DE3429415A1 - Wasserfreie, stabile und kristalline form von prazosinhydrochlorid und verfahren zu dessen herstellung - Google Patents

Wasserfreie, stabile und kristalline form von prazosinhydrochlorid und verfahren zu dessen herstellung

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DE3429415A1 DE19843429415 DE3429415A DE3429415A1 DE 3429415 A1 DE3429415 A1 DE 3429415A1 DE 19843429415 DE19843429415 DE 19843429415 DE 3429415 A DE3429415 A DE 3429415A DE 3429415 A1 DE3429415 A1 DE 3429415A1
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Description

dr. V. SCHMIED-KOWARZIK · dr. P. WEINHOLD -dr. P. BARZ ■ München DIPL.-ING. G. DANNENBERG · dr. D. GUDEL- dipl-ing. S. SCHUBERT · Frankfurt
ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPAISCHEN PATENTAMT
SIECFRIEDSTRASSE 8 8OOO MÜNCHEN 4O
TELEFON: <O89> 335024 + 33SO2S TELEGRAMME: WIRPATENTE TELEX: 5215679
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02101 Espoo 10
Finnland
Wasserfreie, stabile und kristalline Form
von Prazosinhydrochlorid und Verfahren zu dessen
Herstellung.
-r-t " "
IA 2 9 41 5
Die Erfindung betrifft eine neuartige wasserfreie, stabile, kristalline ο -Form von Prazosinhydrochlorid oder 2-/4-(2-furoyl)-piperazin-1-ylyfy-amino-o,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid. Die ^/-Form wird durch azeotrope Destillation mit Hilfe eines ausgewählten organischen Lösungsmittels hergestellt.
Prazosinhydrochlorid ist ein bekanntes hypotonisches Mittel der folgenden Formel:
Diese Verbindung ist z. B. in USP 3 511 836 (DE 1620138) beschrieben worden. In USP 4 092 315 (DE 2 708 192) sind wasserfreie, kristalline Formen von Prazosinhydrochlorid wie z. B. die (£-, ß- und Γ-Formen sowie das amorphe Anhydrat beschrieben worden.
Der USP 4 092 315 (DE 2 708 192) zufolge ist die oC-relativ unhygroskopisch und stabil. Daher ist sie vorteilhafter beim Umgang, Lagern und Formulieren als andere Formen von Prazosinhydrochlorid.
Die Bezeichnung "relativ unhygroskopisch" -wie sie in USP 4 092 315 (DE 2 708 192) gebraucht wird, bedeutet, daß eine Probe mit einem ursprünglichen Wassergehalt von nicht mehr als etwa 0,5 % Wasser nach dem Einwirken einer Temperatur von etwa 37° C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von etwa 75 % für einen Zeitraum von etwa 30 Tagen nicht mehr als 1,5 °t Wasser enthielt.
In USP 4 092 315 (DE 2 708 192) ist ein Verfahren zur Herstellung eines amorphen Anhydrates von Prazosinhydrochlorid beschrieben worden. Das Anhydrat wird durch Trocknen einer Probe von Prazosinhydrochlorid-polyhydrat in einem Vakuum-Exsiccator bei 1000C für eine Dauer von 12-15 Stunden hergestellt. Das so hergestellte Anhydrat ist amorph
und enthält etwa 1 % Wasser. Werden Proben des Anhydrats bei Zimmertemperatur und 75 % relativer Luftfeuchtigkeit gelagert, absorbieren sie rasch Feuchtigkeit und bilden in etwa 24 Stunden das Dihydrat (8 % Wasser). Das Dihydrat
absorbiert weiterhin mit einer langsameren Geschwindigkeit ; Wasser, bis nach 4 Tagen ein Gleichgewichts-Wassergehalt von· ! .13,5 % erreicht ist. Das Anhydrat ist also instabil und
j hygroskopisch.
In der Patentschrift DD 156 532 ist ein Verfahren zur Heri
stellung der oC-Form von Prazosinhydrochlorid durch azeotrope Destillation von Prazosinhydrochloridhydrat in Dichlormethan beschrieben worden.
überraschender Weise wurde nun gefunden, daß bei Verwendung ausgewählter organischer Lösungsmittel, deren Siedepunkt höher ist als z. B. der von Dichlormethan (Siedep. 42 C), mit Hilfe der azeotropen Destillation die wasserfreie, stabile, kristalline cf-Form von Prazosinhydrochlorid erhalten wird. Das Infrarot-Spektrum und das Röntgen-Beugungsspektrum*der wasserfreien, stabilen, kristallinen ο-Form von Prazosinhydrochlorid wird in den Fig. 1 und 2 beschrieben Das Infrarotsprektrum der Q-Form hat die in der Tabelle gezeigten, folgenden charakteristischen Absorptionsbanden.
Tabelle 1
Charakteristische Banden
cm" pm Erläuterungen
1260 7,95 scharf
755 13,3
1005 9,95 Triplett
Das Röntgen-Diffraktogramm der O-Form ist durch scharfe Banden bei 10,5°, 12.0°, 16,9° und Dubletten' bei 24,5° und 26,5° gekennzeichnet.
Die charakterisitschen Banden des Infrarotspektrums und des Röntgen-Diffraktogramms weichen nicht wesentlich von den
* Diffraktogramm
jeweiligen charakteristischen Banden des amorphen Anhydrate: ab, wie es in USP 4 092 315 (DE 2 708 192) beschrieben worden ist. Jedoch ist die σ-Form, die entsprechend dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wurde, stabil und kristallin, während das in USP 4 092 315 (DE 2 708 192) beschriebene Anhydrat amorph, instabil und hygroskopisch ist.
