DE2855945C2

DE2855945C2 - Verfahren zur Racemisierung von d- oder l-Tetramisol

Info

Publication number: DE2855945C2
Application number: DE2855945A
Authority: DE
Inventors: Vincenzio Torino Giobbio; Giorgio Ivrea Ornato
Original assignee: Marxer SpA
Current assignee: Marxer SpA
Priority date: 1978-08-24
Filing date: 1978-12-23
Publication date: 1983-06-23
Also published as: DE2855945A1; IT7868964A0; US4206118A

Description

Levamisol ist die optisch aktive Verbindung 1(—)6-Phenyl-23,5,6-tetrahydro-imidazo[2,l-b]thiazol, das heißt die linksdrehende Form des Racemats, das als dl-Tetramisol bekannt ist Nachstehend wird die Formel dieses Stoffes aufgeführt, wobei das asymmetrische Zentrum mit einem Stern markiert ist:

C₄H

Die beiden Verbindungen Levamisol und Tetramisol werden von Zootechnikern und Tierärzten als Antihelminthika eingesetzt und werden auf diesem Gebiet als äußerst wirksame Mittel betrachtet; außerdem hat vor kurzem das Levamisol auch als Arzneimittel für Menschen Anwendung gefunden, und zwar insbesondere zur Behandlung von Geschwohten.

Levamisol ist der phamakologisch aktive Teil des dl-Tetramisols, so daß ein Bedar' nach einem praktischen Verfahren zur Spaltung der beiden optischen Antipoden besteht

Die Spaltung erfolgt nach Aussalzung durch fraktionierte Kristallisation der dl-Tetramisolbase mit optisch aktiven Säuren, und als Säuren werden die d-Campfersulfonsäure (Bullock, Milon, GB 1120406; Bullock, Milon, GB 11 27 852; Bullock, Milon, GB 11 52 544) bzw. die p-Tosil-1-glutaminsäure (ICI, GB 11 69 310) bzw. jjie N-(p-ToluoIsulfon)-l-pyroglutaminsäure (ICI, FR-OS 20 01 916) benutzt

Es werden auch 1-DibenzoyIweinsäure (Dewilde, Francois, DE-OS 20 27 030) und 1 -di-p-Toluylweinsäure (Dewilde, Frangois, DE-OS 20 20 142) eingesetzt

Nach dem Spalten der beiden Enantiomere erhält man als inaktiven Rückstand die rechtsdrehende Form, die sich racemisieren läßt und weiteres dl-Tetramisol ergibt, das dann erneut zur Herstellung von weiterem Levamisol verwendet werden kann.

Diese Racemisierung erfolgt in basischem Bereich, um die von Bullock, Milon, GB 11 20 406 untersuchte Reaktion zu katalysieren. Die genannten Autoren benutzten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid oder dergleichen, und als Basen tertiär-Butyl-kalium oder Natriumamid, Natriumhydrid oder andere Alkoxide von Alkalimetallen, andere Alkalimetallsalze von Aminen oder andere Alkalimetallhaydride.

Andere Forscher haben die Racemisierung durch Erwärmung des d-Tetramisols in Dimethylformamid mit »Onium«-Salzen und Epoxyd- oder Iminoverbindungen (Baklieu, Asbjorn, US 38 06 516) bzw. mit Tetrabutylammoniumjodid und Aziridin (Baklieu, Asbjorn, AU 4 6) 447(1974))vorgenommen.

Noch andere Autoren haben das d-Tetramtsol in geschmolzenem Zustand racemisiert (Bullock, Hand, GB 11 20 406). Es ist bemerkenswert, daß bei den oben erwähnten Racemisierungsverfahren Basen wie tertiär-Butyl-kalium, Natriumamid, Natriumhydnd, AJkyloxjde, Salze von Alkalimetallen der Amine, Onium-Salze, Aziridin, usw, verwendet werden, wobei diese Stoffe, vor allem bei einem Verfahren im industriellen Maßstab, gefährliche

ίο Substanzen sind.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß das in Dimethylsulfoxid gelöste basische d- bzw. !-Tetramisol in Anwesenheit von Kaliumhydroxid, das in Form einer Lösung in Methanol oder Äthanol zugefügt worden ist,

ι -, vorzüglich racemisieri, und daß mit dieser Reaktion bei variabler Reaktionszeit gute Ausbeuten erhalten werden, obgleich in der oben erwähnten GB 11 20406 auf Seite 1, Zeilen 31 bis 33, erwähnt wird, daß hydroxylhaltige Lösungsmittel zur Zersetzung-führen.

