JPS604188B2 - ２−〔４−（２−フロイル）ピペラジン−１−イル〕−４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン塩酸塩の新規な結晶形 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発碗は、臭化カリウム中下記吸収帯を有する赤外線
吸収スペクトルを特徴とし、次式を有するプラゾシン塩
酸塩のＱ体と称する２一〔４一（２ーフロイル）ピベラ
ジンー１ーイル〕一４ーアミノ−６・７−ジメトキシキ
ナゾリン塩酸塩の新規な多形結晶およびその製造方法に
関する：米国特許第３５１１８３６号、第３６３５９７
９号および第３６６３７０６号は２一〔４一（２ーフロ
イル）ピベラジン−１−イル〕−４−アミノー６・７一
ジメトキシキナゾリンを開示している。

米国特許第３５１１８３６号はこの発明の化合物および
その酸付加塩を特にクレームし、米国特許第３６６３７
０６号は上記化合物およびその医薬として適当な酸付加
塩の価値ある血圧降下剤としての用途をクレームしてい
る。２一〔４−（２−フロイル）ピベラジンー１−イル
〕−４ーアミノー６・７一ジメトキシキナゾリン塩酸塩
（以下一般名であるプラゾシン塩酸塩と称する）につい
ての薬理学的研究はＳｃｒｉａｂｉｎｅ ｅｔ ａ
ｌ．、Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ、２４、１１５０（１９
粥）およびＣｏｎｓｔａｎｔｉｎｅ ｅｔ ａｌ．
、ｌｎ“ ＨｙｐｅｒにｎＳｉｏｎ ： Ｍｅｃ
ｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄＭａｎａ群ｍｅｎｔ’’、
Ｏｎｅｓｔｉ ｅｔ ａｌ．、ｅｄｉｔｏ岱、Ｇｍ
ｎｅａｎｄＳｔｒａｔのｎ、Ｉｎｃ．、１９７入 Ｐ．
４２９一４４４に報告されている。

プラゾシン塩酸塩についての予備的臨床研究はＣｏｈｅ
ｎ、Ｊ．ＣＩｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１０、４０
８（１９７０）に報告されている。

プラゾシンの初回投与量による副作用は技ｎ船１１等、
Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ．Ｊｏｕｒ．、２、７２７（１９７５
）に報告されている。この発明は、価値ある血圧降下剤
プラゾシン塩酸塩の新規な結晶形が他の結晶形より決定
的に有利であることを発明したことにもとづいている。

これらプラゾシン塩酸塩の新規な結晶形は、Ｑ体と称さ
れる無水体である。Ｑ体は比較的非吸湿性かつ安定であ
ることがわかっている。この結晶形は取扱い、貯蔵およ
び配合において重要な有利性を有する。この明細書に述
べられているプラゾシン塩酸塩の他の無水の溶媒化しな
い結晶形は便宜上、“８体”、“ｙ−体”および“無水
体”と称しておく。この明細書では溶媒化物、すなわち
プラゾシン塩酸塩メタノレートも開示されている。ここ
に使用されているように、“比較的非吸湿性”という用
語は当初約０．５％以下の水分を含有する試料を約３７
０の温度および約７５％の相対湿度に約３０日間さらし
たとき実質的に１．５％を越えるの水分を含有しないこ
とを意味する。この発明においては、水分含量が約１．
５％までであってこれを越えないプラゾシン塩酸塩を無
水とみなす。この化合物の他の結晶形“多水和物”と称
する。この結晶形は低い均一な溶解度を有するので好ま
しい。プラゾシン塩酸塩のＱ体、Ｂ体、ｙ体、無水体お
よびメタノレートのいずれかを水性媒体または水と有機
溶媒の混合物から結晶化し、得られた結晶の水分舎量が
水分測定のためによく知られたカール・フィッシャー法
による測定にもとづいて約８ないし１５重量％の範囲に
なるまで乾燥するとプラゾシン塩酸塩多水和物が得られ
る。この範囲の水分含量が下限、すなわち約８重量％の
ときは、化学量論はプラゾシン塩酸塩モル当り約２モル
の水を有するプラゾシン塩酸塩の二水和物に一致する。
しかし、特に好ましいのは、容易に得られることと他の
水和物より水を吸収する傾向が少ないことから約１２な
し、し１５重量％の水を有するプラゾシン塩酸塩多水和
物である。“多水和物”の製造のための上述の方法は８
％以下の水を有するプラゾシン塩酸塩の水和物を“多水
和物”に転化させるのにも使用できる。多水和物は、熱
水または水と有機溶媒の混合物からプラゾシン塩酸塩を
結晶化し、この結晶をｏ敬し、水分含量が約８ないし１
５重量％の範囲になるまで乾燥することによって製造さ
れる。