Die wasserfreie, stabile und kristalline cf-Form von Prazosir hydrochlorid wird hergestellt, indem das Krstallisationswasser von dem Dihydrat-oder Polyhydrat-Prazosinhydrochloric durch azeotrope Destillation in Anwesenheit des ausgewählter j organischen Lösungsmittels, dessen Siedepunkt im Bereich von 55 - 16O0C liegt, entfernt wird. Bevorzugte ausgewählte organische Lösungsmittel haben einen Siedepunkt im Bereich von 70 - 110 C. Beispiele solcher ausgewählten organischen Lösungsmittel sind Hexan (Siedep. 69 C), Heptan (Siedep. 980C) und entsprechende Alkane mit linearen oder verzweigten Ketten oder Zykloalkane mit einem höheren Siedepunkt. Benzol (Siedep. 78°C), Toluol (Siedep. 1080C), Xylol (Siedep. etwa 137°C) sowie andere aromatische Kohlenwasserstoffe mit einem höheren Siedepunkt können zweckmäßig zur Herstellung der ρ-Form verwendet werden. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren können Chloroform (Siedep. 600C), Trichlorethylen (Siedep. 860C), 1,1-Dichlorethan (Siedep. 58°C), 1,1,1-Trichlorethan (Siedep. 720C) und entsprechende halogenisierte Kohlenwasserstoffe mit einem höheren Siedepunkt verwendet werden.
Die erfindungsgemäß hergestellte (/"-Form von Prazosinhydrochlorid ist relativ unhygroskopisch entsprechend der Definition dieses Begriffes in USP 4 092 315 (DE 2 708 192). Bei den durchgeführten Versuchen lag der Feuchtigkeitsgehalt der cT-Form innerhalb des Bereichs, wie er für den Begriff "relativ unhygroskopisch" definiert worden ist, wenn die (T-Form 30 Tage lang bei einer Temperatur von 37°C und einer relativen Feuchtigkeit von 75 % gelagert wurde.
Die Stabilität dep erfindungsgemäß hergestellten f-Form
von Prazosinhydrochlorid ist ebenfalls gut. Es wurden Proben 3 Monate lang bei 6O0C gelagert, und die Infrarotspektren der Proben wurden mit den ursprünglichen Spektren verglichen. Es wurden keine Abweichungen festgestellt. Proben wurden auch bei 800C und 1000C gelagert, ohne daß ersichtliche Veränderungen auftraten. Die Proben wurden visuell und mit Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie analysiert. Bei 1-monatiger Lagerung der Proben im Tageslicht konnten keine visuellen Veränderungen beobachtet werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist vorteilhaft, weil man stabile Produkte erhält. Die verwendeten Lösungsmittel sind billig und leicht zu regenerieren. Bei dem Verfahren j 15 treten keine Verunreinigungen auf.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung
Beispiel 1
ί .1 .1-Trichlorethan (Siedep. 72°C)
100 g des Dihydrats von Prazosinhydrochlorid, das entsprechend dem Verfahren nach PS DE 3 002 553 hergestellt worden war, wurden in 1000 ml 1,1.1-Trichlorethan suspendiert. Mit dem Reaktionsgefäß wurde eine Wasserabtrennvorrichtung verbunden, und die Mischung wurde unter Rückfluß erhitzt, bis sich kein Wasser mehr abschied C1-2 Stunden). Der Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und das 1.1,1-Trichlorethan wurde unter reduziertem Druck verdampft Die Ausbeute betrug 93 g (100 % des theoretischen Wertes) cf-Form von Prazosinhydrochlorid, wobei das Infrarotspektrum und das Röntgen-Biffraktogramm identisch mit jenem war, wie es in den Fig. 1 und 2 beschrieben wurde.
Beispiel 2
Toluol (Siedep. 1080C)
64 g nicht-getrocknetes und gewaschenes Prazosinhydrochlorid, das direkt aus einem wasserhaltigen Medium (enthielt 55 % Wasser) entnommen wurden, wurden in 750 ml Toluol suspendiert, und die Mischung wurde unter Rückfluß erhitzt, wie dies in Beispiel 1 beschrieben wurde.
Die Ausbeute betrug 19 g (100 % des theoretischen Wertes) O -Form von Prazosinhydrochlorid. Das Infrarotspektrum war identisch' mit dem nach Beispiel 1 beschriebenen Spektrum.
Beispiel 3
Hexan (Siedep. 69°C)
20 g des Monohydrats von Prazosinhydrochlorid wurden in 200 ecm Hexan suspendiert und unter Rückfluß erhitzt, wie dies in Beispiel 1 beschrieben wurde. Die Ausbeute betrug 19 g (I00 % des theoretischen Wertes).
Beispiel 4
Heptan (Siedep. 98°C)
20 g des Monohydrats von Prazosinhydrochlorid wurden in 200 ecm Heptan suspendiert und unter Rückflug wie nach Beispiel 1 erhitzt. Die Ausbeute betrug 19 g (100 % des theoretischer Wertes).
j Beispiel 5
Chloroform (Siedep. 6O0C)
100 g des Dihydrats von Prazosinhydrochlorid wurden in 1000 ecm Chloroform suspendiert und und wie nach Beispiel 1 unter Rückfluß erhitzt. Die Ausbeute betrug 84 g (89 % des theoretischen Wertes).
Beispiel 6
1,2-Dichlorethan (Siedep. 840C)
100 g des Dihydrats von Prazosinhydrochlorid wurden in 1000 ecm 1,2 Dichlorethan suspendiert und wie nach Beispiel 1 unter Rückfluß erhitzt. Die Ausbeute betrug 91,5 g (97 % des theoretischen Wertes).
Beispiel 7
Trichlorethylen (Siedep. 860C)
100 g des Dihydrats von Prazosinhydrochlorid wurden in 1000 ecm Trichlorethylen suspendiert und unter Rückfluß erhitzt, wie dies in,Beispiel· 1 beschrieben wurde.
Die Ausbeute betrug 90,5 g (96 % des theoretischen Wertes).
- Leerseite -

