DE2708192B2

DE2708192B2 - Kristalline a -Form von 2- [4-(2-Furoyl)-piperazin -1-yl] -4-amino-6,7 -dimethoxy-chinazolinhydrochlorid und Verfahren zur Herstellung dieser kristallinen Verbindung

Info

Publication number: DE2708192B2
Application number: DE2708192A
Authority: DE
Inventors: Ernest John Niantic Conn. Bianco (V.St.A.)
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1976-03-01
Filing date: 1977-02-25
Publication date: 1979-08-02
Also published as: IL51481A; IL51481A0; FI62082C; FI62082B; JPS604188B2; NL7702123A; NL169591C; PT66227B; CA1068269A; BG29724A3; NL169591B; NO146499B; SU644387A3; PL196354A1; JPS52105206A; DD129652A5; HU173641B; GB1538713A; NO770674L; NO146499C

Description

Die Erfindung betrifft eine kristalline polymorphe Form von 2-[4-(2-Furoyl)-piperazin-1-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid, die hier als «-Form von Prazosin-hydrochlorid bezeichnet wird, die gekennzeichnet ist durch ein Infrarotspektrum in Kaliumbromid mit Absorptionsbanden bei folgenden Wellenlängen in μπι:

2,95	7,30	10,67
3,10	7,81	11,05
3,25	8,08	11,30
3,50	8,28	11,66
6,12	8,40	11,90
6,26	8,70	12,60
6,39	9,02	13,10
6,54	9,25	13,31
6,75	9,60	13,87
6,81	9,85	13,95
7,02	10,02	14,82
7,22

und die folgende Formel aufweist:
CH.,O

NH-,

sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung.

Die US-PS 35 11836, 36 35 979 und 36 63 706 beschreiben 2-[4-(2-Furoyl)-piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin. In der US-PS 35 11 836 werden diese Verbindung und ihre Säureanlagerungssalze, und in der US-PS 36 63 706 wird die Verwendung der Verbindung und ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureanlagerungssalze als blutdrucksenkende Mittel beansprucht. Pharmakologische Studien an 2-[4-(2-Furoy!)piperazin!y!]-'1-arnino-6,7-di.^rr!ethoxych!nazo!in· hydrochlorid, hier anschließend mit seiner Gattungsbezeichnung als Prazosin-hydrochlorid bezeichnet, wur-

i« den von Scriabine u. a. in Experientia, 24 (1968), S. 1150 und von Constantine u. a. in »Hypertension: Mechanisms and Management«, Onesti u. a. Verleger, Grüne and Stratton, Inc., 1973, S. 429 bis 444 beschrieben. Vorläufige klinische Studien an Prazosin-hydrochlorid wurden von Cohen in J.Clin. Pharmacol., IO (1970),

S. 408 beschrieben. Nebenwirkungen aufgrund von Anfangsdosen von Prazosin wurden von Bendail u. a., Brit. Med. Jour.,2(1975),S. 727 beschrieben.

Gemäß der Erfindung wurde eine kristalline Form des wertvollen blutdrucksenkend wirksamen Prazosin-hydrochlorids gefunden, die gegenüber anderen Formen dieser Verbindung entscheidende Vorteile aufweisen. Diese kristalline Form von Prazosin-hydrochlorid ist eine wasserfreie Form, die hier als »α-Form« bezeichnet wird.

Die α-Form hat sich als relativ nicht hygroskopisch und beständig erwiesen. Sie besitzt daher bedeutende Vorteile in der Handhabung, Lagerung und Formulierung. Andere kristalline, wasserfreie, nicht solfatisierte Formen von Prazosin-hydrochlorid, die hier beschrieben werden, werden aus Zweckmäßigkeitsgründen als »j3-Form«, »y-Form« und »ö-Form« bezeichnet. Ebenfalls beschrieben wird ein Solvat von Prazosin-hydrochlorid, nämlich das Methanolat.

Der hier verwendete Ausdruck »relativ nicht hygroskopisch« bedeutet, daß eine Probe, die zunächst nicht mehr als etwa 0,5% Wasser enthält, wenn sie für eine Dauer von etwa 30 Tagen einer Temperatur von etwa 37°C und einer relativen Feuchtigkeit von etwa

b» 75% ausgesetzt wird, nicht wesentlich mehr als 1,5% Wasser enthält. Prazosin-hydrochlorid mit bis zu, aber nicht wesentlich mehr als etwa 1,5% Wasser wird für die Zwecke der Erfindung als wasserfrei angesehen.

Die erfindungsgemäße α-Form von Prazosin-hydrochlorid wird leicht und reproduzierbar erhalten durch Erhitzen einer beliebigen Form von herkömmlichem Prazosin-hydrochlorid (einschließlich der Hydrate und Solvate) in Gegenwart eines aliphatischen oder

alicyclischen alkoholischen Lösungsmittels mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen auf eine Temperatur von 125 bis 160° C. Beispiele für diese Alkohole sind

Isoamylalkohol, :

n-Pentanol,

2-Methyl-l-butanol,

Cyclopentane^

1 -Methylcyclopentanol,

2-Metfcylcyclopentanol, Cyclohexanol.

