DE2855945A1

DE2855945A1 - Racemisierungsverfahren des d- (bzw. 1-)-tetramisols und entsprechendes erzeugnis

Info

Publication number: DE2855945A1
Application number: DE19782855945
Authority: DE
Inventors: Vincenzio Giobbio; Giorgio Ornato
Original assignee: Marxer SpA
Current assignee: Marxer SpA
Priority date: 1978-08-24
Filing date: 1978-12-23
Publication date: 1980-02-28
Also published as: IT7868964A0; US4206118A; DE2855945C2

Description

"Racemisierungsverfahren des d- (bzw. l-)-Tetramisols und entsprechendes Erzeug-nis"

Man nennt Levamisol die optisch aktive Verbindung I- {-) 6 - Phenyl 2, 3, 5, 6 - Tetrahydro-Imidazo 2,1 - b - Thiazol, d.h. die linksdrehende Form des Racemerzeugnisses, das d-, 1-Tetramisol genannt wird. Nachstehend wird die Formel dieses Stoffes aufgeführt, wo die asymmetrische Mitte herv.orgehoben wird

/S/

Die beiden Verbindungen Levamisol und Tetramisol werden von Zootechnikern und"Tierärzten weitgehend als Antihelminthika benutzt und werden auf diesem Gebiet als äusserst wirksame Mittel betrachtet; ausserdem hat vor kurzem das Levamisol auch als Arzneimittel für Menschen Anwendung gefunden, und zwar insbesondere zur Behandlung von Geschwulsten.

Beim Vergleich der beiden Stoffe, Levamisol und Tetramisol, ist zu bemerken, dass der erste den pharmakologisch aktiven Teil des zweiten darstellt, so dass es äusserst wichtig ist, ein praktisches Verfahren zum Ausscheiden der beiden optischen Antipoden zu finden.

Dieses Ausscheiden erfolgt durch fraktionierte Kristallisation, nach Aussalfcung, der d-, 1-Tetramisolbase mit optisch aktiven Säuren, und als Säuren werden die d-kampfer-sulphonische Säure (Bullock, Milon, Brit. 1, 12o, 4o6 (1968); Bullock, Milon, Brit. 1, 127, 852 (1968); Bullock, Milon, Brit. 1, 152, 5^ (1969)) bzw. die p-Tosil-1-Glutaminsäure (ICl, Brit. 1, 169, 31o (I969)) bzw. die N- (p-Toluensulfonil)-l-

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Pyroglutaminsäure (ICI, Fr. Demande 2,oo1,9i6 (1969)) benutzt.

Es werden auch die 1-Dibenzoil-Weinsteinsäure (Dewilde, Francois, Deutsche Offen. 2,027.030 (1970)), die 1-di-p-Toluil-Weinsteinsäure (Dewilde, Francois, Deutsche Offen. 2,o2o,i42) angewandt.

Nach dem Ausscheiden der beiden Enantomere erhält man als inaktiver Rückstand die rechtsdrehende Form, die sich jedenfalls racemisieren lässt und weiteres d-, !-Tetramisol ergibt, das seinerseits zur Herstellung von weiterem Levamisol wieder benutzt werden kann.

Diese Racemisierung erfolgt in basischem Bereich, um die durch Bullock, Milon, Brit. 1,12ο.,4·ο6 (1969) untersuchte Reaktion zu katalysieren. Die genannten Forscher benutzen Lösemittel wie Dimethylformamid oder Dimethylschwefeloxyd o.dgl. und als Basen tertiäres Butylkalium oder Natriumamid, Natriumhydrid oder andere Alkyloxyde von Alkalimetallen, oder weiter andere Salze von Alkalimetallen der Amine öder andere Hydride von Alkalimetallen.

Andere Forscher haben die Racemisierung durch Erwärmung des d-Tetramisols in Dimethylformamid mit "Onium"-Salzen und Expoxyd- oder Iminoverbindungen (Baklieu, Asbjorn, U.S. 3,806,516 (1974))1 bzw. mit Tetrabutylammoniumjodid und Aziridin (Baklieu, Asbjorn, Australian 4-61,4^7 (197*0) vorgenommen.

Andere noch haben das d-Tetramisol in geschmolzenem Zustand racemisiert (Bullock, Hand, Brit. 1,12ο,^οβ).