Claims (7)

  1. .— . 342941
    Patentansprüche
    (T) Wasserfreie, stabile, kristalline C'-Form von Prazosinhydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, daß das Infrarotspektrum in Kaliumbromid die folgenden scharfen Absorptionsbande bei 7,95 μ/13,3 μηχηά ein Triplet bei 9 ,95 ^i^aufweist, und das Rötgen-Di ff raktogramm scharfe Banden in
    10,5°, 12,0°, 16,9° und Dubletts in 24,5° und 26,5° aufweist.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der wasserfreien, stabilen, kristallinen J~-Form von Prazosinhydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, daß das Kristallisationswasser des Hydrats von Prazosinhydrochlorid durch azeotrope Destillation mit ausgewählten organischen Lösungsmitteln
    ι entfernt wird.
    !
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichent, daß ■ 20 die ausgewählten organischen Lösungsmittel einen Siedepunkt im Bereich von 55 - 160°C haben.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 2 bis 3, dadurch gekennzeichnet daß die ausgewählten organischen Lösungsmittel einen Siedepunkt im Bereich von 70 - 1100C haben.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 2, 3 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Lösungsmittel aus der Gruppe von: Hexan und Heptan und entsprechenden Alkanenmit linearen und verzweigten Ketten und Zykloalkanen ausgewählt wurde.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 2, 3 bis 4, dadurch gekennzeichne daß das organische Lösungsmittel ausgewählt wurde aus der Gruppe: Benzol, Toluol, Xylol und entsprechenden aromatischen Kohlenwasserstoffen.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 2, 3 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Lösungsmittel ausgewählt wurde aus
    der Gruppe: Chloroform, Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, 1,1,1-Trichlorethan und entsprechenden halogeni erten Kohlenwasserstoffen.
DE19843429415 1984-06-25 1984-08-09 Wasserfreie, stabile und kristalline form von prazosinhydrochlorid und verfahren zu dessen herstellung Granted DE3429415A1 (de)

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