1 -Methylcyclohexanol,

3-MethyIcyclohexanol,

2-Methyl-3-pentanol,

4-Methyl-l-pentanol, 2-Methyl-3-hexanol,

2-Methyl-2-hexanol oder

Cycloheptanol.

Besonders bevorzugt ist Isoamylalkohol, auch bekannt als 3-Methyl-i-butanol, wegen seiner leichten Zugänglichkeit und seiner Wirksamkeit bei der Bildung des gewünschten kristallinen polymorphen Prazosin-hydrochlorids. Aus Zweckmäßigkeitsgründen liegt die bevorzugte Temperatur zur Bildung der «-Form, wenn Isoamylalkohol eingesetzt wird, bei etwa 132°C, d.h. beim Siedepunkt dieses Alkohols bei Normaldruck.

Bei der Durchführung des Verfahrens zur Herstellung der α-Form von Prazosin-hydrochlorid wird vorzugsweise eine solche Menge des alkoholischen Lösungsmit- in tels eingesetzt, die ausreicht, um mindestens einen Teil des Prazosin-hydrochlorids in Lösung zu bringen, wenn das Gemisch auf eine Temperatur in dem bevorzugten Temperaturbereich erhitzt wird. Gewöhnlich reichen etwa 4 bis 25 ml des Alkohols pro g Prazosin-hydrochlo- r> rid aus, obwohl in einigen Fällen eine größere oder geringere Menge des Alkohols mit befriedigenden Ergebnissen eingesetzt werden kann.

Die Erhitzungsdauer, die erforderlich ist, um eine im wesentlichen vollständige Bildung der α-Form von Prazosin-hydrochlorid in dem vorstehenden Verfahren zu bewirken, kann zwischen einigen Minuten und etwa 6 Stunden oder mehr liegen. Die optimale Dauer, die in einem gegebenen Fall erforderlich ist, ändert sich mit verschiedenen Faktoren, wie z. B. der genauen Temperatur und dem besonderen Alkohol, der als Lösungsmittel eingesetzt wird. Wenn das Verfahren in Isoamylalkohol unter Rückfluß durchgeführt wird, so sind gewöhnlich zur im wesentlichen vollständigen Bildung der gewünschten «-Form etwa 2 bis 3 Stunden erforderlich. Das Ausmaß der Bildung der α-Form von Prazosin-hydrochlorid kann zweckmäßig dadurch überwacht werden, daß man eine Probe entnimmt., auf Raumtemperatur abkühlt, den Niederschlag durch Filtration isoliert und mit dem Niederschlag ein Infrarotspektrum in Kaliumbromid herstellt. Wie nachstehend näher erläutert wird, hat jede der nicht hydratisieren Formen von Prazosin-hydrochlorid ein charakteristisches Infrarotspektrum.

Wenn das als Ausgangsmaterial eingesetzte Prazosin- t>o hydrochlorid ein Solvat, z. B. das Methanolat, oder eines der Hydrate ist, so sollten vorzugsweise, wenn auch nicht unbedingt, das Solvatations- oder Hydratationsmittel, z. B. Methanol oder Wasser, während der Erhitzung, die erforderlich ist, um die α-Form von ·>' Prazosin-hydrochlorid nach dem vorstehenden Verfahren zu erhalten, durch Destillation entfernt werden.

Wenn bei der Durchführune des vorstehenden Verfahrens das Prazosin-hydrochlorid zwar in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Isoamylalkohol, erhitzt wird, jedoch auf eine Temperatur, die etwas unterhalb etwa 125° C liegt, oder wenn es sogar auf eine höhere Temperatur innerhalb des erfindungsgemäßen Temperaturbereiches zur Herstellung der α-Form von Prazosin-hydrochlorid erhitzt wird, jedoch für eine ungenügende Dauer, so besteht das so erhaltene Produkt entweder aus einer kristallinen polymorphen Form von Prazosin-hydrochlorid, die hier als die y-Form bezeichnet wird, oder aus einem Gemisch der α-Form unddery-Form.

Das Methanolat von Prazosin-hydrochlorid wird erhalten, indem man irgendeine der im wesentlichen wasserfreien Formen von Prazosin-hydrochlorid in Methanol aufschlämmt Bei Raumtemperatur sind hierzu gewöhnlich etwa 3 Stunden ausreichend.

Die Zeichnungen erläutern einige physikalische Eigenschaften der Prazosin-hydrochloride.

Fig. 1 stellt das Infrarotspektrum der α-Form von Prazosin-hydrochlorid in K Br dar.

Fig. 2 stellt das Infrarotspektrum von Prazosin-hydrochlorid-polyhydrat in KBr dar.

