FI82457B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar kristallform çaçav 1-benzhydyl-4 -allylpiperazindihydroklorid. - Google Patents

Description

1 82457

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 1-bentshydryyli- 4-allyylipiperatsiinidihydrokloridin kidemuodon "A" valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää biologisesti ak tiivisen l-bentshydryyli-4-allyylipiperatsiinidihydroklo-ridin kidemuodon ”A" valmistamiseksi, jonka IR-spektrissä (KBr-tabletti) on absorptiokaistat 646 ja 665 cm'1:ssa suhteessa A646/A665=0,6, ominainen tripeltti 915, 926 ja 952 10 emoissa suhteessa A926/A952 = 0 , 8, ei absorptiota 3380 cm‘1:ssa sekä röntgendiffraktiogrämmissä intensiivisin diffraktio-kaista 2 0-arvolla 27,4, mikä vastaa arvoa 3,78 A, antamalla 1-bentshydryylipiperatsiinin reagoida allyylihaloge-nidin kanssa emäksisten kondensointiaineen läsnäollessa. 15 Bulgarialaisessa patentissa BG 17385 kuvataan bentshydryylipiperatsiinijohdannaisten ryhmää, joka omaa käytännön farmakologian kannalta arvokkaita ominaisuuksia. Tässä asiakirjassa todetaan ja jäljempänä osoitetaan sarjalla farmakologisia tutkimuksia, että yhdisteellä 1-20 bentshydryyli-4-allyylipiperatsiinidihydrokloridi, joka on jo tunnettu merkinnällä As2 tai geneerisellä nimellään ali-geroni (I), on erityisen arvokkaita terapeuttisia ominaisuuksia.

25

CeH5\ /“““λ CH N---N CH2CH=CH2-2HC1 τ C6H5 V—7 30

Aligeronilla [1. Zikolova, S. Ninov, Analogues of N-benzhydryl-N-cinnamylpiperazine/Cynarisine/N-substitu-ted-N-benzhydryl-piperazines. Collection of Papers, NIHFI, voi VIII, p. 61, 1972, 2. Drugs of the future, 1980, 5(1)] 35 on edullinen vaikutus aivoverenkiertoon eli se laajentaa 2 82457 aivojen verisuonia, vähentää aivoverisuonien vastusta, parantaa yleisesti retonaalista verenkiertoa ja paikallisesti aivoverenkiertoa sekä kohottaa hapen painetta aivo-kudoksessa siten, että sen vaikutus on voimakkaampi kuin 5 sinnaritsiinilla. Lisäksi aligeroni parantaa sepelvaltimon ja perifeeristä verenkiertoa, sillä on spasmolyyttinen vaikutus maha-suolistosysteemin sileään lihastoon ja selvä antihistamiinivaikutus ja se toimii ei-spesifisenä prostaglandiinin antagonistina [2], 10 Jatkettaessa tutkimuksia laajamittaisten farmako logisten, esikliinisten ja kliinisten testausolosuhteiden luomiseksi havaittiin, että l-bentshydryyli-4-allyylipipe-ratsiinidihydrokloridista (1), joka kuvataan viitteessä [1] ja valmistetaan tämän viitteen mukaan ja jota alempa-15 na kutsutaan aligeroniksi, voidaan vain suurella vaivalla valmistaa pysyviä nestemäisiä lääkkeitä.

Tämän keksinnön tehtävänä on tarjota aligeronin uusi kidemuoto, jonka liukoisuus ja pysyvyys ovat parantuneet ja joka varastoinnin ja formuloinnin kannalta on 20 parempi kuin muut muodot.

Perusteellisten tutkimusten nojalla on voitu todeta, että aligeroni esiintyy kolmena kidemuotona: kahtena polymorfisena muotona "A" ja "B" sekä yhtenä pseudopoly-morfisena muotona, joka on muodon "B" kidehydraatti.

25 Kidehydraattimuoto ja polymorfinen muoto "B" val mistetaan viitteen [1] mukaan kondensoimalla bentshydryy-lipiperatsiini ja allyylihalogenidi vedettömässä, poolit-tomassa liuottimessa, poistamalla liuotin ja käsittelemällä näin valmistettu emäs kloorivetyhapolla. Näin saatu 30 aligeronidihydraatti kiteytetään uudelleen vedestä ja kuivataan lämpökaapissa 80°C:ssa, jolloin kidevesi poistuu suhteellisen helposti, ja saadaan vedetön, polymorfinen muoto "B”.

