CS253734B2 - Process for preparing salt of n-/3-4/4-hydroxyphenyl/-1-methylpropyl/-2-/3,4-dihydroxyphenyl/ethylamine with tartaric acid - Google Patents
Process for preparing salt of n-/3-4/4-hydroxyphenyl/-1-methylpropyl/-2-/3,4-dihydroxyphenyl/ethylamine with tartaric acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS253734B2 CS253734B2 CS859449A CS944985A CS253734B2 CS 253734 B2 CS253734 B2 CS 253734B2 CS 859449 A CS859449 A CS 859449A CS 944985 A CS944985 A CS 944985A CS 253734 B2 CS253734 B2 CS 253734B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- tartaric acid
- dobutamine
- methylpropyl
- ethylamine
- salt
- Prior art date
Links
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 16
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 title claims description 9
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 title claims description 9
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- -1 1-methylphenyl Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims 1
- JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N Dobutamine Chemical class C=1C=C(O)C(O)=CC=1CCNC(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 29
- 229960001089 dobutamine Drugs 0.000 abstract description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 abstract description 2
- 206010007625 cardiogenic shock Diseases 0.000 abstract 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 239000008232 de-aerated water Substances 0.000 description 5
- 229960001654 dobutamine hydrochloride Drugs 0.000 description 5
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 4
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000005792 cardiovascular activity Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003601 intercostal effect Effects 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 210000003516 pericardium Anatomy 0.000 description 1
- WRLGYAWRGXKSKG-UHFFFAOYSA-M phenobarbital sodium Chemical compound [Na+].C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC([O-])=NC1=O WRLGYAWRGXKSKG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000003351 stiffener Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- QXTCFDCJXWLNAP-UHFFFAOYSA-N sulfidonitrogen(.) Chemical compound S=[N] QXTCFDCJXWLNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M thiopental sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC([S-])=NC1=O AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UKRDPEFKFJNXQM-UHFFFAOYSA-N vinylsilane Chemical compound [SiH3]C=C UKRDPEFKFJNXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
- C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/06—Glycolic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/10—Polyhydroxy carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/10—Polyhydroxy carboxylic acids
- C07C59/105—Polyhydroxy carboxylic acids having five or more carbon atoms, e.g. aldonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/255—Tartaric acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/285—Polyhydroxy dicarboxylic acids having five or more carbon atoms, e.g. saccharic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Seasonings (AREA)
Description
Uhlíkový atom v alfa-poloze (označený hvězdičkou x) je symerický, což vede к existenci dvou stereoisomerů, (+)-isomeru a (-)-isomeru, přičemž směs stejných dílů těchto isomerů tvoří racemát. Vynález zahrnuje rozpustné soli kyseliny vinné jak s (+)-N-[3-(4-hydroxyfenyl)-1-metylpropyl]-2-(3,4-dihydroxyfenyl)etylaminem tak s odpovídajícím (-)-stereoisomerem, jakož i s odpovídajícím racemátem. Je třeba zdůraznit, že používaným výrazem dobutamin se v tomto textu míní jak racemát tak oba stereoisomery.
Předmětem vynálezu je způsob výroby rozpustné soli dobutaminu s kyselinou vinnou, vyznačující se tím, že se dobutamin ve formě volné báze neutralizuje kyselinou vinnou.
Při neutralizačním postupu podle vynálezu je možno volný bazický dobutamin připravit tak, že se dobutamin-hydrochlorid suspenduje ve vodě zbavené kyslíku, к suspenzi se přidá nejprve antioxidant (látka vázající peroxid) a pak zředěný vodný roztok báze [anorganické báze, jako hydroxidu, uhličitanu, hydrogenuhličitanu alkalického kovu apod., nebo ve vodě rozpustné organické báze, jako tris(hydroxymetyl)metylaminu]. Dobutaminová báze je ve vodě nerozpustná a ze zásaditého prostředí se vylučuje ve formě bílé krystalické látky.
Tyto krystaly se izolují, například filtrací, a vysuší se. Vysušené krystaly se vnesou do vody zbavené kyslíku, obsahující natioxidant a žádaná sůl se vytvoří přidáním mírného nadbytku kyseliny vinné ve formě vodného roztoku. Výsledným roztokem je možno plnit lahvičky nebo ampule, v nichž se pak roztok lyofilizuje, nebo je možno nejprve lyofilizovat původní roztok a dále skladovat lyofilizovanou sůl.