Da Methanol und Äthanol einen negativen Einfluß auf einen guten Verlauf der Racemisierung haben, ist es wichtig, ihre menge auf ein Mindestmaß za beschränken, während dagegen die Anwesenheit von Dimethylsulfoxid die Racemisierung mit zunehmender Konzen- tration fördert und es daher günstig ist, mit in Dimethylsulfoxid verdünnten d- bzw. I-Tetramisollösungen zu arbeiten, wobei natürlich zu berücksichtigen ist, daß eine zu starke Verdünnung wegend des Preises dieses Lösungsmittels vom wirtschaftlichen Gesichts punkt aus unvorteilhaft sein kann. Im allgemeinen beträgt das Gewichtsverhältnis von d- bzw. 1-TetramisoI zu Dimethylsulfoxid 1:5 bis 1:20, während das Verhältnis von Kaliumhydroxid zu d- bzw. 1-Tetramisol 1 :1 bis 1 :20 beträgt Das Verhältnis von Kaliumhydro-

xid zu Methanol oder Äthanol beträgt im allgemeinen 1 :1 bis 1 :10.

Erhöhte Temperaturen wirken sich zwar günstig auf die Reaktionsgeschwindigkeit aus, haben aber einen schlechten Einfluß auf die Qualität des Racemats. Die

Temperatur liegt gewöhnlich zwisthen 0 und 100° C.

Die Reaktionszeit beträgt in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur gewöhnlich 1 -100 Stunden.

Das Reaktionsmedium sollte möglichst wasserfrei sein. Die Fig.4 erläutert den negativen Einfluß von

Wasser auf das Racemisierungsverfahren.

Durch die vorliegende Erfindung wird ein einfaches Racemisierungsverfahren für das d- bzw. 1-Tetramisol zur Verfugung gestellt, bei dem' billig verfügbares Kaliumhydroxid verwendet wird und daher die Gefah ren vermieden werden, die bei der Verwendung der oben erwähnten organischen Basen innerhalb der bekannten Verfahren auftreten können, und bei dem das gewünschte Produkt in ausgezeichneten Ausbeuten und mit einem guten Reinheitsgrad erhalten wird.

In den F i g. 1 -4 sind Diagramme dargestellt, die den Einfluß geänderter Reaktionsbedingungen, wie Menge des zur Lösung des Kaliumhydroxids verwendeten Methanols oder Äthanols, Temperatur, Konzentration der anderen Stoffe in der Lösung, und Wassermenge erläutern.

In den Diagrammen der Figuren ist auf der Ordinate der Wert «l angegeben, der dem [a] ¹J-Wert des Tetramisol-Chlorhydrats in der Lösung direkt proportional ist.

Um diesen Wert zu erhalten, nimmt man I OmI aus der betreffenden Lösung, fügt IO ml Wasser und 5 ml HCI 30% hinzu und liest schließlich den Wert dieser neuen Lösung direkt am Polarimeter ab.

Auf der Abszisse sind die Reaktionszeiten angegeben, F i g, 1 stellt aine Kurvenschar dar, bei der jede Kurve einem bestimmten Kaliumhydroxid/Methanol-Verhältnis entspricht; der Wert dieses Verhältnisses ist bei jeder Kurve angegeben und entspricht dem Parameter

KOH (g)
MeOH (ml)

π veränderlich, wo /? = 1,2,3 , — Tafel 1
Fig. 1

Einfluß des Verhältnisses zwischen Kaliumhydroxyd und Methanol

Konstanten /^KonzentrationTMS-Base/_DMSO = 20% !Temperatur = 40⁰C

10

Die Werte bedeuten im einzelnen: IgKOH

Veränderliche

»1/2«:

2 ml MeOH '

15

»1/2 X 2«: i-, bedeutet
4

MeOH MeOH
O 10 20 30 40 Stunden

Fig. 2
Einfluß der Temperatur

x «, wo η = 1,2,3 —

»1/2 x 4«: 4. bedeutet = 8 8 ml MeOH

20 Konstanten

KOH

MeOH

x η = 1/2 x 2

Konzentration TMS-Bastt/guso = 20%

»1/4«:

IgKOH
4 ml MeOH '

»1/4X2«:—, bedeutet =

2 g KOH 18 ml MeOH

25

30 Veränderliche: Temperatur
0 12... 14 Tage

Tafel 2

Fig. 3
Einfluß der Konzentration

»1/4 X 4«: —, bedeutet =
16

4 g KOH 16 ml MeOH KOH

Konstanten

35 MeOH
T= 40⁰C

x η = 1/2 X 2

Diese Kurven wurden bei einer Tetramisolkonzentration in Dimethylsulfoxid von 20% und bei einer Temperatur von 40⁰C aufgenommen.