Aligeronin suositeltava uusi ja arvokkaampi muoto 35 "A" voidaan valmistaa helposti ja toistettavissa olevalla tavalla kondensoimalla 1-bentshydryylipiperatsiini allyy-

II

3 82457 lihalogenidilla vedellisessä alkoholissa ja hapottamalla sitten kloorivetyhapolla ympäristölämpötilassa. Alkoholi on suositeltavasti metyyli-, etyyli- ja propyylialkoholi, jotka sisältävät vaihtelevan määrän vettä.

5 Aligeronin kolme kidemuotoa eli A, B ja kidehyd- raatti on karakterisoitu IR-spektreillä, röntgendiffrak-tiogrammeilla, differentiaalitermoanalyysillä (kalorimet-rialla) ja differentiaaligravimetrialla. Kidehydraatti on identifioitu dihydraattina ja vesipitoisuudeksi on Karl 10 Fischer-menetelmällä todettu 9,5 % (teoreettinen pitoisuus laskettuna kahden kidevesimolekyylin mukaan on 8,98 %).

Kuvat esittävät aligeronin eri kidemuotoja seuraavasti :

Kuva 1 - kidemuodon "A" IR-spektri 15 Kuva 2 - kidemuodon "B" IR-spektri

Kuva 3 - dihydraatin IR-spektri

Kuva 4 - muotojen "A" ja "B" ja dihydraatin jauhettujen näytteiden röntgendiffraktiogrammit ja

Kuva 5 - kolmen kidemuodon jauhettujen näytteiden 20 vesiliukoisuusprofiilit.

IR-spektrit ajettiin laitteella Perkin-Elmer nujo-litabletteina. Taajuudesta riippuen spektrien kulussa on vinoutumaa absorptiokaistojen lähellä ja tämä koskee erityisesti kahta vedetöntä muotoa "A" ja "B". Muotojen ka-25 rakterisoinnissa onkin käytetty eri muodoille hyvin tunnusomaisten kaistojen intensiteettien suhteita.

Taulukossa 1 on esitetty IR-spektriarvot, jotka mahdollistavat kunkin kidemodifikaation tunnistamisen.

Kidemuotojen edelleenkarakterisoimiseksi jauhetuis-30 ta näytteistä ajettiin röntgendiffraktiogrammit diffrak-tiometrillä "DR0N-3", Carl Zeiss, DDR, joka oli varustettu Co-K säteily- ja tuikelaskurilla. Säteilyintensiteetti 2 θ-kulman funktiona rekisteröitiin kulman kasvaessa tasaisesti l°/min. Taulukosta 2 ilmenevät tasojen väliset etäi-35 syydet A ja kolmen modifikaation kaikille diffraktiomak-simiarvoille lasketut suhteelliset intensiteetit. Samasta 4 82457 taulukosta ilmenevät kullekin kidemuodolle tunnusomaiset perusdiffraktiokaistat.

Taulukko 1

Muoto "A"_Muoto "B"_Dihydraatti_ 5 cm-1 Absorptiosuhde cm~* Absorptiosuhde cm-1 Absorptio- suhde 646 646 665 A646^A665 = 0,6 665 A646>/A665!=1,7 770 ominainen kaista 10 920 915 tunnusomainen 926 926 tripletti 936 Ag26'/A952='*’' ^ 952 Ag26/Ag52=0,8 952 960 968 15 1127 ominainen 1082 ominainen kaista kaista 1115 1500 1492 1492 20 3041 tunnus- 3000 kaistaryhmä 3380 hyvin ominai- omainen nen leveä, voimakas kaista 3054 dubletti 3100

II

5 82457

Taulukko 2

Kidemuoto_2 Θ_A_I/I„ (%) A 25,7 ei erottunut 4,02 70 25,9 dubletti 3,99 83 5 27,4 3,78 100 37,0 2,82 84 B 16,5 6,24 68 25,8 4,00 100 30.4 3,41 87 10 Dihydraatti 9,2 11,61 83 18.5 5,60 100 34,3 3,04 77 Röntgendiffraktiogrammit osoittavat aligeronin kolmen erilaisen kidemuodon olemassaolon.

15 iR-spektrien, röntgendiffraktiogrammien ja Karl

Fischer-vesimääritysmenetelmän yhdistelmällä voidaan varmasti osoittaa ja identifioida jokainen kolmesta kidemodi-fikaatiosta puhtaassa muodossaan ja seoksista.