水と有機溶媒との混合物を使用する場合、適当な有機溶
媒はメタノ−ル、エタノール、ィソプロパノール、アセ
トン、メチルエチルケトン等の水混和性有機溶媒ならび
にそのような水温和性有機溶媒とジクロルメタン、クロ
ロホルム、ヘキサン、ベンゼン、トルェン等のような非
水混和性有機溶媒との混合物である。プラゾシン塩酸塩
多水和物を製造する他の方法は無水のプラゾシン塩酸塩
を水で研摩し「得られた結晶を乾燥して所望の水分舎量
とすることからなる。上述のように、多水和物の水分含
量は約８％から約１５％以上まで変化させることができ
る。

下記Ｘ線回折のデータによれば、プラゾシン塩酸塩１モ
ル当り水２モルまでが結晶格子内に結合していて、他の
水は遊離の間隙水であるらしい。約１２なし、し１５重
量％の水を含有するプラゾシン塩酸塩多水和物の試料を
、デシケーター中保存または真空オーブン中加熱のよう
な乾燥条件にさらすと、約８．０％の水分を含有する二
水和物が得られるまで水分が消失する。

通常、真空オープンまたは真空デシケーター中１００℃
で加熱すれば十分である。さらに加熱すると約４．１％
の水分を含有する一水和物になってしまう。さらに加熱
すると、プラゾシン塩酸塩無水物を形成する。プラゾシ
ン塩酸塩の好適な新規かつ価値あるは体は、水和物およ
び溶媒化物を含むいずれかの形のプラゾシン塩酸塩を約
１００℃ないし２０ぴ０好ましくは１２５一１６０午０
の温度範囲で適当な有機溶媒好ましくはアルコール性溶
媒の存在下に加熱することによって容易にかつ反復して
得られる。

好ましいアルコール性溶媒は炭素数５なし、し７の脂肪
族および脂環式アルコールである。そのようなアルコー
ルの例として、イソアミルアルコール、ｎーベンタノー
ル、２−メチル一１ーブタノール、シクｏベンタノール
、１ーメチルシクロベンタノール、２ーメチルシクロベ
ンタノール、シクロヘキサノール、１ーメチルシクロヘ
キサノール、２ーメチルシクロヘキサノール、２ーメチ
ルー３ーベンタノール、４ーメチルー１ーベンタノール
、２ーメチルー３ーヘキサノール、２ーメチル−２ーヘ
キサノール、シクロヘプタノール等がある。プラゾシン
塩酸塩のＱ体を製造するのに特に好適なものは、３−メ
チル−１−プタノールとして知られるイソアミルアルコ
ールであって、これは容易に入手できプラゾシン塩酸塩
の所望の多形結晶を形成するのに効果的である。都合の
よいことには、ィソアミルアルコールを使用した場合Ｑ
体の形成に好適な温度は約１３が０であって、これはィ
ソアミルアルコールの大気圧での沸点である。プラゾシ
ン塩酸塩のＱ体を製造する方法を実施するに際し、混合
物を上記好適温度範囲内の温度に加熱する場合、プラゾ
シン塩酸塩の少くとも部分的溶液化を生ぜしめるに充分
量のアルコール綾媒を使用することが好ましい。通常、
プラゾシン塩酸塩１夕当り約４なし、し２５の‘のアル
コールを使用すれば充分であるが、場合によってはもっ
と多量のあるいはもっと少量のアルコールを使用して満
足のいく結果を得ることができる。上記万法によってプ
ラゾシン塩酸塩のＱ体を実質的に完全に形成させるに要
する加熱時間は数分から約６時間以上まで変化させるこ
とができる。各場合に必要とされる至適加熱時間は正確
な温度および溶媒として使用したアルコールのようない
くつかの要因によって変化する。ィソアミルアルコール
を還流することによって上記方法を行う場合、所望のＱ
体を実質的に完全に形成させるに要する時間は通常約２
〜３時間である。プラゾシン塩酸塩のＱ体の形成の程度
は試料を採取し、室温に冷却し、沈澱をロ遇して単離し
、沈澱のＫＢｒ中赤外線スペクトルを得ることによって
都合よく観察できる。下記のとおり、プラゾシン塩酸塩
の非水和物は特徴的赤外線スペクトルを示す。使用され
たプラゾシン塩酸塩出発化合物がメタノレートまたはそ
の水和物のような溶媒化物である場合、上記方法によっ
てプラゾシン塩酸塩のＱ体を得るのに必要な加熱期間の
間にメタノールまたは水を留去することによって溶媒化
または水和化の分子を除去することが不可欠といえない
までも好ましい。

上記方法を実施するにあたって、プラゾシン塩酸塩をィ
ソアミルアルコールのようなアルコール溶媒中約１２５
ｏｏよりいく分低い温度で、あるいはそれより高温であ
るがプラゾシン塩酸塩のＱ体を製造するのに好適な上記
温度範囲で加熱する場合、時間が不充分であると、得ら
れる生成物はこの明細書で称するｙ体またはＱ体とｙ一
体の混合物のいずれかのプラゾシン塩酸塩の多形結晶と
なろう。

