BRPI0609580A2 - composto, polimorfo cristalino, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que o contêm, método para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com dpp-iv e utilização do composto - Google Patents
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Abstract
COMPOSTO, POLIMORFO CRISTALINO, PROCESSO PARA A SUA MANUFATURA, COMPOSIçõES FARMACêUTICAS QUE O CONTêM, MéTODO PARA O TRATAMENTO E/OU PROFILAXIA DE ENFERMIDADES QUE ESTAO ASSOCIADAS COM DPP-IV E UTILIZAçãO DO COMPOSTO. A invenção relaciona-se com mesilato de (S)-1-{[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carb onitrilo e polimorfos cristalinos deste composto. Este composto e suas formas polimórficas exibem propriedades superiores em comparação com os compostos anteriormente conhecidos e podem ser usados como medicamentos para o tratamento de distúrbios que são associados com DPP-IV.
Description
COMPOSTO, POLIMORFO CRISTALINO, PROCESSO PARA ASUA MANUFATURA, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE O CONTÊM,MÉTODO PARA O TRATAMENTO E/OU PROFILAXIA DEENFERMIDADES QUE ESTÃO ASSOCIADAS COM DPP-IV EUTILIZAÇÃO DO COMPOSTO
O composto (S)-l-{[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carboni-trilo é de utilidade na profilaxia e/ou tratamento deenfermidades que estão relacionadas com a enzima dipep- tidil peptidase IV (EC.3.4.14.5, doravante abreviadacomo DPP-IV) . Na WO 03/037327, que fica incorporadaneste contexto por referência na sua totalidade, encon-tra-se exposta a preparação de (S)-l-{[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2- carbonitrilo, bem como os usos deste composto. Comparticularidade, (S)-l-{ [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo é uminibidor de DPP-IV e pode ser usado para o tratamentoe/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com DPP-IV, tais como diabetes, particularmente diabetesmellitus não dependente de insulina, tolerância a gli-cose prejudicada, enfermidade do intestino, colite ul-cerosa, morbus crohn, obesidade, e/ou sindrome metabó-lica. O composto pode ser usado ainda como um agentediurético ou para o uso como substâncias ativas tera-pêuticas para o tratamento e/ou profilaxia de hiperten-são. O (S)-l-{ [2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo é carac-terizado pela fórmula (I):
<formula>formula see original document page 3</formula>
Descobriu-se agora que um sal especificode (S)-l-{[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo, com particularidademesilato de (S)-l-{ [2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo, exibevantagens inesperadas em comparação com (S)-1-{[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirroli-dina-2-carbonitrilo. Além disso, descobriram-se aindapolimorfos cristalinos de mesilato de (S)-1-{[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirroli-dina-2-carbonitrilo, os quais também exibem vantagensinesperadas.
O polimorfismo é definido como a capacida-de de uma substância se cristalizar em mais do que umarranjo de treliça de cristal. 0 polimorfismo pode in-fluenciar muitos aspectos das propriedades de estadosólido de uma droga. As modificações de cristal dife-rentes de uma substância podem diferir consideravelmen-te de uma para a outra em muitos aspectos, tais como asua solubilidade, velocidade de dissolução e, finalmen-te, biodisponibilidade. Um tratamento exaustivo de po-limorfismo em cristais farmacêuticos e moleculares édado, por exemplo, por Byrn (Byrn, S.R., Pfeiffer,R.R., Stowell, J.G., "Solid-State Chemistry of Drugs",SSCI Inc., West Lafayette, Indiana, 1999), Brittain,H. G. , x> Polymorphism in Pharmaceutical Solids", MareeiDekker, Inc., New York, Basel, 1999) ou Bernstein(Bernstein, J. , "Polymorphism in Molecular Crystals",Oxford University Press, 2002).
Surpreendentemente, descobriu-se que o me-silato de (S)-l-{ [2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo exibe vá-rias vantagens inesperadas, por exemplo,no contexto comestabilidade quimica, propriedades mecânicas, capacida-de de processamento, solubilidade, dissolução, biodis-ponibil idade , toxicologia ou propriedades farmacocinéticas.
Surpreendentemente, descobriu-se ainda queo mesilato de (S)-l-{ [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo pode e-xistir em quarto formas polimórficas, designadas comopolimorfo A, polimorfo B, polimorfo C e polimorfo D,que exibem várias vantagens inesperadas, por exemplo,no contexto com estabilidade quimica, propriedades me-cânicas, capacidade de processamento, solubilidade,dissolução, biodisponibilidade ou propriedades farmaco-cinéticas.
Desta forma, a presente invenção propor-ciona o novo composto mesilato de (S)-1-{[2-(5-meti1-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo e três novos polimorfos cristalinos de me-silato de (S)-l-{ [2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil-amino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo, que inespe-radamente exibe propriedades farmacológicas desejáveise aperfeiçoadas quando comparado ao composto conhecido(S)-l-{[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil-amino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo.