Karakterisointia laajennettiin differentiaalikalo-20 rimetrian ja differentiaaligravimetrian antamilla arvoilla.

Noin 100 mg painavia näytteitä analysoitiin plati-naupokkaissa ilmassa derivatografilla MOM, Budapest, kuu-mennusnopeudella 5°C/min.

25 Muodoille "A" ja "B" saatiin saunat differentiaali- kalorimetria-arvot, jotka eroavat kidehydraatin arvoista. Termogravimet rises ti voitiin osoittaa, että kidemodifikaa-tiot "A" ja "B" hajoavat ennen sulamispistettä. Tämä hajoaminen alkaa 180°C:ssa ja jatkuu 350°C:seen, jolloin 30 näytteen painohukka on 88,5 % alkupainosta. Tämä hankaloittaa differentiaalikalorimetria-arvojen tulkintaa ja sulamispisteen tarkkaa määrittämistä.

Termogravimetria-arvojen mukaan kidehydraatin painon väheneminen tapahtuu kaksijaksoisesti: 35 Ensimmäinen jakso 50-115°C, dehydratoituminen, pai nohukka 10 % alkupainosta (teoreettinen vesipitoisuus 8,98 6 82457 %, analysoidun näytteen vesipitoisuus määritettynä Karl Fischerin mukaan oli 9,5 %).

Toinen jakso 160-350°C; tässä aineen hajoamisprosessissa hukka oli 88 % alkupainosta.

5 Hygroskooppisuutta tutkittiin siten, että kolmen kidemuodon näytteitä, joiden hiukkaskoko oli sama täry-myllyssä jauhamisen jälkeen, asetettiin kammioon, jossa kosteus oli 90 % ja lämpötila 25°C. Aika ajoin otettiin näytteitä vesipitoisuuden ja kiderakenteen määrittämisek-10 si yllä kuvatulla tavalla. Tulokset osoittivat, että mikään kolmesta muodosta ei imenyt vettä 30 vrk:n aikana eli muodot eivät ole hygroskooppisia, vaan ko. olosuhteissa fysikaalisesti pysyviä.

Pysyvyys tutkittiin normaaleissa varastointiolosuh-15 teissä säilyttämällä muotoja ohutseinäisissä lasipurkeis sa. Kuten yllä jo todettiin yhden vuoden kuluttua ei voitu havaita minkäänlaisia näkyviä tai kemiallisia muutoksia (muodon "A" havaintojakso oli kolmivuotinen). Kolme kide-muotoa ovat kemiallisesti ja fysikaalisesti pysyviä nor-20 maaleissa varastointiolosuhteissa.

On myös tutkittu aligeronin kolmen kidemodifikaa-tion liukoisuutta. Jauhettujen näytteiden liukenemisnopeus veteen mitattiin seuraavasti: Tutkittavasta kidemuodosta saatu hienojakoinen jauhe, jonka määrä oli tarvittavaan 25 määrään verrattuna kaksinkertainen kyllästetyn liuoksen saamiseksi, ja 100 ml tislattua vettä asetettiin astiaan. Liuosta sekoitettiin magneettisekoittimella (600 kierr/-min) lämpötilassa 25°C. Näytteitä otettiin määrävälein, suodatettiin Millipore-suodattimen (0,45 μ) läpi ja lai-30 mennettiin riittävästi kvantitatiivista määritystä varten. Tämä määritys tapahtui maksimiabsorptiokohdassa 250 nm.

Kuva 5 esittää kolmen kidemuodon jauhettujen näytteiden liukoisuusprofiileja. On ilmeistä, että vedetön muoto "A" saavuttaa maksimiliukoisuutensa kahdessa minuu-35 tissa ja myöhemmin sen liukoisuus laskee siten, että saavutetaan vakioarvo kymmenen minuutin kuluttua. Kidehyd- 7 82457 raattimuodon ja muodon "B" liukoisuus kasvaa vähitellen ja saavuttaa vakioarvon vasta 60 minuutin kuluttua. Vertailemalla kolmen muodon liukoisuusprofiileja voidaan todeta, että vedettömän muodon "A" liukoisuus on liukenemiskokeen 5 ensimmäisinä minuutteina paljon parempi ja liukoisuustasapainon arvo suurempi kuin vedettömällä muodolla "B" ja kidehydraatilla. Tämä on muotoon "A" liittyvä tärkeä ominaisuus, joka asettaa sen etusijalle valmistettaessa ruis-keliuoksia tai kiinteitä farmaseuttisia muotoja.