Fig. 3 zeigt repräsentative Infrarotspektren verschiedener kristalliner Modifikationen von Prazosin-hydrochlorid.

Fig.4 zeigt repräsentative Röntgenbeugungsdiagramme verschiedener kristalliner Modifikationen von Prazosin-hydrochiorid.

F i g. 5 zeigt die Löslichkeit verschiedener kristalliner Modifikationen von Prazosin-hydrochlorid in Pulverform in Wasser bei 25° C.

F i g. 6 zeigt die Löslichkeit von Prazosin-hydrochlorid, der α-Form und dem Polyhydral in Pulverform in simuliertem Magensaft bei 25"C.

Die Infrarotspektren der drei wasserfreien kristallinen Formen von Prazosin-hydrochlorid, des Methanolats, der Hydrate und des amorphen Dehydrats, die nach üblichen Verfahren entweder mit KBr in Form von Kügelchen oder mit Nujol-Mull erhalten werden, stellen eine rasche und zweckmäßige Methode zur Kennzeichnung dieser Formen dar. Die Infrarotspektroskopie ergibt jedoch keine Unterscheidung der verschiedenen hydratisierten Formen untereinander. Das charakteristische Infrarotspektrum der α-Form von Prazosin-hydrochlorid wird in Fig. 1 gezeigt. Das Infrarotspektrum der F i g. 2 wurde mit einer Probe von Prazosin-hydrochlorid-polyhydrat mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 12 Gew.-% erhalten. Das Infrarotspektrum kann zusammen mit dem Wassergehalt der Probe zur Kennzeichnung des Polyhydrats verwendet werden. Die Infrarotspektren (in KBr) der polymorphen α-, β-, γ- und ό-Form, des Polyhydrats und des Methanolats von Prazosin-hydrochlorid werden in F i g. 3 verglichen. Die Spektren wurden erhalten auf einem Infrarot-Spektrophotometer nach Perkin-EImer, Modell 21, unter Verwendung von Kaliumbromidkügelchen, die hergestellt wurden, indem man 1 mg der entsprechenden Probe mit 300 mg KBr sorgfältig in einem Mörser mit dem Pistill zerrieb. Das Gemisch wurde dann in eine Formpresse nach Perkin-Elmer, Modell 1860025, gebracht, und die Form wurde im Vakuum für die Dauer von 1 Minute einem Druck von 1050 kg/cm² unterworfen.

Charakteristische Infrarot-Absorptionsbanden, die zur Unterscheidung der verschiedenen Formen von Prazosin-hydrochlorid untereinander verwendet werden können, sind in Tabelle 1 zusammeneestellt.

Tabelle I	Charakteristische IR-Banden	\|j.m	Bemerkung
Form von	cm"¹	12,6	scharf
Prazosin · HCl	795	13	scharf
»-Form	770	13; 13,4	Doublette
ß-FoTtn	770; 743	7,95	scharf
y-Form	1260	13,3	breit
Hydrate*)	775	10	Doublette
	1000	7,95	scharf
	1260	13,3
d-Form	755	9,95	Triplett
	1005	Monohydrats	(4,1% Wasser),
	*) Die Infrarotspektren des	des Dihydrats (7,9% Wasser) und des Polyhydrats waren iden
	tisch.

Nachdem Proben der polymorphen λ-, β- und y-Formen in Wasser zerrieben worden waren, wurde festgestellt, daß das so erhaltene Produkt in jedem Fall ein Infrarotspektrum ergab, das mit dem der Prazosinhydrochlorid-hydrate identisch war.

Die Röntgenbeugungsdiagramme wurden mit einem Diffraktometer von Siemens erhalten, das mit durch Nickel filtrierter Kupferstrahlung und einem Szintillationszähler ausgestattet war. Es wurde die Strahlungsintensität als eine Funktion des Winkels 2Θ bei einer Rastergeschwindigkeit von 1° pro Minute aufgezeichnet.

Charakteristische Beugungsdiagramme von jeder der untersuchten Modifikationen von Prazosin-hydrochiorid sind in Fig.4 dargestellt. Die Spitzen (ausgedrückt als »Grad 20«), die zur Unterscheidung einer Form von einer anderen Form angewendet werden können, sind in der nachstehenden Tabelle Il zusammengestellt.