プラゾシン塩酸塩のメタノレートはプラゾシン塩酸塩の
実質的無水体のいずれかをメタノール中でスラリー化す
ることによって得られる。

室温では、通常約３時間あれば充分である。メタノレー
トはより高温での加熱によってもっと急速に形成できる
。たとえば、メタノールの沸点では、溶媒化物の形成は
約１び分で完了する。この生成物を標準的方法で単離す
る。このメタノレートの元素分析によればプラゾシン塩
酸塩とメタノールは１；１のモル比で存在する。プラゾ
シン塩酸塩の８体は上記〆タノレートを溶媒分子を脱離
するに充分な温度におくと得られる。

たとえば、メタノレートを１３ｙｏで約１幼時間、１１
０ｑｏで約２独時間加熱する。メタノールの脱離は上記
加熱を減圧下、たとえば真空オーブン中で行うことによ
って促進される。ブラゾシン塩酸塩の種々の結晶形の特
性 赤外線スペクトル ブラゾシン塩酸塩の３つの無水結晶形、すなわち、メタ
ノレート、水和物および無定形脱水物をＫＢｒ錠あるい
は又ジョールムルとして標準的方法によって得られた赤
外線スペクトルはこれらの結晶形を特定する迅速かつ有
利な手段である。

しかし、赤外線分光学的考察によっても種々の水和物を
互いに識別できなかった。プラゾシン塩酸海のＱ−体の
特徴的赤外線スペクトルは第１図に示されている。第２
図の赤外線スペクトルはプラゾシン塩酸塩多水和物のサ
ンプル（水分１２％）について得られたものである。赤
外線スペクトルは試料の水分含量とともに多水和物を特
定化するのに使用できる。プラゾシン塩酸塩のＱ−、３
−およびｙ−多形体、多水和物、無水物およびメタノレ
ートの赤外線スペクトル（ＫＢｒ）は第３図において比
較されている。このスペクトルは、乳鉢および乳棒で１
雌の試料を３００ｍｇのＫＢｒと緊密に粉砕することに
よって製造した臭化カリウム錠を使用してパーキンーエ
ルマーモデル（Ｐｅｒｋｉｎ−ＥｌｍｅｒＭｏｄｅｌ）
２１で得られたもののうち代表例である。この混合物を
パーキンーェルマ−・ダィ・プレスモデル（Ｐｅｒｋｉ
ｎ−Ｅｌｍｅｒ ｄｉｅｐｒｅｓｓ ｍｏｄｅｌ）ＮＯ
．１８６００２５に入れ、ダイ（金型）を真空下に１分
間１５０００ｐ．ｓ．ｉの圧力下に置いた。種々の形の
プラゾシン塩酸塩を互いに識別するのに使用できる特徴
的赤外線吸収帯が表１に挙げてある。表１※ 一水私物
（水分４．１％）、二水利物（水分７．９※）おょび多
水利物の赤外線スペクトルは同一であつたｏ Ｑ−、８一およびｙ−形の試料を水と研摩すると、得ら
れた生成物は各々プラゾシン塩酸塩水和物と同一の赤外
線スペクトルを与えることがわかつている。

Ｘ線回析法 Ｘ線粉末回析パターンをＮｉ箔フィルターをしたＣｕ放
射装置およびシンチレーションカウンター検出器を備え
たシーメンス（Ｓｊｅｍｅｎｓ）回析装置によって得た
。

ビームの強さは角度２８の関数として１分間当り１度の
走査速度で記録した。試験したプラゾシン塩酸塩の各種
の形の特徴的回析図（ディフラクトグラム）を第４図に
示した。プラゾシン塩酸塩の形を互いに識別するのに使
用できるピーク（‘‘２８度”として表わした）は表２
にまとめてある。表２ 線輪 ※ 約１５孫の水を含有する多水和物の回析図は二水利
物の回析図と有意の差がなかった。

このことは、プラゾシン塩酸塩の１分子当り実際には２
分子のみが結晶格子内で結合し、多水利物の残りの水分
子は遊離の間隙水とをつていることを示している。この
Ｘ線回折図によってさらにプラゾシン塩酸塩のＱ−、３
一、ｙ−多形体および無水体の相違が確認された。

Ｘ線分析と水分定量を組合せることによって種々の水和
物を特定する方法で提供できることもわかった。示差熱
分析（ＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌＳｃａｎｎｊｎｇＣａ
ｌｏｒｉｍｅけｙ（ＤＳＣ）試料（１−２雌）をメトラ
ー（Ｍｅｔｔｌｅｒ）ＤＴＡ２００慣熟分析機で５０肌
Ｖないし１００ｍＶで、１分間当り５℃の加熱速度で分
析した。

得られた結果は表３および４にまとめた。表３ ブラゾシン塩酸塩の種々の形の 試料におけるＤＳＣデータのま とめ（加熱速度５℃／分；試料 導入温度約４０ｏｏ） Ｑ 体 ２７９ごＣで吸熱一重線 ｙ 体 ２７０こ０（中位）および２７８ｏｏ（
強い）で部分的に分割した吸熱二重線 多水利物 約６０ｏｏなし、し１６０００で１１０
ｏｏをピークとする広域吸熱帯、１８３００で弱し、吸
熱、１９９０で中位の発熱、２６５℃で強い吸熱 メタノレート １３７０で中広吸熱、１６７０で鋭い中
位の吸熱、２７８℃で鋭い強い吸熱。

