CN101146801A - 新型的dpp-iv抑制剂的盐和多晶型物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及(S)－1－{[2－(5－甲基－2－苯基－噁唑－4－基)－乙基氨基]－乙酰基}－吡咯烷－2－腈甲磺酸盐及该化合物的结晶多晶型物。该化合物及其多晶型形式与先前已知的化合物相比，表现出更优的性能，并且可以用作治疗与DPP－IV有关的疾病的药物。
Description
化合物(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈可用于预防和/或治疗与酶二肽酰肽酶IV(EC.3.4.14.5，以下简写为DPP-IV)有关的疾病。在WO03/037327中，该文件通过引用以全文形式结合在此，已经公开了(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-毗咯烷-2-腈的制备以及该化合物的用途。特别是，(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈是DPP-IV抑制剂，并且可以用于治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病，如糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病，葡萄糖耐量减低(impaired glucose tolerance)，肠病(bowldisease)，溃疡性结肠炎(colitis ulcerosa)，局限性回肠炎(morbus crohn)，肥胖，和/或代谢综合征。该化合物还可用作利尿剂或用作治疗和/或预防高血压的治疗活性物质。(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈的特征在于式(I)：
现在已经发现(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈的特定盐，特别是(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈甲磺酸盐，与(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈相比，具有出人意料的优点。此外，已经发现了(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈甲磺酸盐的三种结晶多晶型物，它们也具有出人意料的优点。
多晶现象定义为物质以超过一种的晶格排列形式结晶的能力。多晶现象可以影响药品的固态性质的许多方面。物质的不同晶体变型在许多方面，如它们的溶出度、溶解速率和最终的生物利用度，可能相当不同。例如，Byrn(Byrn，S.R.，Pfeiffer，R.R.，Stowell，J.G.，“Solid-State Chemistry ofDrugs”，SSCI Inc.，West Lafayette，Indiana，1999)，Brittain，H.G.，“Polymorphism in Pharmaceutical Solids”，Marcel Dekker，Inc.，New York，Basel，1999)或Bernstein(Bernstein，J.，“Polymorphism in Molecular Crystals”，Oxford University Press，2002)给出了药物和分子晶体中多晶现象的详尽处理。
惊奇的是，已经发现(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈甲磺酸盐具有多种出人意料的优点，例如，与化学稳定性、机械性能、加工性能、溶出度、溶解、生物利用度、毒理或药代动力学性能有关的优点。
惊奇的是，还发现(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈甲磺酸盐可以以四种多晶型形式存在，命名为多晶型物A、多晶型物B、多晶型物C和多晶型物D，这些多晶型物具有多种出人意料的优点，例如，与化学稳定性、机械性能、加工性能、溶出度、溶解、生物利用度、毒理或药代动力学性能有关的优点。
因此，本发明提供新的化合物(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈甲磺酸盐和(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈甲磺酸盐的三种新型结晶多晶型物，它们与已知的化合物(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈相比，出人意料地表现出理想的和改善的药理学性能。
除非另外指出，阐明如下定义用于举例说明和限定本说明书用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
术语“结晶多晶型物”或“多晶型物”是指能够用分析方法例如X射线粉末衍射或IR光谱表征的晶形或变型。
术语“多晶型物A”是指如下定义的(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈甲磺酸盐的特殊结晶多晶型物。
术语“多晶型物B”是指如下定义的(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈甲磺酸盐的特殊结晶多晶型物。
术语“多晶型物C”涉及是指如下定义的(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈甲磺酸盐的特殊结晶多晶型物。
术语“多晶型物D”涉及是指如下定义的(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈甲磺酸盐的特殊结晶多晶型物。
术语“IR”表示红外。
附图说明：
图1：多晶型物A的X射线衍射图；
图2：多晶型物A的IR光谱；
图3：多晶型物B的X射线衍射图；
图4：多晶型物B的X射线衍射图；
图5：多晶型物B的IR光谱；
图6：多晶型物B的IR光谱；
图7：多晶型物C的X射线衍射图；
图8：多晶型物C的IR光谱；
图9：多晶型物D的X射线衍射图；
图10：多晶型物D的IR光谱。
具体而言，本发明涉及化合物(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈甲磺酸盐。
此外，本发明涉及如上所述的化合物的结晶多晶型物，其用X射线粉末衍射图表征，所述X射线粉末衍射图的以2-θ角度表示的特征峰约在：
| 2-θ角度 |
| 5.4 |
| 13.3 |
| 15.0 |
| 17.1 |
| 19.5 |
| 21.1 |
| 21.4 |
| 26.9 |
。
这种多晶型物称为″多晶型物A″。术语“约”在此上下文中表示2-θ角度测量中的不确定度为±0.2(以2-θ角度表示)。
优选如上定义的结晶多晶型物A是用如图1所示的X射线粉末衍射图表征的。
如上定义的结晶多晶型物A还可以用其IR光谱表征。因此，本发明还涉及如上定义的化合物的结晶多晶型物，其用IR吸收光谱表征，所述IR吸收光谱的以cm-1表示的特征峰约在：3503cm-1，2747cm-1，2649cm-1，2477cm-1，2240cm-1，1666cm-1，1638cm-1，1552cm-1，1427cm-1，1377cm-1，1360cm-1，1334cm-1，1305cm-1，1270cm-1，1161cm-1，1088cm-1，1070cm-1，1047cm-1，1024cm-1，994cm-1，966cm-1，950cm-1，915cm-1，878cm-1，838cm-1，805cm-1，778cm-1，715cm-1，696cm-1，689cm-1，650cm-1。术语“约”在此上下文中表示cm-1值可以在例如最大为±1cm-1的范围内变化。优选如上所述的结晶多晶型物A是用如图2所示的IR吸收光谱表征的。
本发明的另一实施方案涉及如上定义的化合物的结晶多晶型物，其用X射线粉末衍射图表征，所述X射线粉末衍射图的以2-θ角度表示的特征峰约在：
| 2-θ角度 |
| 5.3 |
| 9.7 |
| 10.7 |
| 21.5 |
| 23.0 |
| 25.4 |
。
这种多晶型物称为″多晶型物B″。术语“约”在此上下文中表示2-θ角度测量中的不确定度为±0.2(以2-θ角度表示)。
优选如上定义的结晶多晶型物B是用如图3或图4所示X射线粉末衍射图表征的。
