu wkraplania mieszanine, w której zachodzi reakcja zobojetnienia miesza sie jeszcze przez 2 godziny. W tym okresie czasu wydziela sie biala krystaliczna substancja stala bedaca dobutamina w postaci wolnej zasady.Ciecz znad osadu dekantuje sie i krystaliczna pozostalosc przemywa dokladnie 600 ml odpo¬ wietrzonej wody. Ciecz znad osadu dekantuje sie ponownie, a staly osad poddaje saczeniu w atmosferze azotu. Placek filtracyjny przemywa sie dwukrotnie 100 ml porcjami wody, a potem suszy w temperaturze 45°C, pod zmniejszonym cisnieniem, w ciagu 3 godzin. Otrzy¬ muje sie 14,5 g dobutaminy w postaci wolnej zasady.Powtarza sie tok postepowania w skali trzykrotnie wiekszej, przy czym Zamiast siar¬ czynu sodowego stosuje sie 0,5 g wodorosiarczynu sodowego. Otrzymuje sie 43,0 g (96% wydajnosci) wysuszonej krystalicznej dobutaminy w postaci wolnej zasady. 8,3 mmoli dobutaminy w postaci wolnej zasady i 8,7 mmola kwasu laktobionowego miesza sie w atmosferze azotu z 0,035 g wodnego roztworu wodorosiarczynu sodowego rozpusz¬ czonego w wodzie do iniekcji, uzytej w takiej ilosci, by koncowa objetosc mieszaniny reakcyjnej wynosila 25 ml, co odpowiada stezeniu dobutaminy (wolnej zasady) 100 mg/ml.148 296 3 W razie potrzeby mieszanine, w której powstaje sól ogrzewa sie dla przyspieszenia rozpusz¬ czenia sie dobutaminy w postaci wolnej zasady. Stala sól mozna ewentualnie wyodrebnic z roztworu przez odparowanie rozpuszczalnika.Rozpuszczalnosc tak otrzymanej soli dobutaminy wynosi ponad 100 mg/ml, podczas gdy w nasyconym roztworze chlorowodorku dobutaminy stezenie dobutaminy wynosi okolo 25 mg/ml.Korzystny wariant procesu wytwarzania dobutaminy w postaci wolnej zasady polega na zastapieniu wodnego roztworu wodorotlenku sodowego tris/hydroksymetylo/amina. Na ogól wariant ten realizuje sie nastepujaco. 500 rai odtlenionej wody do iniekcji (okreslanej skrótem WFI) umieszcza sie w trój szyjnej okraglodennej kolbie o pojemnosci 2 litrów, wy¬ posazonej we wlot azotu, wkraplacz, urzadzenie mieszajace i sonde polaczona z pehametrem.Przez caly czas trwania procesu stosuje sie przeplukiwanie azotem. Po dodaniu 50 mg NaHSO, mieszanine miesza sie do uzyskania roztworu. Przez nasadke w ksztalcie litery *Y" dodaje sie 80,16 g chlorowodorku dobutaminy i ewentualnie obecne w nasadce resztki soli splukuje sie 500 ml WFI. Powstala zawiesine miesza sie w ciagu 15-20 minut, po czym w ciagu 1-2 godzin wkrapla sie 250 ml 1m wodnego roztworu tris-/hydroksymetylo/aminy (30,3 g w 200 ml WFI) w ten sposób, by wartosc pH roztworu nie przewyzszala 8,5. Po za¬ konczeniu dodawania mieszanine chlodzi sie do temperatury 0-10°C. Ochlodzony roztwór przesacza sie w atmosferze azotu na filtrze prózniowym. Placek filtracyjny zawierajacy dobutamine w postaci wolnej zasady przemywa sie 1200 ml WFI (w trzech 400 ml porcjach).Zamiast azotu mozna stosowac argon. Zamiast siarczynu sodowego lub wodorosiarczynu sodowego mozna stosowac inne antyutleniacze, takie jak siarczyny i wodorosiarczyny innych metali alkalicznych, tiogliceryna, tioerytryt, itd.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowej soli dobutaminy i kwasu laktobionowego, znamienny tym, ze dobutamine w postaci wolnej zasady zobojetnia sie kwasem laktobionowym, wzglednie addycyjna sól dobutaminy z kwasem poddaje sie reakcji podwójnej wymiany z sola kwasu laktobionowego.OH HO^^CH2-CH2-NH-CH-CH2-CH2^iyOH CH3 PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowej soli dobutaminy i kwasu laktobionowego, znamienny tym, ze dobutamine w postaci wolnej zasady zobojetnia sie kwasem laktobionowym, wzglednie addycyjna sól dobutaminy z kwasem poddaje sie reakcji podwójnej wymiany z sola kwasu laktobionowego. OH HO^^CH2-CH2-NH-CH-CH2-CH2^iyOH CH3 PL PL PL