A não ser que de outro modo indicadas, asdefinições seguintes estão expostas para ilustrar e de-finir o significado e escopo dos vários termos usadospara descrever a invenção neste contexto.
O termo "polimorfo cristalino" ou "poli-morfo" refere-se a uma forma de cristal ou modificaçãoque pode ser caracterizada por métodos analíticos taiscomo, por exemplo, difração de pó por raio-X ou espec-troscopia-IF.
O termo "polimorfo A" refere-se a um poli-morfo cristalino especifico, freqüentemente mesilato de(S)-l-{[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo, tal como definidomais adiante.
O termo "polimorfo B" refere-se a um poli-morfo cristalino especifico, freqüentemente mesilato de(S)[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo, tal como definidomais adiante.
O termo "polimorfo C" refere-se a um poli-morfo cristalino especifico, freqüentemente mesilato de(S)-l-{[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo, tal como definidomais adiante.
O termo "polimorfo D" refere-se a um poli-morfo cristalino específico, freqüentemente mesilato de(S)-l-{[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo, tal como definidomais adiante.
O termo "IR" significa infravermelho.Descrição das Figuras:
A Figura 1: padrão de difração por raio-X dopolimorfo A.
A Figura 2: espectro - IR do polimorfo A.
A Figura 3: padrão de difração por raio-X dopolimorfo B.
A Figura 4: padrão de difração por raio-X dopolimorfo B.
A Figura 5: espectro-IR do polimorfo B.
A Figura 6: espectro-IR do polimorfo B.
A Figura 7: padrão de difração por raio-X dopolimorfo C.
A Figura 8: espectro-IR do polimorfo C.
A Figura 9: padrão de difração por raio-X dopolimorfo D.
A Figura 10: espectro-IR do polimorfo D.
Em detalhe, a presente invenção refere-seao composto mesilato de (S)-1-{ [2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carboni-trilo.Além disso, a presente invenção refere-sea um polimorfo cristalino do composto tal como descritoanteriormente, o qual é caracterizado por Padrão de di-fração de pó por raio-X dotado de picos característicosexpressos em graus 2-teta sob aproximadamente
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Este polimorfo é chamado de "polimorfo A".O termo "aproximadamente" significa neste contexto queexiste uma variabilidade nas medições dos graus 2-tetade ± 0,2 (expressa em graus 2-teta).
Preferentemente, o polimorfo cristalino Atal como definido anteriormente é caracterizado peloPadrão de difração de pó por raio-X que está ilustradona Figura 1.
O polimorfo cristalino A tal como descritoanteriormente também pode ser caracterizado pelo seuespectro-IR. A presente invenção, portanto, também serefere a um polimorfo cristalino do composto tal comodefinido anteriormente, que é caracterizado por um es-pectro de absorção de IR que tem picos característicosexpressos em cm-1 sob aproximadamente 3503 cm"1, 2747cm"1, 2649 cm"1, 2477 cm"1, 2240 cm"1, 1666 cm"1, 1638 cm"1,1552 cm"1, 1427 cm"1, 1377 cm"1, 1360 cm"1, 1334 cm"1,1305 cm"1, 1270 cm"1, 1161 cm"1, 1088 cm"1, 1070 cm"1,1047 cm"1, 1024 cm"1, 994 cm"1, 966 cm"1, 950 cm"1, 915cm"1, 878 cm"1, 838 cm-1, 805 cm"1, 778 cm"1, 715 cm"1, 696cm"1, 68 9 cm-1, 650 cm"1. 0 termo "aproximadamente" sig-nifica neste contexto que os valores de cm"1 podem va-riar, por exemplo, em até ± 1 cm"1. Preferentemente, opolimorfo cristalino A, tal como descrito anteriormen-te, é caracterizado pelo Espectro de absorção de IR I-lustrado na Figura 2.
Outra concretização da presente invençãoestá relacionada com um polimorfo cristalino do compos-to tal como definido anteriormente, que é caracterizadopor um Padrão de difração de pó por raio-X que tem pi-cos característicos expressos em graus 2-teta sob apro-ximadamente
<table>table see original document page 8</column></row><table>Este polimorfo é chamado de "polimorfo B".O termo "aproximadamente" significa neste contexto queexiste uma variabilidade nas medições dos graus 2-tetaof ± 0,2 (expressa em graus 2-teta).
Preferentemente, o polimorfo cristalino Btal como definido anteriormente é caracterizado pelopadrão de difração de pó por raio-X que se encontra i-lustrado na Figura 3 ou Figura 4.