如上所述的结晶多晶型物B还可以用其IR光谱表征。因此，本发明还涉及如上定义的化合物的结晶多晶型物，其是用如图5或图6所示的IR吸收光谱表征的。图5的IR光谱以cm-1表示的特征峰约在：3508cm-1，2444cm-1，2240cm-1，1959cm-1，1899cm-1，1670cm-1，1637cm-1，1604cm-1，1551cm-1，1481cm-1，1390cm-1，1377cm-1，1361cm-1，1343cm-1，1332cm-1，1268cm-1，1251cm-1，1195cm-1，1161cm-1，1089cm-1，1069cm-1，1035cm-1，997cm-1，949cm-1，925cm-1，913cm-1，839cm-1，803,775cm-1，715cm-1，693cm-1，650cm-1。图6的IR光谱以cm-1表示的特征峰约在：3513cm-1，2245cm-1，1959cm-1，1899cm-1，1668cm-1，1637cm-1，1604cm-1，1551cm-1，1481cm-1，1389cm-1，1377cm-1，1360cm-1，1343cm-1，1332cm-1，1169cm-1，1088cm-1，1069cm-1，1045cm-1，997cm-1，949cm-1，926cm-1，914cm-1，839cm-1，806cm-1，776cm-1，715cm-1，693cm-1，650cm-1。术语“约”在此上下文中表示cm-1值可以在例如最大为±1cm-1的范围内变化。
已经观察到多晶型物B是吸湿的，并且多晶型物B的X射线粉末衍射图和IR光谱可以根据分析样品的湿度变化。水吸收和释放分别导致X射线粉末衍射图中一些峰位置的系统位移。如上所述，晶形B是用一组峰表征的，这些峰对按2-θ计大于0.2度的范围内的峰位移不敏感。已经干燥的多晶型物B的样品，例如通过升高的温度或者在干燥气氛中干燥的多晶型物B的样品，具有相同的X射线粉末衍射图。在多晶型物B的IR光谱中，主要在以下区域观察到样品的湿度变化：3700-3300，1250-1150，1045-1000，970-955,900-850cm-1。然而，湿度的变化还可以影响这些范围以外的峰的位置。
图4显示了多晶型物B干燥样品的X射线粉末衍射图。图3显示了暴露于环境湿度的多晶型物B样品的X射线粉末衍射图。图5显示了多晶型物B干燥样品的IR光谱。图6显示了暴露于环境湿度的多晶型物B样品的IR光谱。
多晶型物B还可以用其单晶结构表征。多晶型物B晶体在干燥条件下和在环境湿度中的X射线结构表明它们都属于同一空间群P21，并且具有相同的晶体堆积和相差小于2％的晶格参数。因此，晶体是同晶型的。水合水分子的占有率在干燥的晶体中确定(refine)为27％，而在环境条件下测量的晶体中为59％。干燥的和环境条件下的多晶型物B的晶体结构之间的唯一差别是甲磺酸盐的微小重排。由两种晶体结构计算的X射线粉末衍射图与由环境条件下和干燥的多晶型物B测量的相应实验X射线粉末衍射图很好地重叠。干燥和潮湿的多晶型物B单晶的晶体数据总结于下面的表1中。
表1
| 干燥的 | 环境湿度 | |
| 晶系 | 单斜 | 单斜 |
| 空间群 | P21 | P21 |
| 晶胞中的分子 | 2 | 2 |
| 晶胞轴a | 6.3970_ | 6.4714_ |
| 晶胞轴b | 11.003_ | 10.836_ |
| 晶胞轴c | 16.939_ | 16.757_ |
| 晶胞角α，β，γ | 90.0°，99.80°，90.0° | 90.0°，99.93°，90.0° |
| 晶胞体积 | 1174.8_3 | 1157.6_3 |
| 计算的密度 | 1.241g/cm3 | 1.274g/cm3 |
| 温度 | 25℃ | 25℃ |
| 水占有率 | 27％ | 59％ |
因此，在另一实施方案中，本发明涉及如上定义的化合物的结晶多晶型物，特别是多晶型物B，该多晶型物用空间群对称性P21表征，并且在晶体晶胞中包含2分子如上定义的化合物，其中晶胞用晶胞大小a、b和c以及角度α、β和γ表征，其中a为6.2_至6.7_，b为10.5_至11.3_，c为16.3_至17.4_，并且α为90°，β为99°至101°，γ为90°。优选β为99.5°至100.4°。
此外，本发明涉及如上所述的化合物的结晶多晶型物，其用X射线粉末衍射图表征，所述X射线粉末衍射图以2-θ角度表示的特征峰约在：
| 2-θ角度 |
| 5.0 |
| 10.9 |
| 13.5 |
| 15.3 |
| 18.1 |
| 20.8 |
| 21.1 |
| 21.8 |
| 26.2 |
| 26.7 |
该多晶型物称为″多晶型物C″。术语“约”在此上下文中表示2-θ角度测量中的不确定度为±0.2(以2-θ角度表示)。
优选如上定义的结晶多晶型物C是用如图7所示X射线粉末衍射图表征的。
如上所述的结晶多晶型物C还可以用其IR光谱表征。因此，本发明还涉及如上定义的化合物的结晶多晶型物，其用IR吸收光谱表征，所述IR吸收光谱的以cm-1表示的特征峰约在：3497cm-1，2748cm-1，2655cm-1，2239cm-1，1883cm-1，1667cm-1，1641cm-1，1554cm-1，1377cm-1，1361cm-1，1333cm-1，1288cm-1，1269cm-1，1161cm-1，1088cm-1，1070cm-1，1047cm-1，1024cm-1，950cm-1，914cm-1，773cm-1，714cm-1，690cm-1，650cm-1。术语“约”在此上下文中表示cm-1值可以在例如最大为±1cm-1的范围内变化。优选如上所述的结晶多晶型物C是用如图8所示的IR吸收光谱表征的。
此外，本发明涉及如上所述的化合物的结晶多晶型物，其用X射线粉末衍射图表征，所述X射线粉末衍射图以2-θ角度表示的特征峰约在：
| 2-θ角度 |
| 5.5 |
| 5.9 |
| 9.8 |
| 14.3 |
| 16.1 |
| 16.7 |
| 17.4 |
| 18.5 |
| 19.7 |
| 20.3 |
| 21.0 |
| 21.7 |
| 27.4 |
该多晶型物称为″多晶型物D″。术语“约”在此上下文中表示2-θ角度测量中的不确定度为±0.2(以2-θ角度表示)。
优选如上定义的结晶多晶型物D是用如图9所示的X射线粉末衍射图表征的。
如上所述的结晶多晶型物D还可以用其IR光谱表征。因此，本发明还涉及如上定义的化合物的结晶多晶型物，其用IR吸收光谱表征，所述IR吸收光谱的以cm-1表示的特征峰约在：3418cm-1，2661cm-1，2454cm-1，2249cm-1，1901cm-1，1666cm-1，1639cm-1，1552cm-1，1430cm-1，1378cm-1，1354cm-1，1329cm-1，1315cm-1，1287cm-1，1235cm-1，1197cm-1，1160cm-1，1090cm-1，1072cm-1，1042cm-1，976cm-1，949cm-1，908cm-1，866cm-1，834cm-1，784cm-1，774cm-1，721cm-1，697cm-1，652cm-1。术语“约”在此上下文中表示cm-1值可以在例如最大为±1cm-1的范围内变化。优选如上所述的结晶多晶型物D是用如图10所示的IR吸收光谱表征的。
上述2-θ角度值是指采用Cu Kα辐射、优选Cu Kα1辐射，在20-25℃的测量值。
此外，本发明特别涉及化合物(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈甲磺酸盐，其中至少70％是如上定义的结晶多晶型物，优选其中至少90％是如上定义的结晶多晶型物，更优选其中至少95％是如上定义的结晶多晶型物，还更优选其中至少99％是如上定义的结晶多晶型物。
本发明还涉及如上定义的化合物或者结晶多晶型物的制备方法，该方法包括在Ca(OH)2存在下，将式(II)化合物
与式(III)化合物反应，
其中X是离去基团。
式(II)化合物与式(III)化合物的反应可以在合适的溶剂中便利地进行，所述溶剂如DMF，DMA，THF，异丙醇或二氯甲烷，优选DMF或DMA，更优选DMA。优选式(III)化合物与式(II)化合物的摩尔比小于1，例如为0.4至1，优选0.7至0.9，最优选约0.8。该反应便利地在15℃至40℃、优选25℃至30℃的温度进行。在此上下文中可能的离去基团X是，例如卤素、三氟甲磺酸盐、甲磺酸盐或甲苯磺酸盐，优选卤素，更优选氯。优选将式(II)化合物以其甲磺酸盐形式使用。
与本领域已知的其它反应(例如Journal of Medicinal Chemistry(2003)，46(13)，2774-2789；Joumal ofMedicinal Chemistry(2002)，45(12)，2362-2365；US6,011,155；US2004106802中的反应)相比，如上所述的本发明的反应出人意料地表现出巨大提高的产率和选择性。