Tabelle II

Form von
Prazosin · HCl

Charakteristische Spitzen, Grad 2 η

α-Form 1:3:3:1 Quartett zentriert bei 23 °;

scharfe Banden bei 9,3° und 27,5°;

>Form scharfe Banden bei 11,3°; 22,5°;

23,6°;

y-Form Bandgruppen bei 10,5°; 16,7°; 24,8°;

Polyhydrat/ scharfe Banden bei 8,05°; 12,2°; Dihydrat*) Doublette bei 25,2°;

Monohydrat scharfe Banden bei 10,5°; 12,0°; 16,9°; Doublettenbei 24,5°; 26,5°;

tf-Form kein bedeutender Unterschied zum

Monohydrat;

Methanolat scharfe Banden bei 25,5°; 17,3°;23,9°;

*) Das Beugungsdiagramm für das Polyhydrat mit einem Gehalt von etwa 15 % Wasser unterscheidet sich nicht deutlich von dem, das für das Dihydrat erhalten wurde. Dies besagt, daß nur zwei Moleküle Wasser pro Molekül PrazosinhydrocWorid tatsächlich im Kristallgitter gebunden werden und daß das übrige Wasser in dem Polyhydrat frei in den Zwischenräumen vorhandenes Wasser ist

Die Röntgenbeugungsdiagramme bestätigten weiterhin die Unterschiede zwischen den λ-, β-, γ- und ό-Formen von Prazosin-hydrochlorid. Die Kombination von Röntgenstrukturanalyse und Bestimmung des Feuchtigkeitsgehalts stellt auch eine Methode zur Kennzeichnung der verschiedenen Hydrate dar.

Zur Differentialthermoanalyse (DTA) wurden Proben mit einem Gewicht von 1 bis 2 mg auf einem Gerät zur Differentialthermoanalyse von Mettler (DTA 2000) in einem Bereich von 50 μ\/' oder 100 μν und bei einer Aufheizgeschwindigkeit von 5°C pro Minute analysiert. Die erhaltenen Ergebnisse sind in den nachfolgenden Tabellen IN und IV zusammengestellt.

Tabelle!!!

Zusammenfassung von DTA-Daten an Proben verschiedener Formen von Prazosin-hydrochlorid (Aufheizgeschwindigkeit 5° pro Minute; Proben eingeführt bei etwa 40° C)

«-Form einzelne endotherme Reaktion bei 279°C;

j»-Form teilweise gelöst, endotherme doppelte Reaktion bei 27O°C (mäßig) und 278°C (stark);

Polyhydrat breite endotherme Reaktion von etwa 60 bis 160⁰C mit Spitze bei UO⁰C, schwache endotherme Reaktion bei 183°C, mäßige exotherme Reaktion bei 195° C, starke endotherme Reaktion bei 265° C;

Methanolat breite endotherme Reaktion bei 137°C. scharfe mäßige endotherme Reaktion bei 167°C und scharfe starke endotherme Reaktion bei 278° C.

Tabelle IV

Zusammenfassung von DTA-Daten an Proben von kristallinen polymorphen Formen von Prazosin-hydrochlorid (Aufheizgeschwindigkeit 5°C pro Minute; Proben eingeführt bei etwa 250° C)

«-Form ungelöst, endotherme doppelte Reaktion

bei 263° C;
/?-Form teilweise gelöst, endotherme doppelte

Reaktion bei 263°C (stark) und 263,5°C

(mäßig);
y-Form teilweise gelöst endotherme doppelte

Reaktion bei 261,5°C (stark) und 262,5°C

(mäßig).

Eine Interpretation der Daten der Differentialthermoanalyse wird dadurch erschwert daß während des Schmelzvorganges Zersetzung erfolgt Durch die Differentialthermoanalyse wurde kein Anzeichen einer polymorphen Umwandlung beobachtet das angibt daß die polymorphen Formen durch Lösungsmittel induziert werden und daß ihre Umwandlungspunkte unterhalb ihrer Zersetzungstemperaturen liegen. Obwohl jede der Formen von Prazosin-hydrochlorid anscheinend ein einmaliges Verhalten bei der Differentialthermoanalyse aufwies, waren die Eigenschaften jeder Form stark abhängig von den Versuchsbedingungen. Es wurde festgestellt, daß die Einstellungen der Geräteparameter für eine gegebene polymorphe Form oder ein gegebenes Solvat unterschiedliche Diagramme der Differentiaithermoanalyse ergeben konnten. Beispielsweise wurde gefunden, daß das Doublettenmuster der y-Form von Prazosin-hydrochlorid sich als Funktion der

Aufheizgeschwindigkeil, der Anfangstemperatur und der Größe der Probe veränderte.

Aus dem Methanolat ließ sich das Methanol erst wesentlich oberhalb seines bei 65°C liegenden Siedepunktes, nämlich bei etwa 130 bis 140⁰C, entfernen. Daraus ist zu schließen, daß in diesem Solvat zwischen dem Methanol und dem Prazosin-hydrochlorid starke Bindungskräfte vorhanden sind. Im Gegensatz dazu verliert das Polyhydrat rasch Wasser bei Temperaturen in der Nähe des Siedepunktes von freiem Wasser, was besagt, daß mindestens ein Teil des vorhandenen Wassers nicht gebunden war und nur in den Zwischenräumen innerhalb des Dihydratgitters vorlag.