表４ プラゾシン塩酸塩の多形結晶の 試料についてのＤＳＣデータの まとめ（加熱速度５℃／分；試 料導入温度約２５０ｏｏ） Ｑ 体 ２６３００で分割しない吸熱二重線８ 体 ２
６３午０（強い）および２６３．５ｏｏ（中位）で部分
的に分割した吸熱二重線ｙ 体 ２６１．５ｑｏ（強い
）および２６２．５ｏＣ（中位）で部分的に分割した吸
熱二重線示差熱分析のデータは融解の間に生じる分解に
よって解釈が複雑になる。

多形転移のしるしはＤＳＣによって観察されず、このこ
とは多形体は溶媒によって誘導されその転移点は分解温
度を趣えていることを示している。プラゾシン塩酸塩は
各各の形によって特有のＤＳＣパターンを示すが、その
特徴は試験条件に負うところが大きい。与えられた多形
体または溶媒化物のＤＳＣパターンは機器の調節の仕方
によって異なってくる可能性がわかつた。たとえば、プ
ラゾシン塩酸塩のｙ体の二重線パターンは加熱速度、初
温度および試料サイズの関数として変化することがわか
った。メタノールはその沸点６９０よりはるかに高い約
１３０〜１４０００でのみメタノレートから脱離できた
。このことは、この溶媒化物においてメタノールとプラ
ゾシン塩酸塩との間に強力な結合力が存在することを示
している。反対に、多水和物は遊離の水の沸点近くの温
度で急速に水を失う。このことは少くともいくつかの水
は結合しないで存在し、二水和物の格子内の間隙のみを
埋めていることを示している。吸湿性 水分吸収は薬物形態を損なうので、プラゾシン塩酸塩の
Ｑ−、８一およびｙ−多形結晶の相対的吸湿性を比較し
た。

各結晶形の試料をふたをしないビーカーに入れ、３７ｑ
０、相対湿度７５％に維持した室内に貯蔵した。定期的
に一部ずつとり出し、カール・フィッシャー法によって
水分含量を測定した。結果を表５に示す。表５ 上記データが示すとおり、プラゾシン塩酸塩のＱ体は８
体およびｙ体に比較して割合非吸湿性である。

このような水分にさらした後でプラゾシン塩酸塩のｙ体
の試料の赤外線スペクトル（ＫＢｒ錠）が変化するのは
水和物の形成を示すものである。当初１３．７％の水を
含有するプラゾシン塩酸塩多水和物の試料を３７０、相
対湿度７５％にさらした。

１０日および２３日後、水分含量は各々１３．２％およ
び１３．４％であった。

当初１３．５％の水を含有する試料は室温および相対湿
度２０％にさらすと１８日後１３．０％、３５日後１３
，１％の水を含有することがわかった。検鏡 ２０ぴ苦の倍率で光学顕微鏡で検査したところ、プラゾ
シン塩酸塩のび体およびメタノレートは棒状結晶からな
り、メタノレートの方が大きいサイズであることがわか
った。

８体は濃い単斜晶系の結晶であるが、ッ体と多水和物は
両方とも針状結晶である。

プラゾシン塩酸塩のＱ体、８体およびｙ体を含有する３
つの顕微鏡スラィＮこ各々１滴の水を滴下し、水和物の
鋭い針状晶を生長させ、いつしよにして液晶相の特徴で
あるはなばなしい毛髪様ネマチック相を形成した。

このことは、プラゾシン塩酸塩の各多形結晶を水と研摩
したときのび−、６一、ｙ−多形体から水和物への赤外
線スペクトルの上述の変化と一致する。安定性 プラゾシン塩酸塩のＱ体、８体、ｙ体および多水和物の
バルクロットについて安定性を研究した。

各試料を５０午０に維持したオーブン中に貯蔵し、他の
ものは日光にさらしながら２５３０で貯蔵した。すべて
の試料を透明ガラスぴんに貯蔵した。

６週間貯蔵後および１２週間貯蔵後、試料を視覚的また
は化学的変化の有無について観察した。

すべての試料が良好な化学的安定性を有することがわか
った。しかし、日光にさらした多水和物の試料は６週間
後に白から黄色がかったピンク、１２週間後にオレンジ
というような視覚的色の変化によって証明されるように
いくらか光分解を示した。他の形のプラゾシン塩酸塩は
この試験期間中日光に安定であった。プラゾシン塩酸塩
多水和物の試料を日光にさらしながら２５℃でこはく色
のガラスびん中に１２週間貯蔵しても何ら変化が見られ
なかった。