Všechny shora popsané reakce, pokud to lze uskutečnit, se provádějí v atmosféře prosté kyslíku.
Jak již bylo řečeno výše, je sůl dobutaminu s kyselinou vinnou, vyráběná způsobem podle vynálezu, mnohem rozpustnější než dosud používaný hydrochlorid, který se používá jako léčivo pod názvem Dobutrex. Rozpustnost soli s kyselinou vinnou je vyšší než 100 mg/ml (počítáno na volnou bázi dobutaminu. К důkazu, že tato pronikavá změna v rozpustnosti neovlivňuje účinnost dobutaminu, sloužící test, při němž se obě soli aplikují anestetisovanému psu a měří se kontraktilita (CT), srdeční frekvence (SF) a arteriální krevní tlak (KT). Test se provádí následujícím způsobem.
Čtyři psi (samci) o hmotnosti 10,0 až 12,2 kg se anestetisují intravenosním podáním 15 mg/kg natrium-thiopentalu a 100 mg/kg natriumfenobarbitalu. Pomocí endotracheální . kanyly s manžetou se zavede přetlakové umělé dýchání (18 dechů/min, 20 ml/kg/dech) a vyhřívanou dečkou se udržuje tělesná teplota na 37 až 38 °C.
Řezem provedeným V hrdle se přeruší oba vagy. Střední arteriální tlak se sleduje pomocí převaděče napojeného na kanylu naplněnou heparinizvvaným fyziologicýým roztokem (500 jedno-tek/ml) a zavedenou do aorty pravou stehenní tepnou. Do pravé stehenní žíly se C aplikaci účinné látky zavede kanyla spojená s troieesnýým uzavíratenýým kohoutem. Pátým mmeižeberním prostorem se vyoperuje srdce a po odstranění perikardu se na pravou
| komoru stehem upevní pružina ^daten-Brodie strain gaugg). Pružina 50 g při systole v záznamové zařízení se nastaví tak, aby tense 50 pi-sátka o 100 mm. Srdeční frekvence se vyhodnocuje elektronicky za kvtdioVachometrt ze signálu pro srdeční kontrakci. | se nastaví na přepětí g způsoouív vychýlení potužtí Beckmannova |
Vzorky obou solí dobutaminu se zředí vodou okyselenou na pH 6,0 a podávvjí se infekčně v dávkách 2, 4, 8 a 16 /jg báze/kg. Dvě pokusná zvářata dostanou nejprve dobutamin-hydrochlorid a dvě nejprve d^o^utt^mm*^t^<aatr^<^t:. Meei jednoolivými dávkami se vždy počká tak dlouho, až odpověd vyvolaná předcHázeící dávkou poklesne opět na konnrolní hodnotu.
Pro každou odpověd se zjišťuje vždy střední hodnota a standardní odchylka a výsledky se zpracováávaí za poiuití Studentova t-testu pro párové údaje.
Zjišěěné výsledky jsou shrnuty do návSedutíií tabulky, kde jsou uvedeny průměrné psů) spolu se standardní odchylkou. Zkratkou KT se označuje krevní tlak, srdeční frekvence a zkratkou CT srdeční hodnoty (od zkratkou SF
Kardiovaskctární účinnost dobuuamin-hyyrooCloridu a dobilteшхпп^гГМ^ u anestetilovanélo psa testovaná látka dávka KT SF CT [Ug/kg] [mm Hg (Pa)] [tepy/min] [mm]
| dobutamin-уydro- | 0 | 100,8 | + | 9,4 | 139,2 | + | 7,3 | 9,8 | + | 0,3 |
| chlorid | (13 427 | + | 1 252) | |||||||
| 2 | 111,8 | + | 11,0 | 139,5 | + | 6,0 | 14,4 | + | 1,2 | |
| (14 891 | + | 1465) | ||||||||
| 4 | 114,2 | + | 11,6 | 143,0 | + | 6,4 | 18,8 | + | 1,5 | |
| (15 211 | + | 1 545) | ||||||||
| 8 | 115,8 | + | 12,5 | 150,8 | + | 6,8 | 22,5 | + | 1,5 | |
| (15 425 | + | 1 665) | ||||||||
| 16 | 121,0 | + | 11,3 | 165,0 | 8,0 | 24,2 | + | 1,0 | ||
| (16 117 | + | 1 505) | ||||||||
| do Ьч ua m mír-a rá t | 0 | 103,0 | + | 13,1 | 137,2 | 6,2 | 9,9 | + | 0,1 | |
| (13 720 | + | 1 745) | ||||||||
| 2 | 113,0 | + | 14,1 | 137,2 | + | 5,5 | 14,6 | + | 0,6 | |
| (15 052 | + | 1 878) | ||||||||
| 4 | 115,8 | + | 13,8 | 141,5 | + | 5,9 | 18,1 | + | 1,0 | |
| (15 425 | + | 1 838) | ||||||||
| 8 | 119,2 | + | 12,6 | 149,8 | + | 5,2 | 21,8 | + | 1,1 | |
| (15 877 | + | 1 678) | ||||||||
| 16 | 125,5 | + | 11,0 | 167,5 | + | 4,1 | 23,9 | + | 1,0 |
(16 717 + 1 465)
Z uvedených výsledků vyplývá, že mmzi testovanými solemi neexiituuí žádné významné diference pokud jde o kardiovaskulární odpověěd, takže lze říci, že zvýšená rozpustnost robuUtaii-ttrtrVtu nemá vliv na kardiovaskulární aktivitu dobutaminu při jeho intaavenosní aplikaci anestetzovvnnému psu.