在优选的实施方案中，本发明涉及如上定义的方法，其中将得到的化合物(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-毗咯烷-2-腈随后转化成甲磺酸盐。这种转化优选采用甲磺酸，在合适的溶剂中进行，所述溶剂如，例如二氯甲烷、2-丁酮或THF，优选二氯甲烷。然后通过随后的结晶，例如从THF或2-丁酮中、优选从2-丁酮中结晶，可以获得甲磺酸盐。
本发明另一优选的实施方案涉及如上定义的方法，其中将得到的化合物(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈甲磺酸盐从异丙醇中结晶。在优选40℃至70℃、更优选55℃至65℃的温度将优选5％至10％(w/w)、更优选约10％(w/w)的(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈溶解在异丙醇中，并且通过冷却结晶。异丙醇应当是无水的。这得到多晶型物A。另一优选的实施方案涉及如上所述的方法，该方法包括从异丙醇中结晶，其中加入多晶型物D的晶种，以获得多晶型物D。通过从异丙醇中重复结晶或者由多晶型物B与异丙醇的湿磨，在少数情况下可以获得最初的多晶型物D样品。
本发明进一步优选的实施方案涉及如上定义的方法，其中将得到的化合物(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈甲磺酸盐从异丙醇和水的混合物中使其结晶。在优选40℃至70℃、更优选55℃至65℃的温度，将优选5％至10％(w/w)、更优选约10％(w/w)的(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈溶解在异丙醇和水的混合物中，并且通过冷却使其结晶。异丙醇应当与2％至5％(w/w)、优选2.5％至3.5％(w/w)的水混合。这得到多晶型物B。
本发明再一优选的实施方案涉及如上定义的方法，其中将得到的化合物(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈甲磺酸盐从2-丁酮中结晶。从2-丁酮中的结晶可以在共溶剂的存在下进行，所述的共溶剂如DMA或DMF。结晶还可以通过在2-丁酮中老化(digestion)进行。溶剂应当优选是无水的，或者水含量小于0.5％(w/w)。这得到多晶型物C。
本发明优选的实施方案涉及如上定义的方法，其中通过如下方法获得式(III)化合物：将式(IV)化合物
与ClCH2COCl反应，随后脱水化以获得所述的式(III)化合物。
式(IV)化合物与ClCH2COCl的反应可以在溶剂中并且在碱存在下进行，所述溶剂如DMA、DMF、THF、二噁烷、乙酸乙酯或二氯甲烷，优选二氯甲烷，所述的碱如ET3N、N-乙基二异丙基胺或咪唑，优选ET3N。反应可以在合适的温度，例如在-80℃至-30℃的范围，优选在-50℃至-40℃进行。随后的脱水化可以在溶剂中采用脱水剂进行，所述的溶剂如DMA、DMF、THF、二噁烷、乙酸乙酯或二氯甲烷，优选二氯甲烷或DMF或二氯甲烷和DMF的混合物，所述的脱水剂如氰尿酰氯(cyanurchlorid)、氯甲基亚胺鎓氯化物(chlormethyliminiumchlorid)、SOCl2或POCl3，优选氯甲基亚胺鎓氯化物、SOCl2或POCl3，更优选POCl3。反应可以在合适的温度，例如在-20℃至40℃、优选-5℃至25℃的温度进行。
与本领域中已知的其它反应(例如，Journal of Medicinal Chemistry，46(13)，2774-2789，2003；Journal of Medicinal Chemistry，45(12)，2362-2365，2002；US6,011,155；US2004/106802中的反应)相比，如上所述的本发明的反应出人意料地表现出巨大提高的产率和选择性。本发明还涉及用于制备如上所述的式(III)化合物的方法。
本发明另一优选的实施方案涉及如上定义的方法，其中通过氢化式(V)化合物获得式(II)化合物，
式(V)化合物的氢化可以便利地在溶剂中进行，所述溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、苯、甲苯、戊烷/辛烷、THF、二噁烷或吡啶，优选乙醇。氢化在催化剂的存在下进行，所述的催化剂如阮内镍、阮内钴、在载体上的镍或在载体上的钴，优选阮内钴。在合适的压力，例如在1至100巴、优选1至60巴、更优选3至15巴下使用氢气。温度便利地在室温和100℃之间，优选在室温和80℃之间，更优选在55℃和75℃之间选择。优选氢化在添加剂存在下进行，在使用阮内镍作为催化剂时，所述添加剂如NH3、乙醇胺或甲酸钠，优选NH3。在使用阮内钴作为催化剂时，也可以使用甲酸钠作为添加剂。式(V)的原料可商购并且已经描述在WO03/040114中。
与本领域中已知的其它反应(例如，WO03/037327；WO03/018553中的反应)相比，如上所述的本发明的反应出人意料地表现出巨大提高的产率和选择性。本发明还涉及用于如上所述制备式(II)化合物的方法。
本发明的另一优选的实施方案涉及如上定义的方法，其中通过式(VI)化合物
与NH3反应，获得式(II)化合物。
式(VI)化合物与NH3的反应可以便利地在溶剂中进行，所述的溶剂如脂肪族C1-4-醇、甲苯或THF，优选甲醇。优选将式(VI)化合物和NH3以1/1.2至1/2.4、优选1/1.8至1/2.2、最优选约1/2的重量比使用。反应可以优选在50℃至90℃的温度、更优选在70℃至80℃温度范围内的温度下进行。式(VI)的原料是本领域已知的，并且可以通过本领域已知的方法制备(例如，由Journal of Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals，46(7)，605-611；2003；WO2001/079202；WO99/50267所述的方法制备)。优选以甲磺酸盐形式获得式(II)化合物。与本领域中已知的方法相比，上述反应出人意料地表现出巨大提高的产率和选择性。
在如上定义的反应中，式(II)化合物优选处于甲磺酸盐形式。本发明涉及化合物2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙铵甲磺酸盐，该盐是如上定义的反应中的中间化体合物。本发明还涉及用于如上所述制备式(II)化合物的方法。
此外，本发明涉及用如上所述的方法制备的如上定义的化合物或结晶多晶型物。
如上所述，本发明的化合物和/或多晶型物可用作治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病的药物，所述的与DPP-IV有关的疾病如糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病，葡萄糖耐量减低，肠病，溃疡性结肠炎，局限性回肠炎，肥胖，和/或代谢综合征，优选非胰岛素依赖性糖尿病和/或葡萄糖耐量减低。而且，本发明的化合物和/或多晶型物可用作利尿剂或用于治疗和/或预防高血压。
因此，本发明还涉及包含如上定义的化合物或结晶多晶型物和药用载体和/或辅剂的药物组合物。
此外，本发明涉及如上定义的化合物或结晶多晶型物，其用作治疗活性物质，特别是用于治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病的治疗活性物质，所述的与DPP-IV有关的疾病如糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病，葡萄糖耐量减低，肠病，溃疡性结肠炎，局限性回肠炎，肥胖，和/或代谢综合征，优选用作治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病和/或葡萄糖耐量减低的治疗活性物质。本发明还涉及如上定义的化合物或结晶多晶型物，其用作利尿剂或用作治疗和/或预防高血压的治疗活性物质。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病如糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病，葡萄糖耐量减低，肠病，溃疡性结肠炎，局限性回肠炎，肥胖，和/或代谢综合征，优选治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病和/或葡萄糖耐量减低的方法，该方法包括将如上定义的化合物或结晶多晶型物向人或动物给药。本发明还涉及如上定义的治疗和/或预防方法，其中所述疾病是高血压，或者其中利尿剂具有有益效果。