溶解性 粉末化薬物の水中溶解速度を測定するために、１００の
【の目盛付フラスコに入った５０の‘の水に１００の９
の微粉末を加えた。

この施栓フラスコを２５℃の水格中ＩＪスト動作振とう
器（Ｍｉｓｔ−ａｃｔｉｏｎｓｈａｋｅｒ）中で振とう
した。試料を定期的にとり出し、ミリポアフイルター（
Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅｆｉｌｔｅｒ）（孔のサイズ０．４
５のム）を通してロ過し、ベックマンァクタ（控ｃｋｍ
ａｎＡｃｔａ）ｍ分光光度計によって分光学的に分析し
た。プラゾシン塩酸塩の２４仇仇および３３仇肌におけ
るベア（氏ｅｒ）の法則によるプロットの勾配を使用し
てこの粉末の溶解度を計算した。第５図はブラゾシン塩
酸塩のＱ体、８体、ｙ体、メタノレートおよび多水和物
の粉末の水中溶解態度を示している。多水和物のデータ
は４日間実験中ずっと一定であるのに、他の形のものは
最初溶解度が大きく徐々に多水和物の溶解度まで低下し
ていく。第６図は、５０泌の米国薬局方人工胃液（ＳＧ
Ｊ）中２００の９の粉末を使用した以外は上記と同一の
方法によって得られた粉末溶解データの結果をまとめた
ものである。

プラゾシン塩酸塩のＱ体は約５分で最大溶解度に達し、
溶解度は実験中徐々に低下して最後に多水和物の溶解度
と同じになる。多水和物も２、３分で最大の溶解度に達
するが、もっとずっと低い濃度およびその濃度でも実験
中ずっと一定の溶解度である。圧縮ディスクの溶解性に
ついての研究を Ｈａｍｌｉｎ等、Ｊ．Ｐｈａｎｎ．Ｓｃｉ．、５１、４
３２（１９６２）によって開発された方法によって行な
った。

３００の９の粉末試料を、直径１．２肌（７／１６イン
チ）の錠剤金型を使用して平面に対して３０００ｐｓｉ
の圧力で２分間圧縮して丸い平らなディスクとした。

圧縮されたディスクが入っている金型の開いている端に
栓をし、プラスチックのホルダーに入れた。これを３７
ｏ０に保持した１０００私の水が入っているジャーに入
れた。ジャーの中央にあるテフロンの水かきの櫨梓速度
を１５０回転／分に維持した。この溶液を連続的にミリ
ポアフィルター（孔のサイズ０．４５の仏）を通してべ
ックマンアクタｍ分光光度計のフローセルにポンプで吸
い出し２４節肌での吸光度の変化を自動的に記録した。
表６は種々の形のプラゾシン塩酸塩の固有熔解速度を比
較している。

この速度は４なし、し１び分の圧縮ディスク溶解態度の
勾配から計算した。表６種々の形のプラゾシン塩酸塩に
ついての上記研究から、Ｑ体が他の形よりはるかに重要
ないくつかの有利な点があることが明らかである。

Ｑ体は非吸湿性であることおよび日光へさらされること
も含めて通常の貯蔵条件下で安定である唯一の無水の結
晶形である。また、ここで述べた方法によって容易にか
つ反復して製造できる。プラゾシン塩酸塩の多水和物も
ここに述べた方法によって容易に製造できる。

日光から保護する容器中に貯蔵すれば通常の貯蔵条件下
に安定である。そのような容器の例は当該分野でよく知
られているねじぶたをしたこはく色のガラスびんまたは
ねじぶたをした不透明なプラスチックのびんである。ブ
ラゾシン塩酸塩の多水和物のもう１つの有利性はその低
く均一な溶解速度であり、このことから、この価値ある
血圧降下剤の他の形のものより単位投与量当りの血中濃
度が一定で、徐々に長く持続すると結論されよう。すな
わち薬物の溶解速度とその生物活性との相関性は当分野
で既知である。さらに、この価値ある血圧降下剤の多水
和物を投与することによってプラゾシン塩酸塩の一定に
持続する血中濃度を提供することにより、いよいよ薬物
の初回投与に伴う副作用を最小限にしなければならない
。上述のように、プラゾシン塩酸塩のＱ体は過剰の水と
接触させることによって多水和物に転化するので、Ｑ体
の投与前あるいは投与中で血液に吸収される前に充分な
時間水性媒体にさらせば、Ｑ体含有組成物によって上記
と同一の一定に持続する血中濃度が達成できる。

ブラゾシン塩酸塩のメタノレートは高血圧患者に投与し
た場合に逆効果を与える可能性のある有毒なメタノール
分子を含んでいるという不利な点がある。

プラゾシン塩酸塩の８体は吸湿性で好適なＱ体や多水和
物より製造するのが困難である。

ｙ体は８体よりさらに吸湿性である。プラゾシン塩酸塩
の一水和物および無水体はかなり高温で長い時間乾燥す
ることによって多水和物から製造しなければならないし
、湿った空気にさらすと多水和物にもどってしまうこと
がわかったので好適なＱ体および多水和物より望ましく
ない。