Vynález ilustruje následující příklad provedení, jímž ве však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad
Příprava solí dobutaminu g dobutamin-hydrochloridu se suspenduje v 500 ml odvzdušněné vody [toto odvzdušňování se provádí střídavým evakuováním na 1,3 až 13 kPa a profoukáváním dusíkemj а к suspenzi se přidá 150 mg siřičitanu sodného jako akceptoru peroxidu.
Výsledná suspenze se za neustálého přetlaku dusíku míchá, přičemž se к ní během
2,5 hodiny přikape 50 ml 1N vodného roztoku hydroxidu sodného zředěného odvzduŠněnou vodou na objem 120 ml. Po skončeném přidávání se neutralizační směs ještě další 2 hodiny míchá, přičemž se z ní vyloučí volná dobutaminová báze ve formě bílé krystalické látky.
Kapalina nad usazeninou se oddekantuje a krystalický zbytek se důkladně promyje
600 ml odvzdušněné vody. Kapalina nad usazeninou se znovu oddekantuje a sraženina se pod dusíkem zfiltruje. Filtrační koláč se promyje dvakrát vždy 100 ml vody a pak se 3 hodiny suší ve vakuu při teplotě 45 °C. Tímto způsobem se získá 14,5 g dobutaminu ve formě volné báze.
Shora popsaná příprava se opakuje v trojnásobně větším měřítku s tím rozdílem, že se namísto siřičitanu sodného použije jako akceptor peroxidu 0,5 g hydrogensiřičitanu sodného. Získá se 43,0 g (96 %) vysušené krystalické volné báze dobutaminu.
8,3 mmol volné báze dobutaminu spolu s vždy 8,7 mmol glykolové kyseliny, (+)-vinné kyseliny, glukonové kyseliny, laktobionové kyseliny a glukoheptonové kyseliny se v dusíkové atmosféře smísí 0,035 g hydrogensiřičitanu sodného rozpouštěného ve vodě pro injekce tak, aby finální objem činil 25 ml, což odpovídá koncentraci dobutaminové báze 100 mg/ml. Je-li to zapotřebí, zahřeje se solitvorná směs к urychlení rozpuštění dobutaminové báze. Je-li to žádoucí, lze pevnou sůl získat z roztoku odpařením rozpouštědla.
Rozpustnosti všech takto připravených solí dobutaminu jsou vyšší než 100 mg/ml. Nasycený roztok dobutamin-hydrochloridu naproti tomu obsahuje zhruba jen 25 mg dobutaminu na mililitr.
Při opakování shora popsaného postupu s kyselinou (-)-vinnou se 58,6 g dobutamin-hydrochloridu v odvzdušněné vodě neutralizuje zředěným vodným roztokem hydroxidu sodného v přítomnosti látky vázající peroxidy a v dusíkové atmosféře na pH 11,09. Vysrážená báze dobutaminu se po promytí odvzduŠněnou vodou vysuší a filtrační koláč se rozpustí ve 2 litrech odvzdušněné vody. К roztoku se pak přidá 26,1 g (-)-vinné kyseliny a 0,8 g hydrogensiřičitanu sodného (pH 3,65). Výsledný roztok se zfiltruje a dále se uchovává, stálé pod dusíkem, při teplotě místnosti. Takto skladované koncentrované roztoky jsou při teplotě 5 °C stabilní 12 měsíců.