Da die Aufnahme von Feuchtigkeit die Unversehrtheit eines Arzneimittels beeinträchtigt, wurden die kristallinen polymorphen <x-, β- und y-Formen von Prazosin-hydrochlorid im Hinblick auf ihre relative Hygroskopizität verglichen. Proben jeder polymorphen Form wurden in einen offenen Becher gegeben und in einem Raum gelagert, der bei 37°C und einer relativen Feuchtigkeit von 75% gehalten wurde. Sodann wurden periodisch Anteile entnommen, deren Wassergehalt nach der Methode von Karl Fischer bestimmt wurde. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in der nachfolgenden Tabelle V zusammengestellt.

Tabelle V	von Proben, die	37°Cund75%i	jS-Form	relativer
Wassergehalt	ausgesetzt waren		0,59
Feuchtigkeit		Wassergehalt Gew.-% Prazosin-	1,18
Dauer der	hydrochlorid	4,66
Aussetzung	ff-Fomn	6,06	^Form
Tage	0,32		0,16
5	0,85	4,61
12	1,18	9,47
25	1,54	9,05
34

IO

20

25

3!)

35

40

Wie die vorstehenden Daten zeigen, ist die α-Form von Prazosin-hydrochlorid im Vergleich zu der ß- und der y-Form verhältnismäßig nicht hygroskopisch. Veränderungen im Infrarotspektrum (KBr-Kügelchen) einer Probe dery-Form von Prazosin-hydrochlorid nach dieser Feuchtbehandlung bestätigten die Bildung eines Hydrates.

Proben von Prazosin-hydrochlorid-polyhydrat, die anfänglich 13,7% Wasser enthielten, wurden bei 37° C einer relativen Feuchtigkeit von 75% ausgesetzt. Nach 10 bzw. 23 Tagen betrug der Wassergehalt 13,2 bzw. 13,4%. Bei einer Probe, die ursprünglich 13,5% Wasser enthielt und bei Raumtemperatur einer relativen Feuchtigkeit von 20% ausgesetzt wurde, wurde gefunden, daß sie nach 18 Tagen 13,0% Wasser und nach 35 Tagen 13,1 % Wasser enthielt

Bei einer Untersuchung der «-Form und des Methanolats von Prazosin-hydrochlorid im Lichtmikroskop bei 200facher Vergrößerung wurde festgestellt daß diese «-Form und dieses Methanolat aus stäbchenartigen Kristallen bestanden, wobei die Stäbchen des Methanolats wesentlich größer waren. Die ß-Fonn von Prazosin-hydrochlorid bestand aus dunklen, monoklinen Kristallen, während die y-Form und das Polyhydrat beide aus nadelartigen Kristallen bestanden.

Wenn auf jeden der drei Objektträger, die die λ-, β- und y-Form von Prazosin-hydrochlorid enthielten, ein Tropfen Wasser gegeben wurde, so wuchsen scharfe nadelartige Kristalle des Hydrats, die sich miteinander vereinigten und eine auffallende, haarartige fadenförmige Anordnung bildeten, die charakteristisch für eine flüssige kristalline Phase ist. Die Beobachtung stimmte überein mit der vorstehend erwähnten Veränderung in den Infrarotspektren der polymorphen α-, β- und y-Formen zu dem der Hydrate von Prazosin-hydrochlorid beim Zerreiben jeder der kristallinen polymorphen Formen in Wasser.

Lose Mengen der «-Form, der /?-Form, der y-Form und des Polyhydrats von Prazosin-hydrochlorid wurden auch auf ihre Beständigkeit untersucht. Entsprechende Proben wurden in einem Ofen bei 50°C gelagert, und andere Proben wurden bei 25°C gelagert, während sie dem Sonnenlicht ausgesetzt waren.

Alle Proben wurden in durchsichtigen Glasflaschen gelagert. Nach einer derartigen Lagerung nach einer Dauer von 6 Wochen und erneut nach einer Dauer von 12 Wochen wurden die Proben auf visuelle oder chemische Veränderungen untersucht. Bei allen Proben wurde festgestellt, daß sie eine gute chemische Beständigkeit aufwiesen. Die Probe des Polyhydrats, die dem Sonnenlicht ausgesetzt worden war, zeigte jedoch gewisse Abbauerscheinungen unter dem Einfluß von Licht, da nach 6 Wochen eine sichtbare Farbänderung von weiß nach gelb bis rosa und nach 12 Wochen eine Farbänderung nach orange eingetreten war. Die anderen Formen von Prazosin-hydrochlorid waren während der gesamten Versuchsdauer beständig gegenüber Sonnenlicht.

Wenn Proben von Prazosin-hydrochlorid-polyhydrat in berr"Hnfarbigen Glasflaschen bei 25°C gelagert und gleichzeitig Sonnenlicht ausgesetzt wurden, waren nach 12 Wochen keine Veränderungen zu beobachten.