Es ist bemerkenswert, dass die Verfahren gemäss den oben hinsichtlich der Racemisierung erwähnten Arbeiten 'und Patentschriften die Anwendung von Basen wie tertiäres Butylkalium, Natriumamid, Natriumhydrid, Alkyloxiden, Salzen von Alkalimetallen der Amine, Onium-Salzen, Aziridin, usw. vorsehen, wo doch diese Stoffe durch eine ziemlich gefährliche Anwendung vor allem bei einer Herstellung nach Industriemasstab gekennzeichnet sind.

Man hat nun mit Erstaunen festgestellt - und das stellt im wesentlichen den Gegenstand der Erfindung dar - dass das in Dimethylschwefeloxyd gelöste basische d-Tetramisol in Anwesenheit von Kaliumhydroxyd racemisiert und dass diese Reaktion in je nach den Arbeitsbedingungen

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unterschiedlichen Zeiten und Ausbeuten erfolgt, die jedenfalls völlig zufriedenstellend sind.

Wach einer Form dieses Verfahrens löst man einfach die d-Tetramisolbase in Dymethylschwefeloxyd und fügt festes Kaliumhydroxyd hinzu.

Nach W-stündiger Bewegung kann man die erfolgte Racemisierung des d-Tetramisols feststellen, während Grand und Ausbeute derselben von den Konzentrationsbesingungen und den Temperaturen abhängig sind.

Bei einer bevorzugten Form des erfindungsgemässen Verfahrens ist es von ausschlaggebender Bedeutung, in Anwesenheit eines Lösungsmittels vorzugehen, in dem das Kaliumhydroxyd löslich.ist; die besten Ergebnisse erzielt man dabei durch Anwendung von Kaliumhydroxyd, das vorher in Methanol oder Äthanol oder in einem anderen auch polyoxydrilischen Alkohol wie Äthylen- oder Propylenglykol oder Glyzerin oder im allgemeinen in anderen Lösungsmitteln gelöst wurde, in denen sich das Kaliumhydroxyd lösen lässt; man kann auch Wasser benutzen, das aber einen sehr beeinträchtigenden Einfluss auf Reaktionszeiten und Ausbeuten hat.

In diesem Zusammenhang ist darauf aufmerksam zu machen, dass sämtliche Oben erwähnten organischen lösungsmittel mit Fähigkeit, das Kaliumhydroxyd zu lösen, für den guten Verlauf €er Racemisierung schädlich sind, so dass es von wesentlicher Bedeutung ist, ihre Menge auf ein Mindestmass zu "beschränken, während dagegen die Anwesenheit von Dimethylschwefeloxyd die Racemisierung verhältnisgleich zu seiner konzentration fördert und es daher günstig ist., mit in Dimethylschwefeloxyd verdünnten d-Tetramisollösungen zu arbeiten, wobei natürlich zu berücksichtigen ist, dass eine zu starke Verdünnung wegen des Preises dieses Lösungsmittels vom wirtschaftlichen Gesichtspunkt aus unvorteilhaft sein kann.

Natürlich hat auch die erhöhte Temperatur einen günstigen Einfluss auf die Reaktionsgeschwindigkeit, leider aber auch einen schlechten Einfluss auf die Qualität des Racemerzeugnisses.

Man kann schliesslich feststellen, dass das oben geschilderte Racemisierungsverfahren des d-Tetramisols auch zum Racemisieren des 1-Tetramisols gültig ist.

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Es liegt daher auf der Hand, dass die vorliegende Erfindung das Kacemisierungsverfahren des d-Tetramisols beträchtlich vereinfacht, da man dabei eine preisgünstige Base wie das Kaliumhydroxyd benutzt und daher die Gefahren vermeidet, die mit der Anwendung der oben erwähnten organischen Basen zusammenhängen, die normalerweise nach einem bekannten Verfahren benutzt werden, und ausgezeichnete Ausbeuten bei einem guten Reinheitsgrad erzielt.

Die beiliegenden Figuren 1-4 stellen die mit Versuchen ermittelten Diagramme dar, um den Einfluss der Abänderung der Reaktionsbedingungen wie Menge des zur vorangehenden Lösung des Kaliumhydroxyds angewandten organischen Lösungsmittels, Temperatur, Konzentration der anderen Abarten in der Lösung, Wassermenge, zu erklären.

In den Diagrammen der Figuren ist also in der Ordinate der Wert 0ί_τ aufgeführt, tier zum / oTL des Tetramisol-Chlorhydrats in der Lösung direkt proportional ist.