Výhodný způsob přípravy volné báze dobutaminu spočívá v tom, že se namísto vodného hydroxidu sodného použije tris(hydroxymetyl)metylamin. Tento postup se typicky provádí následovně.
Do dvoulitrové tříhrdlé baňky s kulatým dnem, opatřené uváděčkou dusíku, přikapávací nálevkou, míchadlem a sondou spojenou s pH-metrem, se předloží 500 ml kyslíku zbavené vody pro injekce. Během této operace se do baňky uvádí dusík. Přidá se 50 mg hydrogensiřičitanu sodného a směs se míchá až do rozpuštění.
Pomocí násypky se přidá 80,16 g dobutamin-hydrochloridu a sůl ulpělá v násypce se spláchne dalšími 500 ol kyslíku zbavené vcdy. Výsledná suspenze se 15 až 20 oinut oíclá, načež se k -í běleo 1 až 2 hodiny přikape 250 ol 1M vcdnélc ocztcku tois (lydrcxyrnityl)“ oityl-aoint [з°,3 g ve 250 ol vcdy jakovou r^hlcstí, aby hodnota pH ocztcku nla nad 8,5. Pc skcnčenéo přidávání se neutralizační soěs ochlad na teptotu 0 až 10 °C a ve vatou se pcd dusíkeo zfiltruje. .Filtaační kcláč tvcřený volnou bází dd^i^itaoLnu se poco^^je třikrát vždy 400 ol kyslíku zbavené vcdy (celkeo 1 200 o).
obsahnuícího nyní sůl vody
Ve dvovuitrové kádince se rcipuusí 35,56 g (+)-vinné kyseliny a 1,3 g Уydrocetniřičitj-t scdnéhc v 1 litru kyslíku zbavené vcdy a k tooptc rcztcku se pcd dusíkeo přidá za oíchání shcra získaný fittaační kcláč. Pc rczpcuštění veškeré volné báze dcbutaoinu se pcoocí UV spektocskcpie provede zkcuška na dobi^^taoin a cbjeo rcztcku dcbutaoinu s ( + )-1L--i^ou tyselincu se ^id^ío kysiíku bavené kcncentoact dcbutaoinu činila 50 upraví t^ak, aby fL^nální
Spp^fic^ octace so°.i ^butarninu s ( + )-vinncu tyselincu dní [α] Ú —8,8°.
dc lahviček uopu!. Tyto lahvičky čí aopule je oožnc pcd dusíkeo tzajVřt jako takové nebc je lze ρodroCbt ^(□filízaci a pak u^z^a^vřlt.
Poddly tclctc ocztcku, c cbjeou 5 ol, se pcd dusíkeo přenescu
Alternativně je oožnc volnou bázi dcbutaoinu (fittaační koláč) usklad^t a převést jej na sůl s kyselinou vinnou (nebc na jirnou sůl) pozd^i nebc na jnnéo rnístě.
pouužt aogcn. Miootc lze naoístc jnné шНскИш^, jakc siřiČtjanl
Při shora uvedených reakcích je oožnc naoostc dusíku siř^i^íita^nu scdnéhc nebc Уydrooetniřičitanu scdnéhc pou^t či 1^<^χ^γ^ο^/ι—1И1С1Ъ1П1 jíLných alkjlhckýcУ kcvů, ^ϊο/1^ογο0, tUceTy^i-rd apcd.
I když při shcoa pcpsaných pckusech byly pcužívány ( + )-vinná a (-^-kyselina, lze pouužt i ( + )-vinncu nebc o^e^s^^^inncu kyselinu, které rovněž tvoří s dcbutaoineo vyscce rozpustné soci. Dále pak je oožnc v případě všech shora jjoenďvanýcy kyseein používat sttrtcisoítry spíše než raceoát. Obsah dcbutaoinu ve všech roztocích se sleduje pcoocí UV spektroskopie.
Typický prostředek poc injekční (i-tjavt-cs-í) appikaci, obssΙι^Ιο! robιUtoii-tajrrát, oá n^seduj^! složení:
250 og dobtutainn'-tatoátu (počítáno na bázi) 4 og lydrogeen:sřičitanu scdnéhc vcda - docpnnt dc 5 ol.