Bei Untersuchungen der Löslichkeit wurden zur Bestimmung der Lösungsgeschwindigkeit der pulverisierten Stoffe in Wasser jeweils 100 mg feines Pulver zu 50 ml Wasser gegeben, die in einem 100 ml Meßkolben enthalten waren. Der mit Stopfen verschlossene Meßkolben wurde in einer Schütteleinrichtung in einem Wasserbad von 25°C geschüttelt. In periodischen Zeitabständen wurden Proben entnommen, durch ein Filter mit einer Porengröße von 0,45 nm filtriert und dann in einem Spektrophotometer (Beckman Acta III) spektrophotometrisch analysiert. Für die Berechnung der Löslichkeiten der Pulver wurden die Neigungen eingesetzt, die aus Auswertungen für Prazosin-hydrochlorid bei 246 und 330 nm nach dem Beer'schen Gesetz entnommen wurden. F i g. 5 zeigt die Löslichkeiten der «-Form, der 0-Form, der y-Form, das Methanolats und des Polyhydrats von Prazosin-hydrochlorid in Pulverform in Wasser. Während die Daten für das Polyhydrat während der gesamten viertägigen Dauer des Versuchs gleichförmig blieben, zeigten die anderen Formen von Prazosin-hydrochlorid jeweils eine größere Löslichkeit zu Beginn, die nach und nach bis zu dem Wert der Löslichkeit des Polyhydrats abnahm.

In Fig.6 sind Ergebnisse von an Pulverproben durchgeführten Löslichkeitsversuchen zusammengefaßt die auf gleiche Weise wie vorstehend beschrieben, jedoch mit der Abweichung durchgeführt wurden, daß in jedem Fall 200 mg der zu lösenden Probe in 50 ml simuliertem Magensaft (nach den Vorschriften der genannten US-PS) angewendet wurden. Die «-Form von Prazosin-hydrochlorid erreichte die maximale

Löslichkeit in etwa 5 Minuten, und die Löslichkeit nahm während des gesamten Versuches nach und nach ab, bis sie schließlich die des Polyhydrats erreichte. Das Polyhydrat erreichte die maximale Löslichkeit ebenfalls in wenigen Minuten, diese war aber wesentlich geringer, und diese geringe Löslichkeit blieb während des gesamten Versuches konstant.

Sodann wurden Löslichkeitsversuche mit gepreßten Scheiben nach dem von Hamlin u. a. entwickelten und in J. Pharm. Sei., 51 (1962), S. 432 beschriebenen Verfahren durchgeführt. Eine 300 mg wiegende Probe des Pulvers wurde zu einer flachen runden Scheibe verpreßt, indem man sie unter Verwendung einer Tablettenform mit einem Durchmesser von 11,112 mm 2 Minuten unter einem Druck von 211 kg/cm² gegen eine flache Fläche preßte. Die die verpreßte Scheibe enthaltende Form wurde an der offenen Seite verstopft und in eine Halterung aus Kunststoff gebracht. Diese Anordnung wurde dann in ein Gefäß gebracht, das 1000 ml Wasser enthielt, die auf eine gleichmäßige Temperatur von 37°C eingestellt waren. Die Rührgeschwindigkeit eines in der Mitte des Gefäßes angeordneten Paddelrührers wurde bei 150 Umdrehungen pro Minute gehalten. Die Lösung wurde kontinuierlich durch ein Filter mit einer Porengröße von 0,45 nm in eine Fließzelle eines Spektrophotometers (Beckman Acta III) gepumpt, das -.utomatisch jede Änderung der Absorption bei 246 nm aufzeichnete.

Tabelle Vl vergleicht die eigentlichen Lösungsgeschwindigkeiten verschiedener Formen von Prazosinhydrochlorid. Die Geschwindigkeiten wurden ermittelt aus den Neigungen der Löslichkeiten der verpreßten Scheiben im Zeitraum zwischen 4 und 10 Minuten.

Tabelle VI

Eigentliche Lösungsgeschwindigkeit verschiedener Formen von Prazosin-hydrochlorid in Wasser bei 37°C

J5

Lösungsgeschwindigkeit ^g/Liter Sek.)

ur-Form

jS-Form

)>-Form

Methanolat

Polyhydrat

ö-Form

3,25
3,36
2,35
2,68
2,57
2,35

45

Aus den vorstehenden Studien zur Kennzeichnung der verschiedenen Formen von Prazosin-hydrochlorid ist ersichtlich, daß die α-Form verschiedene bedeutende Vorteile gegenüber den anderen Formen aufweist Die Λ-Form ist die einzige kristalline, wasserfreie Form, die nicht hygroskopisch ist und die beständig ist: gegenüber Lagerungsbedingungen, die normalerweise angetroffen werden, wozu auch gehört, daß die Substanz Sonnen- ω licht ausgesetzt wird. Die α-Form ist darüberhinaus leicht und reproduzierbar nach den vorstehend beschriebenen Verfahren herstellbar.