プラゾシン塩酸塩の好適なＱ体および多水和物は高血圧
患者に単独であるいは医薬用担体と組合せて投与される
。

活性成分の割合は選択された投与経路および標準的薬学
的常識にもとづく。たとえば、これらの薬物は乳糖、ク
エン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよび燐酸二カルシ
ウムのような補助剤との錠剤の形で投与できる。でんぷ
ん、アルギン酸および特定の珪酸塩鉾体のような種々の
崩壊剤をステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナト
リウムおよび夕ルクのような糟剤とともにし‘よいま使
用する。カプセルによって経口投与するのには乳糖およ
び高分子ポリェチレングＩＪコールのような補助剤を加
えることができる。水性懸濁液が望ましい場合は、活性
成分を乳化剤および／または懸濁化剤といつしよにする
。エタノール、プロピレングリコール、グリセリンのよ
うな希釈剤およびそれらの種々の組合せを使用する。非
経口投与のためには、プラゾシン塩酸塩のＱ体または多
水和物の溶液はグルコースまたは生理塩水のような他の
溶質と組合せて使用する。そのような水溶液は適当に緩
衝化して、所望ならば等張化しなければならない。過剰
モルの水を含有する投与形態においては、プラゾシン塩
酸塩の無水ひ体は上述のとおり水和することに注意すべ
きである。

高血圧患者の血圧を低下させるに要する投与量は高血圧
の性質および程度によって決定されよつ。

一般に、最初少量を投与して最適の投与量が決まるまで
徐々に投与量を増加していく。組成物を経口投与する場
合、少量を非経口投与することによって得られると同一
の血圧降下レベルを生ぜしめるには大量の活性成分を必
要とすることは一般に認められている。一般に、体重ｌ
ｋ９当り約０．０２なし・し１０の９の活性成分を高血
圧患者に一回にあるいは多数回で投与すると血圧が効果
的に低下する。０．５なし、し５の９の活性成分を含有
する錠剤が特に有用である。

下記例はこの発明を説明するためのものであって限定す
るものではない。

この発明の範囲内で種種の変形が可能である。例１ プラゾシン塩酸塩メタノレート １０００の‘のイソアミルアルコールに６５．４夕（０
．２７２モル）の２ークロルー４ーアミノー６・７一ジ
メトキシキナゾリンおよび５４．０夕（０．３０モル）
の１−（２−フロイル）ピベラジンを加えた。

この混合物を３時間加熱還流し、室温に冷却しつつ蝿辞
し、そのままさらに１鞘時間擬拝し続けた。反応混合物
を１５３０に冷却し、口過し、フィルターケーキをアセ
トンで洗い、風乾して融点２７２−２７６ｏｏ（分解）
の粗材料を１０７．２タ得た。これを１４００の‘のメ
タノ−′〆中でスラリー化し、還流温度で３時間加熱し
、室温に冷却した。固体をロ過により単離し、メタノー
ルで洗い、エーテルで洗い、風乾して１１０夕の表題化
合物を融点２７６−２７８℃（分解）の大きな棒状結晶
として得た。元素分析 Ｃ，９日２，Ｎ５０４・ＨＣ１・ＣＨ３０日として計算
値（％）：Ｃ、５３．１５；日、５．８０；Ｎ、１５．
５０：ＣＩ、７．８５実測値：Ｃ、５３．０２；日、５
．７７；Ｎ、１５．４７；ＣＩ、７．７９デュポン・サ
ーモグラビメトリツク・アナライザー（Ｄｕｐｏｎｔ
Ｔｈｅｎｎｏ稗ａｖｉｍｅ口ｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ）
で加熱速度２０ｏｏ／分で行なった熱重量分析によれば
１３５ｑ０で７％の重量損失がある。

これはメタノール：プラゾシン塩酸塩１：１の化学量論
に一致し、上記元素分析にも一致する。例２ プラゾシン塩酸塩Ｂ体 例１で得られたプラゾシン塩酸塩メタノレート１０夕を
オーブンに入れ、２岬時間１１０ｏｏに保持し、室温に
冷却した。

得られた材料は融点２７８一２８０ｑｏの単斜晶系の結
晶からなっていた。元素分析 Ｃ，９日２，Ｎ５０４・ＨＣＩとして計算値（％）：Ｃ
、５４．３４；日、５．２８；Ｎ、１６．６８；ＣＩ、
８．４４実測値：Ｃ、５４．２１；日、５．２６；Ｎ、
１６．６０：ＣＩ、８．３７例３ プラゾシン塩酸塩ｙ体 ２一（１ーピベラジニル）−４−アミノー６・７−ジメ
トキシキナゾリン（５７．８夕、０．２０モル）を１０
００叫のクロロホルムに溶解し、３０．２夕（０．２０
モル）の２ーフロィルクロリドを室温でゆっくり加えた
。