Fig. 2 stellt drei Kurven dar, und zwar jeweils für eine bestimmte Temperatur, für einen festen Wert des ⁴⁰ Fig. Parameters

Veränderliche: Konzentration
O 5 10 ... 30 Stunden

Einfluß der Wassermenge

KOH
MeOH

η =(1/2-2)

Konstanten

und für eine· Tetramisol-Konzentration in Dimethylsulfoxid von 20%.

Fig. 3 stellt drei Kurven dar, und zwar jeweils für eine bestimmte Konzentration des Tetramisole in Dimethylsulfoxid für einen festen Wert des Parameters KOH

MeOH
T = 40⁰C
K = 20%

Xn= 1/2X2

KOH
MeOH

1/2-2

und für eine Temperatur von 40⁰C.

Schließlich stellt Fig. 4 drei Kurven dar, und zwar jeweils für einen bestimmten Wert der Wasserkonzentration in der Lösung, wobei folgende Konstanten gegeben sind:

KOH , ,„ „

Temperatur = 4O⁰C; Tetramisol-Konzentration in Dimethylsulfoxid = 2(T/o.

In den Diagrammen der Fig. 1-4 treten zusammengefaßt folgende Konstant«·η und Veränderlichen auf:

Veränderliche: % H₂O (0%, 2% und 5%) so O 5 10 ... 30 Stunden

Zur weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung dienen die folgenden Anwendungsbeispiele:

B e i s ρ i e 1 1

40 g d-Tetramiso!bsLse werden in 400 ml Dknethylsulfoxid bei Raumtemperatur gelöst Separat werden 5 g Kaliumhydroxid in 10 ml Methanol warm gelöst. Die zweite Lösung wird der ersten hinzugefügt und das Ganze wird vier Stui.den lang bei 40⁰C bewegt. Danach wird auf 10⁰C abgekühlt und anschließend fügt man 400 ml Wasser und 400 ml Chloroform hinzu und schüttelt das Ganze einige Minuten lang. Die Chloroformphase wird noch einmal mit weiteren 400 ml Wasser geschüttelt, und dann wird gasförmige Chlorwasserstoff säure duichgebl&sen. Die Ausbeute an Tetramisolhydrochlorid-Racemat beträgt 38,6 g (83%), und der Reinheitsgrad beträgt über 98%.

Betspiel 2

40 g d-Tetramisolbase werden in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst und man fügt dieser Lösung eine andere, aus 5 g Kaliumhydroxid in 10 ml Methanol bestehende ·> Lösung hinzu. Die Reaktionstemperatur beträgt 40°C und das Ganze wird 26 Stunden lang bewegt. Nach der Abkühlung unterhalb 10° C werden 200 ml Wasser und 200 ml Chloroform hinzugefügt und das Ganze einige Minuten lang geschüttelt Nach dem Stehen und Abtrennen wird die Chloroformphase nochmals mit 200 ml Wasser geschüttelt und abgetrennt. Die Isolierung des Tetramisols erfolgt durch Durchblasen von wasserfreier Chlorwasserstoffsäure, und die Ausbeute anTetramisoihydrochlorid-Racemat beträgt 38 g(81%), \i und der Reinheitsgrad über 98%.

Beispiel 3

Beispiel 2 wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß anstelle d-Tetramisols !-Tetramisol eingesetzt wird. Man erhält dabei 37,5 g Racemat, was einer Ausbeute von 80% und einem Reinheitsgrad von über 98% entspricht.

Beispiel 4

In einem Kolben werden 40 g 1-Tetramisolbase in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst und bei starker Bewegung wird eine separat vorbereitete Lösung aus 5 g Kaliumhydroxid und 10 ml Methanol hinzugefügt. Die Temperatur wird auf 6O⁰C erhöht, und das Gemisch wird 2 Stunden lang bewegt. Man kühlt unter 10⁰C ab, fügt 200 ml Wasser und 200 ml Chloroform bei ständiger Bewegung hinzu. Man läßt das Ganze stehen und trennt dann die zwei Phasen voneinander. Die Chloroformphase wird mit 200 ml Wasser geschüttelt, und und nach dem Abtrennen wird die organische Phase mit wasserfreier Chlorwasserstoffsäure behandelt.

Das so erhaltene Tetramisolhydrochlorid-Racemat wiegt 36,2 β, die Ausbeute beträgt 77% und der Reinheitsgrad über 98%.

Hierzu 2 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Racemisierung von d- oder !-Tetramisol in Dimethylsulfoxid und in Gegenwart einer starken Base, dadurch gekennzeichnet, daß als starke Base Kaliumhydroxid verwendet wird, und dieses, in Methanol oder Äthanol gelöst, zu der Lösung des d- oder 1-Tetramisols in Dimethylsulfoxid zugefügt wird.