本发明还涉及如上定义的化合物或结晶多晶型物的用途，其用于治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病如糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病，葡萄糖耐量减低，肠病，溃疡性结肠炎，局限性回肠炎，肥胖，和/或代谢综合征，优选用于治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病和/或葡萄糖耐量减低。本发明还涉及如上定义的用途，其中所述疾病是高血压，或者用作利尿剂。
另外，本发明涉及如上定义的化合物或结晶多晶型物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病如糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病，葡萄糖耐量减低，肠病，溃疡性结肠炎，局限性回肠炎，肥胖，和/或代谢综合征，优选用于治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病和/或葡萄糖耐量减低。这样的药物包含如上定义的化合物。本发明还涉及如上定义的用途，其中所述疾病是高血压，或者用于制备利尿剂的用途。
在涉及方法和用途的上下文中，如下疾病涉及优选的实施方案：糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病，葡萄糖耐量减低，肥胖，和/或代谢综合征，优选非胰岛素依赖性糖尿病和/或葡萄糖耐量减低。
在如上所述的组合物、用途和方法中，可以使用化合物(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈甲磺酸盐，如上所述的多晶型物，或化合物(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈甲磺酸盐，其中至少70％是如上定义的结晶多晶型物，特别是其中至少90％是如上定义的结晶多晶型物，更特别是其中至少95％是如上定义的结晶多晶型物，还更特别的是其中至少99％是如上定义的结晶多晶型物。
进行如下检测以测定如上所述的化合物和结晶多晶型物的活性。
DPP-IV抑制剂活性是用源自人血浆库的天然人DPP-IV或者用重组人DPP-IV测试的。将来自不同捐献者的人柠檬酸血浆集中，在无菌条件下通过0.2微米膜过滤，并且将1ml的等分试样激冻，在-120℃下储存直至使用。在比色DPP-IV测定中使用5到10μl人血浆，在荧光测定中使用1.0μl人血浆，总试验体积为100μl，作为酶源。将限于N-端和跨膜结构域的氨基酸31-到766的人DPP-IV序列的cDNA，克隆到Pichia pastoris中。表达人DPP-IV，并且使用常规的柱色谱，包括尺寸排阻以及阴离子和阳离子色谱，将其从培养基中纯化出来。最终的酶制剂考马斯蓝SDS-PAGE的纯度>95％。在比色DPP-IV试验中使用20ng重组人DPP-IV，在荧光试验中使用2ng重组人DPP-IV，总试验体积为100μl，作为酶源。
在荧光试验中，使用Ala-Pro-7-酰氨基-4-三氟甲基香豆素(CalbiochemNo125510)作为底物。将20mM在10％DMF/H2O中的储备溶液在-20℃下储存直至使用。在IC50测定中，使用50μM的最终底物浓度。在测定动力学参数如Km、Vmax、Ki的试验中，底物浓度在10μM和500μM之间变化。
在比色试验中，使用H-Ala-Pro-pNA.HCl(Bachem L-1115)作为底物。将10mM在10％MeOH/H2O中的储备溶液在-20℃下储存直至使用。在IC50测定中，使用200μM的最终底物浓度。在测定动力学参数如Km、Vmax、Ki的试验中，底物浓度在100μM和2000μM之间变化。使用Perkin ElmerLuminescence Spectrometer LS 50B，在400nm激发波长和505nm发射波长下，每15秒测量一次荧光，连续测量10-30分钟。通过最佳拟合线性回归计算初始速度常数。用Packard SpectraCount在405nm处检测从比色底物释放的pNA的吸收，每2分钟检测一次，共检测30到120分钟。通过最佳拟合线性回归计算初始速度常数。
DPP-IV活性试验是在96孔板中，在37℃，在100μl的总试验体积中进行的。试验缓冲液由含0.1mg/ml BSA的pH7.8的50mM Tris/HCl和100mM NaCl组成。将测试化合物溶解在100％DMSO中，用10％DMSO/H2O稀释到所需浓度。试验中的最终DMSO浓度为1％(v/v)。在此浓度下，DMSO对酶的灭活<5％。将化合物和酶进行预温育(37℃，10分钟)或者不进行预温育。加入底物，随后立即混和，开始酶反应。
测试化合物IC50的确定值是通过对至少5个不同化合物浓度的DPP-IV抑制进行非线性最佳拟合回归而计算的。酶反应的动力学参数是用至少5个不同的底物浓度和至少5个不同的测试化合物浓度计算的。
本发明的化合物和结晶多晶型物表现出的IC50值在10nM至500nM范围内，更优选为50-100nM。
| 化合物 | IC50[nM] | Ki[nM] |
| (S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈甲磺酸盐 | 75 | 80 |
本发明的化合物和多晶型物可用作药物，例如以药物制剂形式用于经肠的、肠胃外或局部给药。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或悬浮剂；直肠给药，其形式如栓剂；肠胃外给药，其形式如注射液或输液；或者局部给药，其形式如软膏剂、乳膏剂或油剂。
药物制剂的制备可以是用本领域技术人员熟悉的方式进行的，将所述的多晶型物任选和其它有治疗价值的物质组合，连同合适的、非毒性的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体材料以及如果需要，与普通的药物辅剂一起制成盖仑给药形式。
合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料有，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，软明胶胶囊可能不需要载体)。制备溶液或糖浆的合适载体材料有，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料有，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油。栓剂的合适载体材料有，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料有：甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇类、聚乙二醇类和纤维素衍生物。
可考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润和乳化剂、稠度改善剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅剂。
根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，本发明的化合物和多晶型物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，可考虑的日剂量为约50到2000mg，特别是约200到1000mg。根据疾病的严重性和精确的药代动力学曲线，可以将本发明的化合物和多晶型物以1个或几个日剂量单位，例如以1到3剂量单位给药。
药物制剂通常包含约50至1000mg、优选200至500mg的本发明的化合物和/或多晶型物。
如下实施例用于更详细地说明本发明。然而，它们不意在以任何方式限制本发明的范围。化合物(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}吡咯烷(pyrrolidien)-2-腈可以根据WO03/037327中公开的方法或者由上面或实施例中给出的方法获得。根据本发明的化合物和多晶型物可以由上面给出的方法、由实施例中给出的方法或由类似的方法制备。原料是可商购的，或者可以由上面或实施例中给出的方法或由本领域已知的方法制备。
实施例
X射线粉末衍射
使用STOE Stadi P X射线衍射仪，以透射模式(Cu Kα1辐射，Ge-单色器，位置灵敏探测器(PSD)，角度范围3°至42°2θ，步长0.5°2θ，每步测量时间40秒)，记录X射线粉末衍射图。制备样品并且在不进一步处理该(例如，研磨或筛分)物质的情况下进行分析。为了获得干燥样品的X射线粉末衍射图，将未密封的玻璃毛细管中的粉末在连接到STOE Stadi P衍射仪上的高温载物台装置(hot-stage device)中于80℃储存24小时。然后将毛细管立即用环氧树脂密封并且在环境温度(20-25℃)测量。