Die «-Form von Prazosin-hydrochlorid wird entweder allein oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern an Patienten mit zu hohem Blutdruck verabreicht Die zu verabreichende Menge des wirksamen Bestandteils hängt ab von der gewählten Verabreichungsroute und der üblichen pharmazeutischen Praxis.

Es sei nochmals darauf hingewiesen, daß die wasserfreie «-Form von Prazosin-hydrochlorid in Dosierungsformen, die einen molaren Überschuß an Wasser enthalten, hydratisiert wird.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1
a)Prazosin-hydrochlorid-methanolat

1000 ml Isoamylalkohol wurden mit 65,4 g (0,272 Mol) 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin und 54,0 g (0,30 Mol) l-(2-Furoyl)-piperazin versetzt. Das Gemisch wurde drei Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt und noch weitere 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 15°C gekühlt, filtriert, der Filterkuchen wurde mit Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet, und man erhielt 107,2 g eines Rohproduktes mit einem Schmelzpunkt von 272 bis 276°C(Zers.). Dieses rohe Produkt wurde in 1400 ml Methanol aufgeschlämmt, 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Der auf diese Weise erhaltene Feststoff wurde durch Filtration isoliert, mit Methanol und anschließend mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei HOg der Titelverbindung in Form großer stäbchenförmiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 276 bis 278°C(Zers.) erhalten wurden

Analyse:

berechnet KrC₁₉H₂IN₅O₄ · HCl · CH₃OH(%):

C 53,15; H 5,80; N 15,50; Cl 7,85;
gefunden:

C 53,02; H 5,77; N 15,47; Cl 7,79.

Eine thermogravimetrische Analyse, die auf einem thermogravimetrischen Analysengerät von DuPont mit einer Aufheizgeschwindigkeit von 20⁰C pro Minute durchgeführt wurde, ergab einen Gewichtsverlust von 7% bei 135°C. Dies entsprach einem stöchiometrischen Verhältnis von Methanol zu Prazosin-hydrochlorid von 1 :1, was in Übereinstimmung mit der vorstehenden Elementaranalyse stand.

b) j3-Form von Prazosin-hydrochlorid

10 g Prazosin-hydrochlorid-methanolat die nach der Arbeitsweise von a) erhalten wurden, wurden 24 Stunden in einem Trockenschrank bei 110⁰C getrocknet und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Das so erhaltene Produkt bestand aus monoklinen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 278 bis 280° C

Analyse:

berechnet für C9H21N5O4 - HC1(%):

C 54,34; H 5,28; N 16,68; Cl 8,44;
gefunden:

C 54,21; H 5,26; N 16,60; CI837.

c) y-Form von Prazosin-hydrochlorid

57,8 g (0,20 Mol) 2-(l-Piperazinyl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin wurden In lOOOmJ Chloroform gelöst und langsam bei Raumtemperatur mit 30,2 g (0,20 Mol) 2-Furoylchlorid versetzt Nach Abschluß der Zugabe wurde die erhaltene Aufschlämmug 15 Minuten

gerührt und anschließend mit 1000 ml Isoamylalkohol versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde dann mit soviel 10 gew.-°/oiger Natronlauge versetzt, daß eine Lösung des festen Stoffes bewirkt wurde, wozu etwa 200 ml erforderlich waren, während das Gemisch bei Raumtemperatur gehalten wurde. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, und die organische Phase wurde mit 250 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde auf 0⁰C gekühlt. Anschließend wurde wasserfreier Chlorwasserstoff bei 0 bis 5°C durch die Lösung geleitet, bis die Lösung gegenüber angefeuchtetem Testpapier sauer reagierte (pH-Wert etwa 2 bis 2,5), wobei für diese Zugabe etwa 45 Minuten erforderlich waren. Anschließend wurde das Chloroform bei einem verminderten Druck von 20 bis 30 mm Hg unter vorsichtigem Erwärmen auf etwa 45°C verdampft. Dann wurde das Vakuum aufgehoben und die Lösung auf etwa 100°C erhitzt, um die letzten Spuren Chloroform zu entfernen. Anschließend wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Chloroform gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 50 bis 60°C getrocknet, wobei 73,9 g nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 277 bis 279°C (Zers.) der polymorphen Titelform erhalten wurden.

Als eine Probe der jS-Form von Prazosin-hydrochlorid, wie sie nach der Arbeitsweise von b) erhalten wurde, aus Isoamylalkohol unter Erhitzen auf etwa 115°C und anschließendem Abkühlen auf Raumtemperatur umkristallisiert wurde, wurde ebenfalls die y-Form von Prazosin-hydrochlorid erhalten.

d) α-Form von Prazosin-hydrochlorid

Die Arbeitsweise von c) wurde wiederholt, wobei jedoch nach dem Abdampfen der Hauptmenge des Chloroforms die Aufschlämmung in Isoamylalkohol 2 Stunden unter Rückfluß (130 bis 132°C) erhitzt wurde. Das Gemisch wurde anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert, mit Chloroform gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 50 bis 60°C getrocknet. Die so erhaltenen stäbchenförmigen Kristalle hatten einen Schmelzpunkt von 280 bis 282° C (Zers.).

