CN114920760B - 一种右旋四咪唑消旋化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种右旋四咪唑消旋化方法，在高压条件下，将右旋四咪唑、无机碱和水升温至形成过热水反应体系，右旋四咪唑溶于过热水中并在碱作用下发生消旋化反应，得到消旋四咪唑。该方法操作简便，成本较低，绿色环保，能够实现右旋四咪唑的高效稳定的消旋化生产，并能够提高消旋化生产得到的盐酸四咪唑的收率和纯度，具有较高的市场推广价值。
Description
技术领域
本发明属于化工生产技术领域，特别涉及一种右旋四咪唑消旋化方法。
背景技术
盐酸左旋四咪唑是一种广谱驱肠虫药、抗蠕虫药，可用于蛔虫、钓虫及蛲虫感染；盐酸左旋四咪唑被发现可提高病人对细菌及病毒感染的抵抗力；目前试用于肺癌、乳腺癌手术后或急性白血病、恶化淋巴瘤化疗后的辅助治疗。此外，还可用于自体免疫性疾病如类风湿关节炎、红斑性狼疮以及上感、小儿呼吸道感染、肝炎、菌痢、疮疖、脓肿等，对顽固性支气管哮喘经试用也初步证明有较好的疗效。
在药厂，盐酸左旋四咪唑通常的生产工艺如下：以盐酸四咪唑为原料，碱化成四咪唑，采用手性拆分试剂进行拆分得到左旋四咪唑，后者再经过盐酸酸化就能够生成盐酸左旋四咪唑原料药。
在拆分工段中，左旋四咪唑的收率一般在50％以下，其余大部分为右旋四咪唑，因此需要把此部分的右旋四咪唑进行消旋化处理生成盐酸四咪唑，再进行拆分生产左旋四咪唑。目前，企业对右旋四咪唑消旋化都采用固体氢氧化钠和二甲基亚砜反应体系，右旋四咪唑溶解于其中进行加热可发生消旋化反应，从而再生原料盐酸四咪唑。该生产工艺采用高沸点、强极性的有机溶剂二甲基亚砜，必须尽可能除去有机溶剂二甲基亚砜才能够提高产品的收率，在实际生产过程中比较困难，因此使用该生产工艺，产品收率一般，操作困难，且四咪唑有较大程度的变质，浪费严重。
随着盐酸左旋四咪唑的应用不断被开发，它的需求量会不断上升，因此其关键中间体盐酸四咪唑的需求量也会同步不断上升；在现有的生产体系中，开发出一种高效的右旋四咪唑消旋化工艺，能够最大程度利用四咪唑资源，减少浪费，可以创造出良好的社会和经济效益，因此开发出一种新颖的右旋四咪唑消旋化工艺具有非常重要的意义。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种右旋四咪唑消旋化方法；该方法操作简便，成本较低，绿色环保，能够实现右旋四咪唑的高效稳定的消旋化生产，并能够提高消旋化生产得到的盐酸四咪唑的收率和纯度，具有较高的市场推广价值。
为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明通过以下技术方案实现：
一种右旋四咪唑消旋化方法，其过程为：在高压条件下，将右旋四咪唑、无机碱和水升温至形成过热水反应体系，右旋四咪唑溶于过热水中并在碱作用下发生消旋化反应，得到消旋四咪唑。
其中，过热水反应体系的反应温度为100～250℃。
优选的，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化锆、碳酸钠、碳酸锂、氟化钾中的一种。
其中，右旋四咪唑与无机碱的物质的量之比为1:0.01～0.5。
进一步的，得到的消旋四咪唑通过盐酸酸化生成盐酸四咪唑。
进一步的，该消旋化反应过程是在高压反应釜中进行。
本发明的有益效果是：
本发明采用过热水和无机碱为反应体系，使右旋四咪唑能够溶解其中，其结构中的ɑ-不对称碳原子上的活泼氢原子在碱的作用下容易离去而形成无手性征的碳负离子，碳负离子可再从水分子获得氢离子，从而形成四咪唑，此过程中部分构型发生了翻转，从而发生了消旋化反应；反应结束冷却后，消旋四咪唑能够从水中析晶，并通过抽滤就能够提取产品，再进一步盐酸酸化便可生成盐酸四咪唑产品。本发明的工艺能够提高右旋四咪唑消旋的反应速度，简化分离及提纯操作过程，提高生产效能；并且其中的无机碱水反应体系可以回收循环使用，较为绿色环保。
在本发明的高温和高压的条件下，过热水的各种理化性质发生了改变，如介电常数减小、密度和粘度下降、传质能力增强等，使得其对有机物和无机物都具有较好的溶解性，较多有机反应都能够在其中进行，从而水可作为反应溶剂，同时也能够作为催化剂参与反应，活化反应底物，催化反应进行，使得原来困难的反应得以顺利高效进行。
本发明的方法能够实现高效的右旋四咪唑消旋化生产，且能够最大限度的利用四咪唑资源，生产出高收率且高纯度的盐酸四咪唑，满足市场需要，操作简便，生产成本低，具有较高的社会和经济效益。
附图说明