Um diesen Wert zu erzielen, nimmt man 1o ml aus der betreffenden Lösung, fügt 1o ml Wasser und 5 ml HGl J>o% hinzu und liest schliesslich den Wert dieser neuen Lösung direkt am Polarimeter ab.

In der Abszisse sind die Reaktionszeiten angegeben.

Fig. 1 stellt eine Kurvenschar dar, bei der jede Kurve einem bestimmten Kaliumhdroxyd/Methanol-Konzentrationsanteil entspricht; der Wert dieses Anteils wird im Bereich jeder Kurve angegeben und ist gemäss dem Parameter

KOH (g) . η veränderlich, wo η = 1,2,3 ·

Me OH (nil)

Diese Kurven werden bei einem Tetramisol/Dimethylschwefeloxyd-Konzentrationsanteil = 2lo% und bei Temperatur = ko C aufgeführt.

Fig. 2 stellt drei Kurven dar, und zwar jeweils für eine bestimmte Tem_

peratur, für einen festen Wert des Parameters . η =(i/2.2)und für

einen Tetramisol/Dimethylschwefeloxyd-Konzentrafionsanteil = 2o?£.

Fig. 3 stellt drei Kurven dar, und zwar jeweils für einen bestimmten Wert der Tetramisol/Dimethylschwefeloxyd-Konzentration,· für einen

festen Wert des Parameters . η =■ 1/2 . 2 und für einen Tempera-

turwert = ko°G. ^Me0H

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Schliesslich stellt Fig. h drei Kurven dar, und zwar jeweils für einen bestimmten Wert der Wasserkonzentration in der Lösung, wobei folgende Konstanten gegeben sind:
Verhältnis ^K0H . η = 1/2 . 2; Temperatur = ^O⁰C; Tetramisol/Dimethyl-

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schwefeloxyd-Konzentrationsanteil = 2o%.

Ausserdem werden zur weiteren Klärung der vorliegenden Erfindung einige nicht einschränkende Anwendungsbeispiele angeführt.

Beispiel 1

k-o- g d-Tetramisolbase werden in ^oo ml Dimethylschwefeloxyd bei Raumtemperatur gelöst. Separat werden 5 g Kaliumhydroxyd in 1o ml Methanol warm gelöst.Die zweite Lösung wird der ersten hinzugefügt und das Ganze wird vier Stunden lang bei ko C bewegt. Danach wird auf 1o C abgekühlt und anschliessend fügt man ^oo ml Wasser und ^oo ml Chloroform hinzu und bewegt das Ganze einige Minuten lang. Die Chloroformphase wird noch einmal mit weiteren *t-oo ml Wasser durch Durchblasen von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure entzogen. Die Ausbeute an Racem-Chlorhydrat-Tetramisol beträgt 38,6 g (83%) und die Stärke beträgt über 98%.

Beispiel 2 -

ifo g d-Treamisolbase werden in 2oo ml Dimethylschwefeloxyd gelöst und man fügt dieser Lösung eine andere aus 5 g Kaliumhydroxyd in 1o ml Methanol bestehende Lösung hinzu. Die Reaktionstemperatur beträgt ^0⁰C und das Ganze wird 26 Stunden lang bewegt. Nach der Abkühlung unterhalb 1o C werden 2oo ml Wasser und 2oo ml Chloroform hinzugefügt und das Ganze wird einige Minuten lang bewegt. Nach Ablagerung und Ausscheidung wird die Chloroformphase wieder mit 2oo ml Wasser gespült und ausgeschieden. Das Ausscheiden des Tetramisols erfolgt durch Durchblasen von wasserfreier Chlorwasserstoffsäure und die Ausbeute an Racem-Chlorhydrat-Tetramisol beträgt 38 g (81%) mit Stärke über 98%.

Beispiel. 3

Es ist das Gleiche wie Beispiel 2,.nur wird hier anstatt d-Te.tramisol 1-Tetramisol benutzt. Man erhält dabei 3715 g Racemeraeugnis, was einer Ausbeute von 80% und einer Stärke von über 98% entspricht.