10 Taulukossa 3 verrataan kolmen kidemodifikaation liukenemisnopeuksia. Tutkimuksissa käytettiin puristekiek-koja (200 mg ainetta ja 100 mg PVC:tä puristettiin paineessa 10 t viisi minuuttia pyöreäksi tasokiekoksi pille-rimuotissa, halkaisija 13 mm). Näin saadut kiekot upotet-15 tiin erityisesti pitimessä 100 ml:aan 0,1 N kloorivety-happoa. Sekoitettiin magneettisekoittimella lämpötilassa 25eC.

Taulukko 3

Kldemuototyyppl_Liukenemisen alkunopeus mg/ml/min 20 A 1,380 B 0,467 kidehydraatti 0,033

Liukenemisen alkunopeus määritettiin puristekiek-25 kojen liukenemiskäyristä käyttäen ensimmäisen ja viidennen minuutin välistä suoraa osaa. Kolmen muodon alkuliukene-misnopeuksien vertailu osoittaa, että kidemuodon "A" alku-liukenemisnopeus on 3-4 kertaa suurempi kuin muiden muotojen, eli muodon "B" ja kidehydraatin nopeus.

30 Suoritetuista tutkimuksista käy ilmi, että muoto "A" on kiteinen, vedetön, ei-hygroskooppinen ja kestävä normaaleissa varastointiolosuhteissa, jotka myös käsittävät alttiinaolon auringonvalolle. Muoto "A" voidaan valmistaa helposti ja toistettavissa olevalla tavalla tässä 35 keksinnössä kuvattujen menettelyjen avulla.

8 82457

Kidehydraatin ja vedettömän muodon "B" valmistus puhtaina ei suhteellisesti ottaen ole yhtä helppoa ja useimmiten ne ovat sekoittuneet toisiinsa.

Vedettömän muodon "A" hyvin tärkeänä etuna on sen 5 parempi liukoisuus veteen ja myös 0,1 N HCl:ään. Koska liukenemisnopeus riippuu suoraan aligeronin biologisesta läsnäolosta, on selvää, että muoto "A" mahdollistaa nopeamman resorption ja tämä on erityisen tärkeää samalla tavoin vaikuttavissa valmisteissa. Tästä syystä kidemuoto 10 "A" on suositeltava valmistettaessa käyttövalmiita lää keitä.

Aligeronin suositeltavaa kidemuotoa "A" käytetään sellaisenaan tai seoksena farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien kanssa. Vaikuttavan komponentin osuus riippuu 15 valitusta käyttötavasta. Sitä voidaan käyttää pillerien, kapselien tai ruiskeliuosten muodossa.

Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä.

Esimerkki 1 l-bentshydryyli-4-allyylipiperatsiinidihydroklori-20 din kidemuodon "A" valmistus

Liuokseen, jossa oli 25,2 g 1-bentshydryylipiperat-siinia ja 4 g natriumhydroksidia 65 ml:ssa etanolia ja 6,5 ml:ssa vettä, lisättiin tiputtaen 20°C:ssa 7,8 g allyyli-kloridia. Sekoitusta jatkettiin tässä lämpötilassa neljä 25 tuntia. Jäähdytettiin 10°C:seen, hapotettiin 25 ml:11a vä kevää HCl:ää, kuivattiin ja saatiin 24,5 g 1-bentshydryy-li-4-allyylipiperatsiinidihydrokloridin muotoa "A" kiteinä.

Alkuaineanalyysi: C 65,51 %, H 7,03 %, N 7,48 %, Cl 30 19,39 %.

IR—spektri: A646/A665 = 0 , 6 ja A926/A952 = 0,8.

Jauhetun näytteen diffraktiogrammissa intensiivisin diffraktiokaista oli 2 0-arvolla 27,4, mikä vastaa arvoa 3,78 A.

35

II

9 82457

Esimerkki 2 l-bentshydryyli-4-allyylipiperatsiinidihydroklori-din kidemuodon "A" valmistus

Annettiin reagoida 25,2 g 1-bentshydryylipiperat-5 siinia ja 7,8 g allyylikloridia väliaineessa, jossa oli 90 ml metanolia ja 8 ml vettä, 4 g:n kera natriumhydroksidia neljä tuntia lämpötilassa 30°C. Jäähtymisen jälkeen hapo-tettiin 25 ml:11a väkevää HCl:ää, suodatettiin ja saatiin 19.5 g l-bentshydryyli-4-allyylipiperatsiinidihydroklori- 10 din kidemuotoa "A".