IR光谱
采用透射模式的FT-IR光谱仪，以在两个氯化钠片之间的液体石蜡悬浮液膜的形式记录样品的IR光谱，其中所述液体石蜡悬浮液由约5mg样品和几滴液体石蜡组成。光谱仪是Nicolet 20SXB或等价仪器(分辨率2cm-1，32以上叠加(coadded)扫描，MCT检测器)。
单晶的生长和X射线结构分析
为了获得用于结构分析的单晶，将200mg的(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈甲磺酸盐溶解在50℃的3.88mL2-丙醇和120μL水的混合物中。经由0.2μm过滤器将溶液转移到10mL玻璃小瓶中。然后将小瓶封口并且放入45℃的1L水浴中。让体系的温度被动地达到环境温度。2天后，收获用于X射线数据收集的单晶。在实验室中，将晶体装在玻璃毛细管中，在正常的环境条件下用环氧树脂密封。为了获得干燥晶体的结构，将未密封的玻璃毛细管中的晶体在5毫巴和40℃的真空干燥器中储存12天。然后将毛细管从温育器中移出并且立即用环氧树脂密封。
将容纳有单晶的毛细管装在测角仪上，在单晶X射线衍射仪上收集数据并且用标准数据处理(reduction)软件进行处理。在这种情况下，使用0.71_波长的Mo-辐射线和STOE(Darmstadt)的Imaging Plate DiffractionSystem进行数据收集，并且用STOE IPDS软件处理数据。用标准结晶学软件解析和确定晶体结构。在这种情况下，使用Bruker AXS(Karlsruhe)的程序ShelXTL-NT V6.1。
实施例1
向装备有机械搅拌器、Pt-100温度计、回流冷凝器、滴液漏斗和氮气入口管的500mL双夹套玻璃反应器中装入77.8mL(1007mmol)的二甲基甲酰胺和35mL的二氯甲烷。将溶液冷却并且在0℃至7℃、最多60min内用三氯氧化磷(75.4g，482mmol)处理。用5mL二氯甲烷冲洗滴液漏斗。将澄清溶液在0℃至5℃搅拌60至120min。然后将该溶液转移到250mL滴液漏斗中。用10mL二氯甲烷冲洗反应器。
向装备有机械搅拌器、Pt-100温度计、回流冷凝器、滴液漏斗和氮气入口管的1000mL双夹套玻璃反应器中装入50.0g(483mmol)的L-脯氨酰胺(Prolinamide)和230mL的二氯甲烷。搅拌悬浮液，用51.2g(504mmol)的三乙胺处理并且冷却到-40℃至-50℃，在60至90min内加入58.0g(508mmol)氯乙酰氯在50mL二氯甲烷中的溶液。用5mL二氯甲烷冲洗滴液漏斗。将悬浮液在1h内温热到-5℃至0℃。在-5℃至5℃，1至15min内，在加入获自第一反应的Vilsmeier试剂溶液的同时，将得到的(S)-1-(2-氯-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸酰胺脱水。用5mL二氯甲烷冲洗滴液漏斗，将得到的混合物在-5℃至5℃搅拌约1h。然后将反应混合物在10至30min内和5℃至20℃的温度倒在175mL水上。用5mL二氯甲烷冲洗反应器。将混合物在RT搅拌至少30min。分离各相，将水相用总量170mL的二氯甲烷萃取两次。合并有机相并且用88mL的水洗涤。将得到的有机相在20℃至50℃，在真空(500毫巴至50毫巴)下浓缩。将得到的油状物用325mL的异丙醇在10至30min内处理并且加热到45℃。随后，将溶液在20min内再次冷却到25℃至30℃并且接种，之后产物开始沉淀。将悬浮液在此温度搅拌1h，然后在4h内冷却到-15℃至-20℃。通过加入85ml的正庚烷使沉淀完全，并且将混合物保持搅拌另外2h。通过抽吸过滤沉淀物，将滤饼用冷(-10℃至20℃)的正庚烷(140mL)洗涤并且干燥至衡重(50℃，50毫巴，3h)，得到62.6g的(S)-1-(2-氯乙酰基)-吡咯烷-2-腈。(产率：83％，检定：100％(m/m)，基于HPLC)。使用纯(S)-1-(2-氯乙酰基)-吡咯烷-2-腈作为外标进行HPLC分析。HPLC条件：柱子Atlantis TM dC18 Waters，3.9×150mm，3μm，UV检测器205nm，梯度溶液：水(A)，乙腈(B)，pH4.9KH2PO4缓冲液(C)；流量1.2mL/min，40℃。
梯度：分钟 A B C
0 90 5 5等度
15 25 70 5线性梯度
5 90 5 5过渡时间(post time)
保留时间：
(S)-1-(2-氯-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸酰胺：约3.26min
N-甲酰基(S)-1-(2-氯-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸酰胺：约4.68min
(S)-1-(2-氯乙酰基)-吡咯烷-2-腈：约5.56min
实施例2
以类似于实施例1的方式进行该实施例，但是始于20.0g(175.2mmol)的L-脯氨酰胺(1)、20.5g(201mmol)的三乙胺、23.2g(203mmol)的氯乙酰氯(Chloroactylchloride)和总共112mL的二氯甲烷。在RT加入Vilsmeier试剂溶液的同时，将得到的(S)-1-(2-氯-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸酰胺脱水，所述Vilsmeier试剂由33.8mL(438mmol)的DMF、20mL的二氯甲烷和25.3g(201mmol)的亚硫酰二氯制备。将得到的混合物搅拌90min，然后用水猝灭，并且以类似于实施例1的方式萃取。从异丙醇/正庚烷中结晶并且干燥，得到24.7g的(S)-1-(2-氯乙酰基)-吡咯烷-2-腈。(产率：82％，检定：99.9％(m/m)，基于HPLC)。
实施例3
以类似于实施例1的方式进行该实施例，但是始于20.0g(175.2mmol)的L-脯氨酰胺(1)、22.0g(217mmol)的三乙胺、24.7g(218mmol)的氯乙酰氯和总共112mL的二氯甲烷。将得到的(S)-1-(2-氯-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸酰胺在2℃至5℃用26.1g(198mmol)的氯亚甲基-二甲基亚胺鎓氯化物(chloromethylen-dimethyliminium chloride)在14mL(438mmol)DMF中的溶液处理。将得到的混合物在1.5℃至5℃搅拌至少35min，(HPLC)显示转化完全。根据HPLC，反应曲线与实施例1一致。
实施例4
以类似于实施例1的方式进行该实施例，但是始于20.0g(175.2mmol)的L-脯氨酰胺(1)、17.6g(173.5mmol)的三乙胺、22.7g(199.4mmol)的氯乙酰氯和总共152mL的二氯甲烷。将得到的(S)-1-(2-氯-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸酰胺在20℃用20mL的DMF和12.7g(67.5mmol)的氰尿酰氯处理。将得到的混合物加热到35℃，在此温度搅拌2h并且用2.6mL的水处理。将悬浮液在RT搅拌1h并且通过抽吸过滤。滤饼用20mL的二氯甲烷洗涤，并且将滤液用100mL的水处理。分离各层，水相用总量68mL的二氯甲烷洗涤两次。合并有机层并且在40℃的夹套温度下真空浓缩(400毫巴至28毫巴)。将剩余的油状物用130mL的异丙醇处理，并且在30℃接种。将悬浮液在4h内冷却到-22℃，在此温度搅拌过夜并且用34mL的正庚烷处理。通过抽吸过滤沉淀物，滤饼用112mL冷(-10℃至20℃)的正庚烷/2-丙醇(8∶2(v/v))混合物洗涤，并且干燥至衡重(50℃，50毫巴，3h)，得到24.0g的(S)-1-(2-氯乙酰基)-吡咯烷-2-腈。(产率：80％，检定：100％(m/m)，基于HPLC)。
实施例5
将3.0g商购的阮内钴(Johnson Matthey8B0022，湿，约50重量％)在20mL乙醇中的悬浮液用522mg(7.60mmol)的甲酸钠处理3min。借助280mL乙醇，将该悬浮液与60g(302mmol)的(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙腈一起转移到1.5L不锈钢高压釜中，将其密封并且充入9巴的氢气。在剧烈搅拌下，在70℃的温度和10巴(4MPa)的氢气下进行氢化4h。之后，将高压釜冷却到室温，释放压力并且过滤反应混合物。在氩气下向滤液中加入21mL(324mmol)的三氟甲磺酸，得到82g的甲磺酸盐形式的2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙胺沉淀物，为白色结晶物，熔点为230-231℃(分解)。氢化混合物的HPLC分析显示，所需产品的选择性为96％(HPLC面积％)。结晶甲磺酸盐使用内标的HPLC分析显示纯度为99.5％。HPLC分析条件：柱子XTerra RP8Waters，4.6×150mm，3.5μm；UV检测器205nm；梯度溶液∶水/乙腈95∶5(A)，乙腈(B)，pH 3 Bu4NHSO4缓冲液(C)；流量1mL/min，40℃。