Takovétc roztoky se naUjí dc skleněných arnppuí c cbjeou 5 ol a aopule se za udržování v atoosféře prcsté kyslíku zataví. K danéou účelu lze rovněž pouužt skleněné lahvičky s guoovýoi zátk^i. Aoople je oožnc pcdle potřeby ctevvřt, rcztck k i-taavt-cs-í appikaci uvedené rczt^cky llcfiiicovat a číož je ckaioitě k dispocici poc léčbu srdeční příhody. Alternativně je oožnc shcoa ly^Ci]^:^2^át před pouUitíí rtkcnnSitucvjt vedcu poc injekce.
Prostředky obssayUící sůl staa blitu.
dobutaoinu s kyselinou vinncu podle vynálezu oj:í vynnkající
Vynález tedy rovněž popisuje fatoajeetihký prostředek obsajyUící vcdný roztok sodi dcbutaoinu s ^selinou vi-ou Qs výtotou (+)^1г^^]1 м^скИо-Ь (s výtoku tyďro^nsiřičiaan sodný).
Claims (2)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob vynálezu výroby soli N-[3-(4“hydroxyfenyl)-l-metylpropyl]-2-(3,4-dihydroxyfenyl)etylaminu s kyselinou vinnou, vyznnčující se tím, že se N-[з-(4-iyd-orχlfnyl)-l-meeylpropyJ^-^^-ydiyyroxyfenyDetylamdn ve formě volné báze neutralizuje kyselinou vinnou.
- 2. Způsob po-le bodu 1, vyznaěuúící se tím, že se jako kyselina vinná použije kyselina (+)-vinná.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US68440484A | 1984-12-20 | 1984-12-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS253734B2 true CS253734B2 (en) | 1987-12-17 |
Family
ID=24747892
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS859449A CS253734B2 (en) | 1984-12-20 | 1985-12-18 | Process for preparing salt of n-/3-4/4-hydroxyphenyl/-1-methylpropyl/-2-/3,4-dihydroxyphenyl/ethylamine with tartaric acid |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0187019B1 (cs) |
| JP (1) | JPS61155355A (cs) |
| KR (1) | KR870000803B1 (cs) |
| CN (1) | CN1009922B (cs) |
| AT (1) | ATE58370T1 (cs) |
| AU (1) | AU589929B2 (cs) |
| CA (1) | CA1254909A (cs) |
| CS (1) | CS253734B2 (cs) |
| DD (1) | DD241071A5 (cs) |
| DE (2) | DE187019T1 (cs) |
| DK (1) | DK589385A (cs) |
| EG (1) | EG17889A (cs) |
| ES (2) | ES8705841A1 (cs) |
| FI (1) | FI855018A7 (cs) |
| GR (1) | GR853027B (cs) |
| HU (1) | HU194805B (cs) |
| MY (1) | MY104814A (cs) |
| NZ (1) | NZ214583A (cs) |
| PH (1) | PH22547A (cs) |
| PL (1) | PL148296B1 (cs) |
| PT (1) | PT81705B (cs) |
| RO (1) | RO93391B (cs) |
| SU (1) | SU1480761A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA859629B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL85438A0 (en) * | 1987-02-24 | 1988-07-31 | Lilly Co Eli | Improvements in or relating to dobutamine salts |
| FR2740337B1 (fr) * | 1995-10-27 | 1997-11-21 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions pharmaceutiques stabilisees contenant un derive ayant une activite adrenergique |
| FR2740338B1 (fr) * | 1995-12-01 | 1997-12-05 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions pharmaceutiques stabilisees contenant de la dobutamine |
| FR2809619B1 (fr) * | 2000-06-06 | 2004-09-24 | Pharmatop | Nouvelles formulations aqueuses de principes actifs sensibles a l'oxydation et leur procede d'obtention |
| CN105906515B (zh) * | 2015-12-10 | 2018-03-13 | 菏泽市方明制药有限公司 | 一种盐酸多巴酚丁胺脱色工艺 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3987200A (en) * | 1972-04-12 | 1976-10-19 | Eli Lilly And Company | Method for increasing cardiac contractility |
| FR2333499A1 (fr) * | 1975-12-01 | 1977-07-01 | Roussel Uclaf | Nouveau derive de la phenethylamine et ses sels, procede de preparation et application a titre de medicament |
-
1985
- 1985-12-16 RO RO121165A patent/RO93391B/ro unknown
- 1985-12-17 PL PL1985256848A patent/PL148296B1/pl unknown
- 1985-12-17 FI FI855018A patent/FI855018A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-12-17 GR GR853027A patent/GR853027B/el unknown
- 1985-12-17 NZ NZ214583A patent/NZ214583A/xx unknown
- 1985-12-17 ZA ZA859629A patent/ZA859629B/xx unknown
