CN104262227A - 一种制备(s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的方法 - Google Patents

一种制备(s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的方法 Download PDF

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Abstract

一种应用于化工合成领域中的制备(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的方法，该制备方法包括如下步骤：（1）将氯乙酰氯滴加到由L-脯氨酰胺、有机碱和二氯甲烷组成的混合液中，滴加完毕后进行反应，得到含有1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲酰胺的反应液一；（2）将所述反应液一，与脱水试剂三氯氧磷反应，得到(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；在步骤（1）中，所述的由L-脯氨酰胺、有机碱和二氯甲烷组成的混合液的温度为-10℃-60℃，所述滴加完毕后进行反应的反应温度为-50～-10℃，所述滴加完毕后进行反应的反应时间为0.5～4小时，所述的L-脯氨酰胺与氯乙酰氯的投料摩尔比为1:1.05～1.31。该发明原料成本低，反应步骤短，收率高，操作简单，产物质量好，对环境污染小，利于保护绿色资源，所需设备简单，所用有机溶剂用量少。

Description

一种制备(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的方法
技术领域
本发明涉及医药合成技术领域中的一种制备(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的方法。
背景技术
2007年9月28日，诺华公司的口服抗糖尿病新药维格列汀(Vildagliptin，商品名：Galvus)获得欧盟委员会批准上市。维格列汀(Vildagliptin)是属于氰基吡咯烷类DPP-4抑制剂的口服降糖药物，其单独使用或者与二甲双胍、胰岛素联合使用都有非常明显的降血糖作用，而且具备服用安全，耐受性好，不良反应少等诸多优点。
(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈，结构式见附图1，是合成维格列汀的关键中间体，诺华公司的原始专利CN1329593A、印度专利WO2011101861的制备方法如下：以氯乙酰氯和L-脯氨酰胺为原料，在碳酸钾/四氢呋喃体系中，先合成得到1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲酰胺固体，再和脱水试剂三氟乙酸酐反应制备(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；专利WO2010022690的制备方法采用三乙胺/四氢呋喃体系，用三氟乙酸酐作为脱水试剂。这两种方法存在如下缺陷：⑴ 四氢呋喃和三氟乙酸酐价格高，造成成本高；⑵ 三氟乙酸酐腐蚀性强，后处理操作繁琐，对设备要求高；⑶ 三氟乙酸酐分解产生的三氟乙酸环保处理压力大。⑷ 由于有大量副产物二聚体产生，纯化困难，造成收率低，纯度较差。上述不足限制了此路线工业生产的可能性。因此，研制开发一种收率高、原料廉价易得，操作简单，产物质量好，稳定不易变质，对环境污染小，利于保护绿色资源的(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的合成方法是目前急待解决的新课题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的方法，该发明其总收率高达80%以上，原料廉价易得，操作简单，产物质量好，稳定不易变质，对环境污染小，利于保护绿色资源。
 本发明的目的是这样实现的：一种制备(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的方法，该制备方法包括如下步骤：
（1）将氯乙酰氯滴加到由L-脯氨酰胺、有机碱和二氯甲烷组成的混合液中，滴加完毕后进行反应，得到含有1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲酰胺的反应液一；
（2）将所述反应液一，与脱水试剂三氯氧磷反应，得到(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
在步骤（1）中，所述的由L-脯氨酰胺、有机碱和二氯甲烷组成的混合液的温度为-10℃～-60℃，所述滴加完毕后进行反应的反应温度为-50～-10℃，所述滴加完毕后进行反应的反应时间为0.5～4小时，所述的L-脯氨酰胺与氯乙酰氯的投料摩尔比为1:1.05～1.31；在步骤（1）中，所述的氯乙酰氯为氯乙酰氯的二氯甲烷溶液，所述的有机碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、4-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶中的一种或几种；在步骤（2）中，将所述反应液一，与脱水试剂三氯氧磷反应是指将所述反应液一，直接与脱水试剂三氯氧磷反应；在步骤（2）中，将所述反应液一，与脱水试剂三氯氧磷反应，得到反应液二，反应液二经水洗、提取、浓缩、析晶得到(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；在步骤（2）中，所述反应液二经水洗、提取、浓缩、析晶得到(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈是指向反应液二中加入水，搅拌，静置分层，水层用二氯甲烷提取，合并二氯甲烷层，二氯甲烷层浓缩至干，得到油状物，加入异丙醇，搅拌，降温析晶，过滤，干燥，得到(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；在步骤（2）中，所述L-脯氨酰胺的质量与水的体积比为1:4～4.8，所述L-脯氨酰胺的质量与提取水层用二氯甲烷的体积比为1:8～9.6，所述L-脯氨酰胺的质量与异丙醇的体积比为1:6～10，所述质量的单位为克，所述体积的单位为毫升；在步骤（2）中，将所述反应液一，与脱水试剂三氯氧磷反应是指向所述反应液一中滴加脱水试剂三氯氧磷，滴加完毕后进行反应；在步骤（2）中，向所述反应液一中滴加脱水试剂三氯氧磷时，反应液一的温度为-15℃～15℃，滴加完毕后进行反应的温度为-15℃～15℃，滴加完毕后进行反应的时间为0.5～1.5小时；所述L-脯氨酰胺与脱水试剂三氯氧磷的投料摩尔比为1:1.04～1.34。