图1为本发明实施例1所得的盐酸四咪唑的核磁图谱。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件的实验方案，通常按照常规条件或者制造商所建议的条件实施。
本发明提供了一种右旋四咪唑消旋化方法，其过程为：在高压条件(0.2～0.5MPa)下，将右旋四咪唑、无机碱和适量的水升温至形成过热水反应体系，右旋四咪唑溶于过热水中并在碱作用下发生消旋化反应，得到消旋四咪唑；消旋化路线如下：
其中，过热水反应体系的反应温度为100～250℃，优选为120～150℃。
所述无机碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化锆、碳酸钠、碳酸锂、氟化钾中的一种。
其中，右旋四咪唑与无机碱的物质的量之比为1:0.01～0.5。
消旋化反应后得到的消旋四咪唑通过盐酸酸化生成盐酸四咪唑。
该消旋化反应过程是在高压反应釜中进行。
下面通过具体实施例对本发明的方法进行进一步说明。
本发明实施例采用的原料右旋四咪唑为工厂四咪唑拆分后得到的产品，
实施例1
在高压反应釜中加入51克右旋四咪唑、2克氢氧化钠和600毫升水，安装并拧紧釜盖，加热至150℃，维持此温度，搅拌反应2小时；冷却至室温，抽滤，固体使用冰水洗涤3次，加入6N盐酸酸化至pH 1～2，干燥得盐酸四咪唑56.6克，收率94％，比旋度该实施例1所得的盐酸四咪唑的核磁图谱如图1所示。
核磁数据为：1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ11.28(brs，1H)，7.43-7.37(m，5H)，5.75-5.70(m，1H)，4.21(t，1H)，3.98-3.94(m，1H)，3.81-3.72(m，2H)，3.65-3.61(m，1H)。
使用抽滤回收的氢氧化钠水溶液重复上述消旋化实验，结果相同。
实施例2
在高压反应釜中加入51克右旋四咪唑、2.5克氢氧化钾和600毫升水，安装并拧紧釜盖，加热至120℃，维持此温度，搅拌反应2小时；冷却至室温，抽滤，固体使用冰水洗涤3次，加入6N盐酸酸化至pH 1～2，干燥得盐酸四咪唑57.8克，收率96％，
实施例3
在高压反应釜中加入51克右旋四咪唑、2.1克一水氢氧化锂和600毫升水，安装并拧紧釜盖，加热至120℃，维持此温度，搅拌反应3小时；冷却至室温，抽滤，固体使用冰水洗涤3次，加入6N盐酸酸化至pH 1～2，干燥得盐酸四咪唑59克，收率98％，
实施例4
在高压反应釜中加入51克右旋四咪唑、3克氟化钾和600毫升水，安装并拧紧釜盖，加热至180℃，维持此温度，搅拌反应5小时；冷却至室温，抽滤，固体使用冰水洗涤3次，加入6N盐酸酸化至pH 1～2，干燥得盐酸四咪唑56.6克，收率94％，
实施例5
在高压反应釜中加入51克右旋四咪唑、8克碳酸钠和600毫升水，安装并拧紧釜盖，加热至150℃，维持此温度，搅拌反应8小时；冷却至室温，抽滤，固体使用冰水洗涤3次，加入6N盐酸酸化至pH 1～2，干燥得盐酸四咪唑57.2克，收率95％，
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的修改或等效变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (4)
1.一种右旋四咪唑消旋化方法，其特征在于：在0.2～0.5MPa的高压条件下，将右旋四咪唑、无机碱和水升温至形成过热水反应体系，右旋四咪唑溶于过热水中并在碱作用下发生消旋化反应，得到消旋四咪唑；其中，过热水反应体系的反应温度为100～250℃；右旋四咪唑与无机碱的物质的量之比为1:0.01～0.5。
2.根据权利要求1所述的一种右旋四咪唑消旋化方法，其特征在于：所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化锆、碳酸钠、碳酸锂、氟化钾中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种右旋四咪唑消旋化方法，其特征在于：得到的消旋四咪唑通过盐酸酸化生成盐酸四咪唑。
4.根据权利要求1所述的一种右旋四咪唑消旋化方法，其特征在于：反应过程是在高压反应釜中进行。
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| GR01 | Patent grant | ||
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