Beispiel. k

In einem Kolben werden *fo g 1-Tetramisolbase in 2oo mH Dimethylschwefeloxyd gelöst und bei starker Bewegung wird eine separat vorbereitete Lö-

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sung aus 5 g Kaliumhydroxyd und 1o ml Methanol hinzugefügt. Die Temperatur wird auf 6o C erhöht und das Gemisch wird 2 Stunden lang bewegt. Man kühlt unter 1o C ab, fügt 2oo ml Wasser und 2oo ml Chloroform bei ständiger Bewegung hinzu. Man lässt das Ganze ruhen und scheidet zwei Phasen aus, die Chloroformphase wird mit 2oo ml Wasser gespült und nach dem Ausscheiden wird die organische Phase mit wasserfreier Chlorwasserstoff säure ausgefällt.

Das so erhaltene Racem-Chlorhydrat-Tetramisol wiegt 36,2 g, die Ausbeute beträgt 77% und die Qualität über

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Fig. 1

Einfluss des Verhältnisses zwischen Kaliumhydroxyd und Methanol.

i ( Konzentration TMS-Base/_nM„_n. = 2o% ) O DMSO

-,·;, i ( Konzentration TMS-Base/_nM„_n Konstanten ) _Temperatur , ^₀O₀ DMSO

Veränderliche

χ η, wo η = 1,2,3

MeOh
0 1o 2o 3o *fo Stunden

Fig. 2 Einfluss der Temperatur KOH χ η = 1/2 χ 2 MeOH

Konstanten

_{Konzentration TM}S-Ba_Se/_DMS0 = 2o%

Veränderliche: Temperatur O 1 2 ...... 1*f Tage

Fig. 3

Einfluss der Konzentration

C kcit\
Konstanten ; ■ χ η = i/2 χ 2

( /= ifo°C

Veränderliche: Konzentration O 5 1o .... 3o Stunden

Tafel 2'

Fig. k Konstanten

Einfluss der Wassermenge

KOH χ η ύ 1/2 χ 2

MeOH

K = Zo%
Veränderliche: % ΕΛ

ANHYDRO 05 1o ..

3o Stunden

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

1. Racemisierungsverfahren des d-Tetramisols bzw.. seines Enantiomers 1-Tetramisol, dadurch gekennzeichnet, dass die Anwendung von Dimethylschwefeloxyd als Lösungsmittel und von Kaliumhydrokyd als Katalysator vorgesehen ist.

2. Racemisierungsverfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Kaliumhydroxyd direkt in festem Zustand der Lösung in Dimethylschwefeloxyd des d-Tetramisols bzw. des 1-Tetramisols hinzugefügt wird.

3· Racemisierungsverfahren gemäss Patentanspruch .1, dadurch gekennzeichnet , dass das Kaliumhydroxyd zunächst in einer Lösung gelöst und dann der Lösung in Dimethylschwefeloxyd des d- bzw. 1-Tetramisols hinzugefügt wird.

k. Racemisierungsverfahren gemäss Patentanspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel'des Kaliumhydroxyds folgende Lösungsmittel in Frage kommen: monoxydrilische Alkohole wie Methanol, oder Äthanol; ployoxydrilische Alkohole wie Äthylen-, Propylenglykol, Glyzerin; Wasser.

5. Racemisierungsverfahren gemäss Patentanspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel, irgendein Lösungsmittel des Kaliumhdroxyds gewählt wird.

δ. Racemisierungsverfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis zwischen den Mengen an d- bzw. 1-Tetramisol und an Dimethylschwefeloxyd zwischen 1:5 und 1:2o Gewichtsanteilen liegt und dass das Verhältnis zwischen den Mengen an Kaliumhydroxyd und d- bzw. 1-Tetramisol zwischen 1:1 und 1:2o <5ewichtsanteilen liegt.

7. Racemisierungsverfahren gemäss Patentanspruch 3» dadurch gekennzeichnet , dass das Verhältnis zwischen den Mengen an Kaliumhydroxyd und an Lösungsmittel zwischen 1:1 und 1:1o Gewichtsanteilen liegt.

8. Racemisierungsverfahren gemäss den vorhergehenden Patentansprüchen, dadurch j
liegt.

durch gekennzeichnet, dass der Teraeper^turbereich zwischen 0 und 1oo C

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ORIGINAL INSPECTED

9. Racemisierungsverfahren gemäss den vorhergehenden Patentansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionszeit 1 bis 1oo Stunden beträgt, und zwar in Abhängigkeit von der angewandten Temperatur.

10. Verfahren im wesentlichen wie oben beschrieben und nach den angeführten -Beispielen.

11. Racem-Tetramisol, durch ein beliebiges Verfahren gemäss den vorhergehenden Patentansprüchen erhalten. . '

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