- 1985-12-18 PT PT81705A patent/PT81705B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-12-18 DE DE198585309216T patent/DE187019T1/de active Pending
- 1985-12-18 CS CS859449A patent/CS253734B2/cs unknown
- 1985-12-18 DE DE8585309216T patent/DE3580575D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-18 AT AT85309216T patent/ATE58370T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-12-18 EP EP85309216A patent/EP0187019B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-18 DD DD85284649A patent/DD241071A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-12-18 CA CA000497954A patent/CA1254909A/en not_active Expired
- 1985-12-18 EG EG809/85A patent/EG17889A/xx active
- 1985-12-18 DK DK589385A patent/DK589385A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-12-18 SU SU853995134A patent/SU1480761A3/ru active
- 1985-12-18 KR KR1019850009534A patent/KR870000803B1/ko not_active Expired
- 1985-12-18 PH PH33213A patent/PH22547A/en unknown
- 1985-12-18 AU AU51415/85A patent/AU589929B2/en not_active Ceased
- 1985-12-19 HU HU854878A patent/HU194805B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-12-19 CN CN85109229A patent/CN1009922B/zh not_active Expired
- 1985-12-19 JP JP60287570A patent/JPS61155355A/ja active Granted
- 1985-12-19 ES ES550151A patent/ES8705841A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-02-26 ES ES557426A patent/ES8802570A1/es not_active Expired
- 1987-10-08 MY MYPI87002873A patent/MY104814A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Lijinsky et al. | Feeding tests in rats on mixtures of nitrite with secondary and tertiary amines of environmental importance | |
| Hillman et al. | The use of dicobalt edetate (Kelocyanor) in cyanide poisoning | |
| US2848366A (en) | Non-hydrated ferrous fumarate and hematinic composition thereof | |
| CS253734B2 (en) | Process for preparing salt of n-/3-4/4-hydroxyphenyl/-1-methylpropyl/-2-/3,4-dihydroxyphenyl/ethylamine with tartaric acid | |
| AT405134B (de) | Furanderivate enthaltende pharmazeutische präparate | |
| SU1250172A3 (ru) | Способ получени 2,3-диарил-5-галоидтиофенов | |
| DE102014008685A1 (de) | Freisetzungssystem für therapeutisches Gas | |
| US4151188A (en) | Arsenamide compound | |
| DE2034640C3 (de) | l-p-(7-Trifluormethyl-4-chinolyl) -amino-benzoyl-piperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Bluthochdruck | |
| DE2743704C2 (de) | L- oder DL-Phenylglycine enthaltende Arzneimittel | |
| US4131678A (en) | Urapidil/furosemide compounds, compositions and use | |
| DK150604B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af calciumoxaprozin | |
| Dakin | The behaviour of hypochlorites on intravenous injection and their action on blood serum | |
| US3298917A (en) | Antidiabetic nu-acylaliphaticsulfonamides | |
| Hull et al. | The antagonism of adrenergic blockade by dichloroisoproterenol (DCI) | |
| US3138529A (en) | Tetracycline antibiotic compositions for oral use | |
| Mandel et al. | Diphenidol: a new agent for the treatment of digitalis-induced arrhythmias electrophysiologic and hemodynamic studies | |
| Lannek et al. | Toxicity of Halogenated Oxyquinolines in Dogs. A Clinical Study: III. Intoxication Experiments | |
| DE3878494T2 (de) | Mittel gegen zuckerkrankheit. | |
| US3080288A (en) | Oral compositions and method for increasing tetracycline antibiotic absorption with tartronic acid | |
| JPS6129324B2 (cs) | ||
| RU2021260C1 (ru) | Соли акриловой кислоты, проявляющие цитопротекторную и противоязвенную активность, и состав, обладающий цитопротекторной и противоязвенной активностью | |
| CA1118353A (en) | Pharmaceutical compositions comprising phenylglyoxylic acids | |
| SU621148A1 (ru) | Вещество, антикоагул нтную активность | |
| Weiss et al. | Inactive Malic Acid as a Food Acidulent. |