Analyse:

berechnetTOrCi₉H₂IN₅O₄ ■ HCl
(Molekulargewicht 419,87):

C 54,35; H 5,28; N 16,68; Cl 8,44;
gefunden:

C 54,38; H 5,56; N 16,71; Cl 8,41.

Wird die vorstehende Arbeitsweise wiederholt, jedoch anstelle von Isoamylakohol einer der nachstehend aufgeführten Alkohole verwendet und die Aufschlämmung auf die angegebene Temperatur erhitzt, so werden im wesentlichen die gleichen Ergebnisse erhalten.

Alkohol

Temperatur, °C

n-Pentanol
n-Hexanol
2-Methylbutanol

138
156
125

Alkohol

Temperatur, °C

Cyclopentanol

Cyclohexanol

2-Methyl-3-pentanol

4-Melhyl-1 -pentanol

n-Butanol

2-Methyl-3-hexanol

5-Methyl-3-hexanol

2-Methyl-2-hexanol

Cycloheptanol

140

160

128

160

130 (im Druckgefäß)

142

147

140

160

Beispiel 2

Umwandlung der /?-Form von Prazosin-hydrochlorid
in die «-Form von Prazosin-hydrochlorid

5 g der j3-Form von Prazosin - HCl, die nach der Arbeitsweise von Beispiel Ib) erhalten wurden, wurden 2 Stunden mit 50 ml Isoamylalkohol unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Chloroform gewaschen und über Nacht an der Luft getrocknet, wobei stäbchenförmige Kristalle erhalten wurden. Das Infrarotspektrum (KBr) dieser Kristalle war identisch mit dem der α-Form von Prazosin-hydrochlorid.

Beispiel 3

Umwandlung der )'-Form von Prazosin-hydrochlorid
in die α-Form von Prazosin-hydrochlorid

Die vorstehende Arbeitsweise wurde mit 5 g der y-Form von Prazosin · HCl, wie sie nach der Arbeitsweise von Beispiel Ic) erhalten wurden, wiederholt, j-, wobei ebenfalls die stäbchenförmigen Kristalle der α-Form von Prazosin-hydrochlorid erhalten wurden. Auch in diesem Fall war das Infrarotspektrum (KBr) deckungsgleich mit dem einer autentischen Probe der α-Form von Prazosin-hydrochlorid.

Beispiel 4

Umwandlung von Prazosin-hydrochlorid-methanolat
in die α-Form von Prazosin-hydrochlorid

4-, Eine Probe von 5 g des nach der Arbeitsweise von Beispiel la) erhaltenen Methanolats wurde 3 Stunden in 110 ml 2-Methylbutanol unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Dichlormethan gewaschen und an der

so Luft getrocknet, wobei die α-Form von Prazosin-hydrochlorid erhalten wurde.

Beispiel 5

Umwandlung von Prazosin-hydrochlorid-dihydrat in
die «-Form von Prazosin-hydrochlorid

Wird eine Probe von Prazosin-hydrochlorid-dihydrat mit Isoamylalkohol aufgeschlämmt und anschließend 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert, so erhält man stäbchenförmige Kristalle, die durch Vergleich des Infrarotspektrums (KBr) mit dem einer autentischen Probe der «-Form, wie es in F i g. 1 gezeigt ist, als die α-Form von Prazosin-hydrochlorid identifiziert werden können.

Hierzu 6 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentansprüche:

1. Kristalline α-Form von 2-[4-(2-FuroyI)-piperazin-l-ylj^-amino-ej-dimethoxychinazolin-hydrochlorid, gekennzeichnet durch ein Infrarotspektrum in Kaliumbromid mit Absorptionsbanden bei folgenden Wellenlängen in μπι:

2,95 730 10,67 3,10 7,81 11,05 3,25 8,08 11,30 3,50 8,28 11,66 6,12 8,40 11,90 6,26 8,70 12,60 6,39 9,02 13,10 6,54 9,25 1331 6,75 9,60 13,87 6,81 9,85 13,95 7,02 10,02 14,82 7,22

2. Verfahren zur Herstellung der kristallinen α-Form von 2-[4-(2-Furoyl)-piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin-nydrochlorid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man herkömmliches 2-[4-(2- FuroylJ-piperazin-1 -yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazoHn-hydrochIorid oder ein Hydrat oder Solvat dieser Verbindung in Gegenwart eines aliphatischen oder acyclischen alkoholischen Lösungsmittels mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen solange auf eine Temperatur von 125 bis 160⁰C erhitzt, bis die Bildung der kristallinen «-Form im wesentlichen abgeschlossen ist

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als alkoholisches Lösungsmittel Isoamylalkohol verwendet

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Lösung auf Rückflußtemperatur erhitzt.