Alkuaineanalyysi: C 65,56 %, H 7,10 %, N 7,52 %, Cl 19,35 %.

IR-spektri: A6<6/A665=0,6 ja A926/Ag52=0,8.

Jauhetun näytteen dif fraktiogrammissa intensiivisin 15 diffraktiokaista oli 2 0-arvolla 27,4, mikä vastaa arvoa 3.78 A.

Esimerkki 3 l-bentshydryyli-4-allyylipiperatsiinidihydroklori-din (muoto A) valmistus l-bentshydryyli-4-allyylipiperat-20 siinidihydroklorididihydraatista (muodon "B" kidehydraat- ti)

Liuotettiin 20 g l-bentshydryyli-4-allyylipiperat-siinidihydroklorididihydraattia seokseen, jossa oli etanolia ja vettä suhteessa 9:1, ja suodatettiin lämpimänä. 25 Jäähtymisen, suodattamisen ja kuivaamisen jälkeen saatiin 15.5 g l-bentshydryyli-4-allyylipiperatsiinidihydroklori-din muotoa "A".

Alkuaineanalyysi: C 65,63 %, H 7,11 %, N 7,56 %, Cl 19,31 %.

30 IR—spektri: ΑΜ6/Αί65=0,6 ja Aj2j/Aj5j=0,8.

Jauhetun näytteen dif fraktiogrammissa intensiivisin diffraktiokaista oli 2 0-arvolla 27,4, mikä vastaa arvoa 3.78 A.

10 82457

Esimerkki 4 l-bentshydryyli-4-allyylipiperatsiinidihydrokloridin muodon "A" valmistus 1-bentshydryyli-allyylipiperatsiinidi-hydrokloridin muodosta "B" 5 Liuotettiin 20 g l-bentshydryyli-4-allyylipiperat- siinidihydrokloridin muotoa ”B" 100 ml:aan seosta, jossa oli metanolia ja vettä suhteessa 10:1, ja suodatettiin lämpimänä. Jäähtymisen, suodattamisen ja kuivaamisen jälkeen saatiin 16,5 g 1-bentshydryyli-l-allyylipiperatsiini-10 dihydrokloridin muotoa "A".

Alkuaineanalyysi: C 65,48 %, H 7,09 %, N 7,55 %, Cl 19,40 %.

IR-spektri: A6i6/A665 = 0,6 ja Ag26/A952=0, 8.

Jauhetun näytteen di f fraktiogrammissa intensiivisin 15 diffraktiokaista oli 2 0-arvolla 27,4, mikä vastaa arvoa 3,78 A.

Taulukossa 4 on ruiskeantomuotojen pysyvyyden vertailuarvoja, jotka on valmistettu keksinnönmukaisesta kidemuodosta "A" ja muodosta "B" (aligeroni, joka valmis-20 tettiin viitteessä [1] kuvatun menetelmän mukaan).

Taulukko 4

Aligeronin pysyvyys ruiskeliuoksessa vaikuttavan aineen kidemuodosta riippuen 25 Kidemuoto Vaikuttavan aineen pitoisuus liuok sessa %

Alkukonsentraatio Varastoitaessa ____1 vuosi 3 vuotta_ A 1,251 1,250 1,198 30 B 1,255 1,105 0,925 il

Claims (3)

11 82457

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 1-bentshydryyli-4-allyylipiperatsiinidihydrokloridin kide- 5 muodon "A" valmistamiseksi, jonka IR-spektrissä (KBr-tab-letti) on absorptiokaistat 646 ja 665 cm_1:ssa suhteessa A646/A665=0, 6, ominainen tripletti 915, 926 ja 952 cm'1:ssa suhteessa A926/Ag52»0,8, ei absorptiota 3380 cm‘1:ssa sekä röntgendiffraktiogrammissa intensiivisin diffraktiokaista 10 2 0-arvolla 27,4, mikä vastaa arvoa 3,78 A, antamalla 1- bentshydryylipiperatsiinin reagoida allyylihalogenidin kanssa emäksisen kondensointiaineen läsnäollessa, tunnettu siitä, että reaktio tapahtuu lämpötilassa 0-40°C, veden ja alkoholin muodostamassa väliaineessa, josta 15 puhdas kidemuoto "A" saadaan väkevällä HCl:llä hapottami-sen jälkeen.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että väliaine on edullisesti etanoli, joka sisältää 5-30 % vettä.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lämpötila on edullisesti 25°C. 12 82457