本发明的要点在于它的制备合成方法。其原理是：（1）在低温环境中，L-脯氨酰胺与氯乙酰氯作用生成杂质二聚体含量极低，产品质量高；（2）三氯氧磷作为脱水试剂产品转化率高，收率高达80%以上；（3）采用二氯甲烷-有机碱体系，割掉了价格高的四氢呋喃和三氟乙酸酐，成本更低，同时解决了设备腐蚀问题和环保压力；（4）采用“一锅烩”合成方法，即将含有1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲酰胺的反应液一直接与脱水试剂三氯氧磷进行反应，简化了操作、节省了设备投资。
一种制备(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的方法与现有技术相比，具有原料成本低，反应步骤短，收率高，操作简单，产物质量好，对环境污染小，利于保护绿色资源，所需设备简单，所用有机溶剂用量少等优点，将广泛的应用于化工合成领域中。
附图说明
下面结合附图及实例对本发明进行详细说明。
图1是本发明(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的结构式图。
图2是本发明制备(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的合成路线图。
    具体实施方式 
以下实施例将有助于对本发明的了解，但这些实施例仅为了对本发明加以说明，本发明并不限于这些内容。
实施例一 
(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备：
在1000ml干燥反应瓶中加入25g L-脯氨酰胺，250ml二氯甲烷，25g三乙胺，形成混合液，将混合液冷却降温至-20℃～-25℃，向反应瓶内滴加由26g氯乙酰氯和50ml二氯甲烷配制而成的混合液，滴加完毕后于-20℃保温搅拌反应3小时，得到含有1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲酰胺的反应液一。
将上述反应液一升温至5℃，控制反应液一的温度为5℃～15℃,滴加三氯氧磷45g，滴加完毕后，于5℃～15℃保温反应1小时，得到反应液二。向反应液二中缓慢加入100ml水，内温不超过20℃，搅拌30分钟，静置分层，水层用二氯甲烷提取两次，每次二氯甲烷的用量为100ml，合并二氯甲烷层。二氯甲烷层减压浓缩至干，得到油状物，加入200ml异丙醇，搅拌5分钟，降温至-5℃析晶3小时。过滤，用少量异丙醇洗涤，减压干燥，得(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈固体约31g，收率82%，HPLC含量99.2% 。
实施例二
(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备：
在1000ml干燥反应瓶中加入25g L-脯氨酰胺，250ml二氯甲烷，35g二异丙基乙胺，形成混合液，将混合液冷却降温至-45℃～-50℃，向反应瓶内滴加由30g氯乙酰氯和50ml二氯甲烷配制而成的混合液，滴加完毕后于-50℃保温搅拌反应0.5小时，得到含有1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲酰胺的反应液一。
将上述反应液一升温至-5℃，控制反应液一的温度为-15℃～5℃,滴加三氯氧磷40g，滴加完毕后，于-5℃～5℃保温反应0.5小时，得到反应液二。向反应液二中缓慢加入110ml水，内温不超过20℃，搅拌30分钟，静置分层，水层用二氯甲烷提取两次，每次二氯甲烷的用量为110ml，合并二氯甲烷层。二氯甲烷层减压浓缩至干，得到油状物，加入150ml异丙醇，搅拌5分钟，降温至-5℃析晶3小时。过滤，用少量异丙醇洗涤，减压干燥，得(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈固体约30.3g，收率80%，HPLC含量99.6% 。
实施例三
(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备：
在1000ml干燥反应瓶中加入25g L-脯氨酰胺，250ml二氯甲烷，31g4-二甲氨基吡啶，形成混合液，将混合液冷却降温至-30℃～-35℃，向反应瓶内滴加由30g氯乙酰氯和50ml二氯甲烷配制而成的混合液，滴加完毕后于-30℃保温搅拌反应4小时，得到含有1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲酰胺的反应液一。
将上述反应液一升温至-5℃，控制反应液一的温度为-5℃～5℃,滴加三氯氧磷35g，滴加完毕后，于-5℃～5℃保温反应1.5小时，得到反应液二。向反应液二中缓慢加入120ml水，内温不超过20℃，搅拌30分钟，静置分层，水层用二氯甲烷提取两次，每次二氯甲烷的用量为120ml，合并二氯甲烷层。二氯甲烷层减压浓缩至干，得到油状物，加入250ml异丙醇，搅拌5分钟，降温至-5℃析晶3小时。过滤，用少量异丙醇洗涤，减压干燥，得(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈固体约29.5g，收率78%，HPLC含量99.5% 。
实施例四
(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备：
在1000ml干燥反应瓶中加入25g L-脯氨酰胺，250ml二氯甲烷，25g三乙胺，形成混合液，将混合液冷却降温至-10℃～-15℃，向反应瓶内滴加由32.5g氯乙酰氯和50ml二氯甲烷配制而成的混合液，滴加完毕后于-10℃保温搅拌反应3小时，得到含有1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲酰胺的反应液一。
将上述反应液一升温至5℃，控制反应液一的温度为5℃～15℃,滴加三氯氧磷45g，滴加完毕后，于-15℃～-5℃保温反应1小时，得到反应液二。向反应液二中缓慢加入120ml水，内温不超过20℃，搅拌30分钟，静置分层，水层用二氯甲烷提取两次，每次二氯甲烷的用量为120ml，合并二氯甲烷层。二氯甲烷层减压浓缩至干，得到油状物，加入200ml异丙醇，搅拌5分钟，降温至-5℃析晶3小时。过滤，用少量异丙醇洗涤，减压干燥，得(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈固体约30.7g，收率81%，HPLC含量99.8%。