梯度：Min A B C
0 80 10 10
3 80 10 10
20 10 80 10
24 10 80 80
25 80 10 10
保留时间：
(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙腈：约13.76min
2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙胺：约3.13min
双-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-胺：约12.48min
三-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-胺：约15.58min
实施例6
以类似于实施例5的方式进行该实施例，但是使用6.0g的湿阮内钻催化剂(同一商标)并且不加入作为改性剂的甲酸钠。在14h后，打开高压釜并且如实施例1后处理(worked-up)反应混合物，在结晶后得到80.8g的甲磺酸盐形式的2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙胺，为白色结晶物，纯度为99.5％(HPLC面积％)。
实施例7
在185mL不锈钢高压釜中，将6.00g(30mmol)的(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙腈在54mL甲醇中的0.60g的湿阮内钻催化剂(Grace DavisonCatalysts，Worms，Germany，Type Nr.2700)的存在下，于9巴氢压下80℃氢化4h。通过过滤除去催化剂，蒸发溶剂并且干燥(45℃/10毫巴/2h)，得到6.15g的2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙胺，纯度为87.7％(HPLC面积％)。
实施例8
在185mL不锈钢高压釜中，将6.00g(30mmol)的(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙腈在54mL乙醇中的0.60g的湿阮内钴催化剂(Blackwell-Catalloy，Type Nr.1708042)存在下，于9巴氢压下70℃氢化3h。通过过滤除去催化剂，蒸发溶剂并且如实施例1后处理，得到7.63g的甲磺酸盐形式的2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙胺，纯度为100％(HPLC面积％)。
实施例9
以类似于实施例5的方式进行该实施例，但是使用6.00g(30mmol)的(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙腈，在0.60g的湿阮内钴催化剂(JohnsonMatthey 8B0022，湿，约50重量％)的存在下，在50mg作为改性剂的乙酸钠的存在下，在185mL不锈钢高压釜中，于70℃、9巴氢压下氢化1.5h。通过过滤除去催化剂，蒸发溶剂并且干燥(50℃/10毫巴/2h)，得到6.27g的2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙胺，纯度为89.3％(HPLC面积％)。
实施例10
以类似于实施例5的方式进行该实施例，但是使用6.00g(30mmol)的(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙腈，在0.60g的湿阮内钴催化剂(JohnsonMatthey8B0022，湿，约50重量％)的存在下，在40μL作为改性剂的乙醇胺的存在下，在185mL高压釜中，于70℃、9巴氢压下氢化1.5h。通过过滤除去催化剂，蒸发溶剂并且干燥(50℃/10毫巴/2h)，得到6.21g的2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙胺，纯度为90.3％(HPLC面积％)。
实施例11
以类似于实施例5的方式进行该实施例，但是使用6.0g的湿阮内镍催化剂(Engelhard Actimet MD)并且加入1.21mol作为改性剂的氨(是200mL的约13％乙醇溶液)，溶剂的总体积为540mL。4h后，打开高压釜，并且将反应混合物如实施例5后处理，在结晶后得到80.0g的甲磺酸盐形式的2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙胺，为白色结晶物，纯度为100％(HPLC面积％)。
实施例12
以类似于实施例11的方式进行该实施例，但是使用甲醇作为溶剂。后处理得到86.1g的甲磺酸盐形式的2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙胺，为白色结晶物，纯度为98.1％(HPLC面积％)。
实施例13
以类似于实施例11的方式进行该实施例，但是使用乙醇胺(7.3mL)作为改性剂，在47mL作为溶剂的乙醇中，在10巴氢压下3h。通过过滤除去催化剂，蒸发溶剂并且干燥(50℃/10毫巴/2h)，显示完全转化，并且得到13.28g的2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙胺，为与乙醇胺的混合物，其中所需产物的含量为67％(HPLC面积％)。
实施例14
在氮气下，向装备有机械搅棒和Pt-100温度计的1500mL双夹套不锈钢高压釜中，装入100g(355mmol)的甲磺酸2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酯和900mL甲醇。封闭高压釜，在搅拌和冷却的同时，将氨(200g，11.74mol)转移到-20℃至20℃的悬浮液中。然后将混合物加热到75℃-80℃并且将压力升至10巴。将混合物在此温度下搅拌2-3h，然后冷却到20℃。释放压力，并且借助100mL甲醇将澄清溶液转移到装备有机械搅拌器、Pt-100温度计、回流冷凝器、滴液漏斗和氮气入口管的1000mL双夹套玻璃反应器中。通过真空蒸馏完全除去溶剂。将得到的悬浮液用500mL二氯甲烷处理两次，随后通过常压蒸馏完全除去二氯甲烷。残余物再次用500mL二氯甲烷处理，将得到的悬浮液在1h内冷却到0℃并且在此温度搅拌另外2h。通过抽吸过滤沉淀物，滤饼用200mL二氯甲烷洗涤并且真空干燥(50℃，50毫巴)，得到约85.8g(基于HPLC检定，产率78％，纯度96％(m/m))的2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙铵甲磺酸盐，为无色固体。使用纯的2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙铵甲磺酸盐外标进行HPLC分析。HPLC条件：柱子XTerra RP8 Waters，4.6×150mm，3.5μm；UV检测器205nm；梯度溶液∶水(A)，乙腈(B)，pH6.5的KH2PO4/K2HPO4缓冲液(C)；流量1.2mL/min，40℃。
梯度：Min A B C
0 80 10 10
13 50 40 10 线性梯度
20 10 80 10 线性梯度
25 10 80 10 等度
5 80 10 10 过渡时间
保留时间：
甲磺酸2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酯：约15.2min
2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙胺：约7.97min
双-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-胺：约18.15min
三-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-胺：约22.08min
实施例15