添加完了時、得られたスラリ−を１８分間燈拝し、その
後１０００の‘のィソアミルアルコールを加えた。この
得られた混合物を室温に維持しながらこれを溶液とする
に充分量の１０％（Ｗ／Ｗ）水酸化ナトリウム水溶液、
通常約２００私を加えた。有機相を無水のＭ簿０４で乾
燥し、ロ過し、ｏ液を０℃に冷却した。無水の塩化水素
を０一５℃で溶液に通し、湿らせた試験紙によって溶液
が酸性（ＦＨ約２−２．５）を示すまでこれを続けた。
約４５分間を要した。次いで２０一３仇肋Ｈｇで約４５
℃に緩やかに加温しつつクロロホルムを減圧蒸発させた
。次いで真空装置をとりはずし、溶液を約１００ｑｏに
加熱して最後のこん跡量のクロロホルムを除去した。次
いで混合物を室温に冷却した。生成物をロ取し、クロロ
ホルムで洗い、５０一６０ｏｏの真空オーブン中で乾燥
して表題多形結晶を融点２７７−２７９００（分解）の
針状晶として７３．９タ得た。例２で得られたプラゾシ
ン塩酸塩の８体の試料を約１１５ｑｏで加熱してから室
温に冷却することによってイソアミルアルコールから再
結晶した場合もｙ体が得られた。

例４ プラゾシン塩酸塩Ｑ体 クロロホルムの大部分を蒸発後ィソアミルアルコールス
ラリーを２時間還流温度（１３０一１３２０）で加熱し
た以外は例３の方法を繰返した。

混合物を次いで室温に冷却し、ロ過し、クロロホルムで
洗い、真空オーブン中５０一６０００で乾燥した。得ら
れた棒状結晶は融点２８０一２８２ｏｏ（分解）であっ
た。元素分析 Ｃ，９日２，Ｎ５０４・Ｈ Ｃ１（分子量４１９．８７）として計算値（％）：Ｃ、
５４．３５：日、５．２８；Ｎ、１６．６８：ＣＩ、８
．４４実測値：Ｃ、５４．３８；日、５．５６；Ｎ、１
６．７１；ＣＩ、８．４１ィソアミルアルコールの代り
に下記アルコールの１つを使用し、示された温度で加熱
した以外は上記万法を繰返しても結果は実質的に同一で
あった。

アルコール 温度℃ ｎ−ペンタノ−ル １３
８ｎ−へキサノール １５
６２ーメチルブタノール １２
５シクロベンタノール １４
０シクロヘキサノール １６
０２ーメチルー３ーベンタノール １２８
４−メチル−１ーベンタノール １６０ｍ
ーブタノール １３０（加圧反応器中）２ーメ
チル−３ーヘキサノール １４２５ーメチ
ルー３−へキサ／ール １４７２ーメチルー
２−へキサノール １４０シクｏヘプタノー
ル １６０例５プラゾシン塩
酸塩のＰ体よりＱ体への転化例２で得られたプラゾシン
・ＨＣＩのＢ体５夕を５０のとのィソアミルアルコール
と２時間加熱還流しながら蝿拝した。

混合物を室温に冷却し、クロロホルムで洗い、一晩風乾
して棒状結晶を得た。赤外線スペクトル（ＫＢｒ）はプ
ラゾシン塩酸塩のＱ体と一致した。例６ プラゾシン塩酸塩のｙ体よりＱ体への転化例３で得られ
たプラゾシン・ＨＣＩのｙ体５のこついて上記方法を繰
返し、Ｑ体の棒状結晶を得た。

赤外線スペクトル（ＫＢｒ）は信頼できるプラゾシン塩
酸塩のＱ体の標品のスペクトルと一致した。例７ プラゾシン塩酸塩のメタノレートよりＱ体への転化
・例１で得られたメタノ
レートの試料５夕を１００のＺの２ーメチルブタノール
中３時間還流させた。

混合物を室温に冷却し、ジクロルメタンで洗い、風乾し
てプラゾシン塩酸塩のＱ体を得た。参考例 １ プラゾシン塩酸塩水和物および無水体 プラゾシン塩酸塩１８０夕を３リットルのメタノール、
３リットルのクロロホルムおよび１２００の‘の水の混
合物中に溶解させた。

この溶液をロ過し、次いで大気圧で濃縮して１１０仇‘
の容量にした。室温に冷却後、沈澱固体をロ取し、ケー
キをエタノールで洗い、ヘキサンで洗い、３時間６０℃
で乾燥して融点２６５−２６８午０（分解）の針状晶１
７６夕を得た。カール・フィッシャー法による水分舎量
１１．９６％。薄層クロマトグラフィーによれば「プラ
ゾシン塩酸塩の信頼のおける試料と一致した。他の試料
を水分１５％までの高い湿度にさらした。この化合物は
プラゾシン塩酸塩多水和物であることがわかった。この
多水和物を真空デシケーター中１００℃で３分間乾燥す
ると水分含量は７．９％に低下した。