Claims (10)

1.一种制备(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的方法，其特征在于：该制备方法包括如下步骤：
（1）将氯乙酰氯滴加到由L-脯氨酰胺、有机碱和二氯甲烷组成的混合液中，滴加完毕后进行反应，得到含有1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲酰胺的反应液一；
（2）将所述反应液一，与脱水试剂三氯氧磷反应，得到(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈。
2.根据权利要求1所述的一种制备(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的方法，其特征在于：在步骤（1）中，所述的由L-脯氨酰胺、有机碱和二氯甲烷组成的混合液的温度为-10℃～-60℃，所述滴加完毕后进行反应的反应温度为-50～-10℃，所述滴加完毕后进行反应的反应时间为0.5～4小时，所述的L-脯氨酰胺与氯乙酰氯的投料摩尔比为1:1.05～1.31。
3.  根据权利要求1所述的一种制备(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的方法，其特征在于：在步骤（1）中，所述的氯乙酰氯为氯乙酰氯的二氯甲烷溶液，所述的有机碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、4-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的一种制备(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的方法，其特征在于：在步骤（2）中，将所述反应液一，与脱水试剂三氯氧磷反应是指将所述反应液一，直接与脱水试剂三氯氧磷反应。
5.根据权利要求1所述的一种制备(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的方法，其特征在于：在步骤（2）中，将所述反应液一，与脱水试剂三氯氧磷反应，得到反应液二，反应液二经水洗、提取、浓缩、析晶得到(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈。
6.根据权利要求5所述的一种制备(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的方法，其特征在于：在步骤（2）中，所述反应液二经水洗、提取、浓缩、析晶得到(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈是指向反应液二中加入水，搅拌，静置分层，水层用二氯甲烷提取，合并二氯甲烷层，二氯甲烷层浓缩至干，得到油状物，加入异丙醇，搅拌，降温析晶，过滤，干燥，得到(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈。
7.根据权利要求6所述的一种制备(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的方法，其特征在于：在步骤（2）中，所述L-脯氨酰胺的质量与水的体积比为1:4～4.8，所述L-脯氨酰胺的质量与提取水层用二氯甲烷的体积比为1:8～9.6，所述L-脯氨酰胺的质量与异丙醇的体积比为1:6～10，所述质量的单位为克，所述体积的单位为毫升。
8.根据权利要求1所述的一种制备(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的方法，其特征在于：在步骤（2）中，将所述反应液一，与脱水试剂三氯氧磷反应是指向所述反应液一中滴加脱水试剂三氯氧磷，滴加完毕后进行反应。
9.根据权利要求8所述的一种制备(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的方法，其特征在于：在步骤（2）中，向所述反应液一中滴加脱水试剂三氯氧磷时，反应液一的温度为-15℃～15℃，滴加完毕后进行反应的温度为-15℃～15℃，滴加完毕后进行反应的时间为0.5～1.5小时。
10.根据权利要求1所述的一种制备(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的方法，其特征在于：所述L-脯氨酰胺与脱水试剂三氯氧磷的投料摩尔比为1:1.04～1.34。
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