向装备有机械搅拌器、Pt-100温度计、回流冷凝器、滴液漏斗和氮气入口管的1000mL双夹套玻璃反应器中，装入60g(199.5mmol)的2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙铵甲磺酸盐、15.4g(199.4mmol)的氢氧化钙和350mL的DMA。将得到的悬浮液加热到25℃至30℃并且在此温度搅拌15至60min。在15至30min内加入27.5g(159.6mmol)的(S)-1-(2-氯乙酰基)-吡咯烷-2-腈在54.4g的DMA中的溶液，并且用10mL的DMA冲洗滴液漏斗。将混合物加热到25℃至30℃并且在此温度搅拌1至2h。将反应混合物冷却到RT并且用400mL二氯甲烷和300mL水处理。用1M甲磺酸(约80mL)将得到的混合物的pH调节到7.8。然后将混合物在RT搅拌约30min。分离各相，水相用200mL的二氯甲烷萃取。将合并的有机层用总共400mL的1％NaCl水溶液萃取两次。将有机相冷却到5℃至15℃并且在5min内加入甲磺酸(13.6g，139.7mmol)。先在常压下，然后在真空(500-50毫巴)下，在最高为55℃的夹套温度下完全除去二氯甲烷。在向得到的残余物中于40至60min内加入38℃至42℃的700mL2-丁酮的同时，产物沉淀，随后在真空(170至250毫巴)下蒸馏出180至220mL的2-丁酮。将得到的悬浮液在3-4h内冷却到10℃并且在此温度搅拌至少2h。通过抽吸过滤沉淀物，滤饼用100mL冷的2-丁酮(-10℃)洗涤并且真空干燥(50℃，50毫巴)，得到约61.3g(基于HPLC检定，由(S)-1-(2-氯乙酰基)-吡咯烷-2-腈开始的产率为85％，纯度为94.9％(m/m))的(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈甲磺酸盐，为无色固体。使用纯的(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈甲磺酸盐外标进行HPLC分析。HPLC条件：柱子XTerra RP8Waters，4.6×150mm，3.5μm；UV检测器220nm；梯度溶液：水(A)，乙腈(B)，pH6.5的KH2PO4/K2HPO4缓冲液(C)；流量1.2mL/min，40℃。
梯度：Min A B C
0 70 20 10 等度
20 20 70 10 线性梯度
5 70 20 10 过渡时间
保留时间：
(S)-1-(2-氯乙酰基)-吡咯烷-2-腈：约2.56min
2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙胺：约3.94min
(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈：约7.94min
二烷基化的产物：约10.95min
实施例16
以类似于实施例15的方式进行该实施例，但是始于在DMF中的30.0g(100.6mmol)的2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙铵甲磺酸盐。因此，向装备有机械搅拌器、Pt-100温度计、回流冷凝器、滴液漏斗和氮气入口管的1000mL双夹套玻璃反应器中，装入30g(100.6mmol)的2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙铵甲磺酸盐、11.3g(145.8mmol)的氢氧化钙和175mL的DMF。将得到的悬浮液加热到30℃并且在此温度搅拌30min。在25min内加入13.4g(77.6mmol)的(S)-1-(2-氯乙酰基)-吡咯烷-2-腈在75mL DMF中的溶液，并且用10mL的DMF冲洗滴液漏斗。将混合物加热到25℃至30℃，并且在此温度搅拌1至2h。将反应混合物冷却到10℃并且在10℃至30℃，用175mL水处理。在Speedex上通过抽吸过滤悬浮液，并且用35mL水洗涤滤饼。用200mL二氯甲烷萃取滤液。分离各层，水相用100mL二氯甲烷.萃取。合并有机层，并且用总共200mL的10％NaCl水溶液洗涤两次。将有机层用8.3g(85.5mmol)的甲磺酸处理。通过在最高55℃的夹套温度下常压蒸馏，除去二氯甲烷。将得到的悬浮液用180mL二氯甲烷处理，通过抽吸过滤，并且将滤饼用总共30mL的二氯甲烷洗涤两次。滤液在最高50℃的夹套温度下真空浓缩(550-35毫巴)。在45℃至50℃，用175mL THF处理残余物，接种，并且再用175mL的2-丁酮处理。在真空(340毫巴)下蒸馏出65mL的THF。将得到的悬浮液在4h内冷却到0℃并且在此温度搅拌至少2h。通过抽吸过滤沉淀物，将滤饼用50mL的冷THF(0℃)洗涤并且真空干燥(50℃，50毫巴)，得到24.2g(基于HPLC检定，由(S)-1-(2-氯乙酰基)-吡咯烷-2-腈开始的产率为73.9％，纯度为95.7％(m/m))的(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈甲磺酸盐，为无色固体。
实施例17
将5.0g的(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}吡咯烷-2-腈甲磺酸盐溶解在60℃的60mL无水2-丙醇中。在完成过滤(polishing filtration)后，将澄清溶液搅拌并且在1h内从60℃直线冷却到5℃。将淤浆在5℃搅拌另外4h，之后通过过滤收获晶体。将无色固体用10mL的冷2-丙醇(0℃)冲洗并且在25℃真空干燥(5-20毫巴)，得到4.4g(89％)的(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}吡咯烷-2-腈甲磺酸盐，为结晶多晶型物A。
实施例18
将5.0g的(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}吡咯烷-2-腈甲磺酸盐溶解在60℃的47g2-丙醇和1.7g水的混合物中。在完成过滤后，将溶液在2h内从60℃直线冷却到0℃。将淤浆在0℃搅拌另外4h。过滤后，用冷(0℃)的7.3g2-丙醇和0.23g水的混合物冲洗无色固体。残余物在40℃真空干燥(5-20毫巴)16h，得到4.3g(85％)的(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}吡咯烷-2-腈甲磺酸盐，为不含水的结晶多晶型物B。在分析之前，任选将晶体暴露于环境气氛(23℃，40％相对湿度，16h)。
实施例19
在22℃，将5.0g的干燥(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}吡咯烷-2-腈甲磺酸盐在60mL的2-丁酮中进行淤浆化14天。然后通过过滤收获晶体，并且用10mL的2-丁酮冲洗。将晶体在22℃真空干燥(5-20毫巴)16h，得到4.6g(92％)的(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}吡咯烷-2-腈甲磺酸盐，为结晶多晶型物C。
实施例20
在重复进行根据实施例1的结晶时，在少数情况下可以获得多晶型物D。于是，以这种方式获得的结晶多晶型物D在下面的程序中可以用于接种。备选地，可以通过在无水异丙醇中湿磨结晶多晶型物B而获得粗制的结晶多晶型物D，于是，该粗制的结晶多晶型物D在下面的程序中可以用于接种。
在60℃，将10.0g的(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}吡咯烷-2-腈甲磺酸盐溶解在120mL的无水2-丙醇中。在完成过滤后，将澄清溶液搅拌并且在1h内从60℃直线冷却到5℃。在55℃，用10mg的结晶多晶型物D接种，进行结晶。将淤浆在5℃搅拌另外4h，之后通过过滤收获晶体。将无色固体用20mL的冷2-丙醇(0℃)冲洗并且在25℃真空(5-20毫巴)干燥，得到9.5g(95％)的(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}吡咯烷-2-腈甲磺酸盐，为结晶多晶型物D。
实施例A
可以用常规方式制备含有如下成分的薄膜包衣片剂：
成分 每片
核：
活性成分 50.0mg 200.0mg
乳糖水合物 58.5mg 125.5mg
聚乙烯吡咯烷酮K30 10mg 20.0mg
硬脂酸镁 1.5mg 4.5mg
(核重) 120.0mg 350.0mg
薄膜包衣：
羟丙基甲基纤维素 3.5mg 7.0mg
聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg
滑石 1.3mg 2.6mg
二氧化钛 0.8mg 1.6mg