これはプラゾシン塩酸塩三水和物に一致する。プラゾシ
ン塩酸塩多水和物の試料を真空デシケータ−中１００ｑ
ｏで約６０分間乾燥させると、水分含量は４．１％に低
下した。これはプラゾシン塩酸塩一水和物に一致する。
真空デシケータ−中１００ｑｏで１２一１期時間乾燥す
ると約１％の水を含有するプラゾシン塩酸塩の無水体を
得た。

無水体と−水和物の試料を室温および相対湿度７５％で
貯蔵すると、急速に水分を吸収して約２独特間以内に二
水和物（水分８％）を形成する。

二水和物は４日後に平衡的水分含量１３．５％に達する
までゆっくりと水分を吸収し続ける。参考例 ２ プラゾシン塩酸塩のＱ体より多水和物への転化５００叫
の水にブラゾシン塩酸塩のＱ体５０夕を加え、混合物を
濃伴し９５００に２時間加熱した。

約５０℃に冷却後「 スラリーをロ過し、水で洗い、４
報時間風乾して１２．４％の水を含有するプラゾシン塩
酸塩多水和物５０．５夕を得た。ＫＢｒディスクについ
て得られた赤外線スペクトルは第２図のものと一致した
。例８ プラゾシン塩酸塩二水和物のＱ体への転化プラゾシン塩
酸塩二水和物の試料をィソアミルァルコールでスラリー
化し、３時間還流し、冷却し、ロ過して棒状結晶が得ら
れた。

これは第１図のＱ体の信頼における試料の赤外線スペク
トル（ＫＢｒ）との比較によってＱ体と同定した。例９
錠剤 下記成分を下記重量割合で混和することによって錠剤基
剤を調製した：庶糖（米国薬局方）
８０．３タピオカでんぷん
１３．２ステアリン酸マグネシウム
６．５この基剤に錠剤当り０．ふ１、２、および５の
９の活性成分を含有させるに充分量の２−〔４−（２ー
フロイル）ピベラジンー１−イル〕一４−アミノー６・
７−ジメトキシキナゾリン塩酸塩のＱ体を混和した。

例１０ 注射用製剤 １０００夕の２一〔４一（２ーフロイル）ピベラジン−
１−イル〕一４−アミノ−６・７一ジメトキシキナゾリ
ン塩酸塩のＱ体を２５００夕のアスコルビン酸ナトリウ
ムと粉砕した。

この乾燥混合物をバイァルに充填し、エチレンオキシド
で滅菌し、滅菌的に施桧した。静脈投与用には充分な水
をバイアルに加えての‘当り１．０雌の活性成分を含有
する溶液をつくった。

【図面の簡単な説明】

添付図面はプラゾシン塩酸塩の物理特性を例示するもの
である。 第１図はＫＢｒ中のプラゾシン塩酸塩のＱ体の赤外線ス
ペクトルであり；第２図はＫＢｒ中のプラゾシン塩酸塩
の多水和物の赤外線スペクトルであり；第３図はプラゾ
シン塩酸塩の種々の結晶形の代表的赤外線スペクトルで
あり；第４図はプラゾシン塩酸塩の種々の結晶形の代表
的Ｘ線回析図（ディフラクトグラム）であり；第５図は
２５℃の水中プラゾシン塩酸塩の種々の結晶形の粉末溶
解態様であり；第６図は２５ｑ０の人工胃液中のプラゾ
シン塩酸塩のＱ体および多水和物の粉末溶解態様である
。ＦＩＧ．ｌ ＦＩＧ．２ ＦＩＧ．３ ＦＩＧ．５ ＦＩＧ．４ ＦＩＧ．６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 臭化カリウム中下記吸収帯を有する赤外線スペクト
   ルを特徴とする２−〔４−（２−フロイル）ピペラジン
   −１−イル〕−４−アミノ−６・７−ジメトキシキナゾ
   リン塩酸塩の結晶α体：▲数式、化学式、表等がありま
   す▼２ ２−〔４−（２−フロイル）ピペラジン−１−
   イル〕−４−アミノ−６・７−ジメトキシキナゾリン塩
   酸塩あるいはその水和物または溶媒化物を炭素数５ない
   し７の脂肪族または脂環式アルコール溶媒中約１２５℃
   ないし１６０℃の温度範囲で結晶α体の形成が実質的に
   完了するまで加熱した後該α体を沈澱させることからな
   る、臭化カリウム中下記吸収帯を有する赤外線スペクト
   ルを特徴とする２−〔４−（２−フロイル）ピペラジン
   −１−イル〕−４−アミノ−６・７−ジメトキシキナゾ
   リン塩酸塩の結晶α体を製造する方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ３ 上記アルコール溶媒がイソアミルアルコールである
   特許請求の範囲第２項の方法。 ４ イソアミルアルコールが還流温度で加熱される特許
   請求の範囲第３項の方法。 ５ 臭化カリウム中下記吸収帯を有する赤外線スペクト
   ルを特徴とする２−〔４−（２−フロイル）ピペラジン
   −１−イル〕−４−アミノ−５・７−ジメトキシキナゾ
   リン塩酸塩の結晶α体の血圧低下有効量からなる高血圧
   患者のための血圧低下組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