将活性成分过筛并和乳糖混合，通过流化床造粒，用聚乙烯吡咯烷酮在水或乙醇中的溶液将混合物造粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并挤压，得到分别重120或350mg的核。将核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液涂覆。
实施例B
可以用常规方式制备含有如下成分的胶囊剂：
成分 每个胶囊
活性成分 25.0mg
乳糖 170.0mg
滑石 5.0mg
将所述组分过筛，混合并且装入2号胶囊中。
Claims (37)
1.化合物(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈甲磺酸盐。
2.根据权利要求1所述的化合物的结晶多晶型物，该结晶多晶型物的特征在于，X射线粉末衍射图以2-θ角度表示的特征峰约在：
3.根据权利要求2所述的结晶多晶型物，其特征在于X射线粉末衍射图如图1所示。
4.根据权利要求1所述的化合物的结晶多晶型物，其特征在于IR吸收光谱以cm-1表示的特征峰约在3503cm-1，2747cm-1，2649cm-1，2477cm-1，2240cm-1，1666cm-1，1638cm-1，1552cm-1，1427cm-1，1377cm-1，1360cm-1，1334cm-1，1305cm-1，1270cm-1，1161cm-1，1088cm-1，1070cm-1，1047cm-1，1024cm-1，994cm-1，966cm-1，950cm-1，915cm-1，878cm-1，838cm-1，805cm-1，778cm-1，715cm-1，696cm-1，689cm-1，650cm-1。
5.权利要求4所述的结晶多晶型物，其特征在于IR吸收光谱如图2所示。
6.根据权利要求1所述的化合物的结晶多晶型物，其特征在于，X射线粉末衍射图以2-θ角度表示的特征峰约在：
7.根据权利要求6所述的结晶多晶型物，其特征在于X射线粉末衍射图如图3或图4所示。
8.根据权利要求1所述的化合物的结晶多晶型物，其特征在于IR吸收光谱如图5或图6所示。
9.根据权利要求1所述的化合物的结晶多晶型物，该结晶多晶型物用空间群对称性P21表征，并且该结晶多晶型物在结晶晶胞中包含2分子的根据权利要求1所述的化合物，其中所述晶胞用晶胞大小a、b和c以及角度α、β和γ表征，其中a为6.2_至6.7_，b为10.5_至11.3_，c为16.3_至17.4_，并且α为90°，β为99°至101 °，γ为90°。
10.根据权利要求1所述的化合物的结晶多晶型物，其特征在于，X射线粉末衍射图以2-θ角度表示的特征峰约在：
11.根据权利要求10所述的结晶多晶型物，其特征在于X射线粉末衍射图如图7所示。
12.根据权利要求1所述的化合物的结晶多晶型物，其特征在于IR吸收光谱以cm-1表示的特征峰约在3497cm-1，2748cm-1，2655cm-1，2239cm-1，1883cm-1，1667cm-1，1641cm-1，1554cm-1，1377cm-1，1361cm-1，1333cm-1，1288cm-1，1269cm-1，1161cm-1，1088cm-1，1070cm-1，1047cm-1，1024cm-1，950cm-1，914cm-1，773cm-1，714cm-1，690cm-1，650cm-1。
13.权利要求12所述的结晶多晶型物，其特征在于IR吸收光谱如图8所示。
14.根据权利要求1所述的化合物的结晶多晶型物，其特征在于，X射线粉末衍射图以2-θ角度表示的特征峰约在：
15.根据权利要求14所述的结晶多晶型物，其特征在于X射线粉末衍射图如图9所示。
16.根据权利要求1所述的化合物的结晶多晶型物，其特征在于IR吸收光谱以cm-1表示的特征峰约在3418cm-1，2661cm-1，2454cm-1，2249cm-1，1901cm-1，1666cm-1，1639cm-1，1552cm-1，1430cm-1，1378cm-1，1354cm-1，1329cm-1，1315cm-1，1287cm-1，1235cm-1，1197cm-1，1160cm-1，1090cm-1，1072cm-1，1042cm-1，976cm-1，949cm-1，908cm-1，866cm-1，834cm-1，784cm-1，774cm-1，721cm-1，697cm-1，652cm-1。
17.权利要求16所述的结晶多晶型物，其特征在于IR吸收光谱如图10所示。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中至少70％是根据权利要求2至17中任一项所述的结晶多晶型物。
19.用于制备如权利要求1至18中任一项所定义的化合物或结晶多晶型物的方法，该方法包括在Ca(OH)2存在下，将式(II)化合物
与式(III)化合物反应，
其中X是离去基团。
20.根据权利要求19的方法，其中将得到的化合物(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈随后转变成甲磺酸盐。
21.根据权利要求20的方法，其中将得到的化合物(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈甲磺酸盐从异丙醇中结晶。
22.根据权利要求20的方法，其中将得到的化合物(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈甲磺酸盐从异丙醇和水的混合物结晶。
23.根据权利要求20的方法，其中将得到的化合物(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈甲磺酸盐从2-丁酮结晶。
24.根据权利要求19至23中任一项的方法，其中通过以下步骤获得式(III)化合物：将式(IV)化合物
与ClCH2COCl反应，随后脱水化以获得所述的式(III)化合物。
25.根据权利要求19至23中任一项的方法，其中通过氢化式(V)化合物，
获得式(II)化合物。
26.根据权利要求19至23中任一项的方法，其中通过将式(VI)化合物
与NH3反应，获得式(II)化合物。
27.化合物2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙铵甲磺酸盐。
28.用根据权利要求19至26中任一项的方法制备的根据权利要求1至18中任一项的化合物或结晶多晶型物。
29.药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至18中任一项的化合物或结晶多晶型物以及药用载体和/或辅剂。
30.根据权利要求1至18中任一项的化合物或结晶多晶型物，其用作治疗活性物质。
31.根据权利要求1至18中任一项的化合物或结晶多晶型物，其用作治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病的治疗活性物质。
32.用于治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病的方法，所述疾病如糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、葡萄糖耐量减低、肠病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、肥胖和/或代谢综合征，该方法包括将根据权利要求1至18中任一项的化合物或结晶多晶型物向人或动物给药。
33.根据权利要求1至18中任一项的化合物或结晶多晶型物在治疗和/或预防性治疗与DPP-IV有关的疾病中的应用。
34.根据权利要求1至18中任一项的化合物或结晶多晶型物在治疗和/或预防糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、葡萄糖耐量减低、肠病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、肥胖和/或代谢综合征中的应用。
35.根据权利要求1至18中任一项的化合物或结晶多晶型物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病。
36.根据权利要求1至18中任一项的化合物或结晶多晶型物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、葡萄糖耐量减低、肠病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、肥胖和/或代谢综合征。
37.基本上如上所述的新型化合物、多晶型物、工艺和方法，以及这样的化合物或多晶型物的应用。
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