O polimorfo cristalino B tal como descritoanteriormente também pode ser caracterizado pelo seuespectro-IR. A presente invenção, conseqüentemente,também se refere a um polimorfo cristalino do compostotal como definido anteriormente, que é caracterizadopelo espectro de absorção de IR que está ilustrado naFigura 5 ou na Figura 6. O espectro-IR na Figura 5 e-xibe picos característicos expressos em cm-1 sob apro-ximadamente 3508 cm-1, 2444 cm-1, 2240 cm"1, 1959cm ,1899cm-1,1670 cm-1, 1637 cm , 1604 cm-1, 1551 cm-1,1481 cm-1, 1390 cm-1, 1377 cm , 1361 cm"1, 1343 cm ,1332 cm-1, 1268 cm-1, 1251 cm , 1195 cm , 1161 cm ,1089 cm"1, 1069 cm"1, 1035 cm"1, 997 cm"1, 949 cm"1, 925cm"1, 913 cm"1, 839 cm"1, 803, 775 cm"1, 715 cm"1, 693 cm"1, 650 cm"1. 0 espectro-IR na Figura 6 exibe picos ca-racterísticos expressos em cm"1 sob aproximadamente3513 cm"1, 2245 cm"1, 1959 cm"1, 1899 cm"1, 1668 cm"1,1637 cm"1, 1604 cm"1, 1551 cm"1, 1481 cm"1, 1389 cm"1,1377 cm"1, 1360 cm"1, 1343 cm"1, 1332 cm"1, 1169 cm"1,1088 cm"1, 1069 cm"1, 1045 cm"1, 997 cm"1, 949 cm"1, 926cm'1, 914 cm"1, 839 cm"1, 806 cm"1, 776 cm"1, 715 cm"1, 693cm"1, 650 cm"1. O termo "aproximadamente" significaneste contexto que os valores de cm"1 podem variar, porexemplo, até ± 1 cm"1.
Observou-se que o polimorfo B é higroscópico e que o padrão de difração de pó por raio-X e oespectro-IR do polimorfo B pode variar, na dependênciada umidade da amostra analisada. Apreensão e liberaçãode água, respectivamente, resultam em deslocamentossistemáticos de algumas posições de pico no padrão dedifração de pó por raio-X. A forma de cristal B é ca-racterizada por um conjunto de picos, tais como descri-tos anteriormente, que não são suscetíveis aos desloca-mentos de picos em uma faixa maior do que 0,2 graus em2-teta. Amostras de polimorfo B, que foram secadas,por exemplo, por temperatura elevada ou em uma atmosfe-ra seca, mostram o mesmo padrão de difração de pó porraio-X. No espetro IR de polimorfo B, variações de u-midade da amostra são principalmente observadas nas se-guintes regiões: 37 00-3300, 1250-1150,104 5-1000 97 0-955, 900-850 cm"1. Entretanto, alterações de umidadetambém podem ter uma influência na posição dos picosfora destas faixas.
A Figura 4 mostra o padrão de difração depó por raio-X de uma amostra seca de polimorfo B. AFigura 3 mostra o padrão de difração de pó por raio-Xde uma amostra de polimorfo B, que foi exposto à umida-de ambiente. A Figura 5 mostra o e espectro-IR de umaamostra de polimorfo B seco. A Figura 6 mostra o espectro-IR de uma amostra de polimorfo B, que foi expos-to à umidade ambiente.
0 polimorfo B também pode ser caracteriza-do pela sua estrutura de cristal única. As estruturasde raio-X de um cristal de polimorfo B sob condiçõessecas e em umidade ambiente demonstram que as quaispertencem ao mesmo grupo de espaço P2i e têm o mesmoacondicionamento de cristal e têm parâmetros de treliçade cristal que diferem menos do que 2%. Portanto, osCristais são isomorfos. A ocupação da molécula de águade hidrato foi refinada para 27% no cristal seco e 59%no cristal medido sob condições ambiente. A única di-ferença entre as estruturas de cristal do polimorfo Bseco e ambiente é uma ligeira reordenação do mesilato.0 padrão de difração de pó por raio-X calculado a par-tir das duas estruturas de cristal foi perfeitamentesuperposto com o correspondente padrão de difração ex-perimental de pó por raio-X medido a partir do polimor-fo B ambiente e seco. Os dados de cristais provenien-tes de um único cristal de polimorfo B secado a úmidoencontram-se resumidos na Tabela 1 exposta adiante.
Tabela 1
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Em outra concretização, a invenção, por-tanto, refere-se a um polimorfo cristalino do compostotal como definido anteriormente, com particularidadepolimorfo B, que é caracterizado pela simetria de grupode espaços P2i e que compreende 2 moléculas do compostotal como definido anteriormente na célula unitáriacristalográfica, em que a célula unitária é caracteri-zada pelas dimensões de célula a, b e c, em que a vaide 6,2 Â a 6,7 Â, b vai de 10,5 Â até 11,3 Â e c vai de16,3 Â até 17,4 Â; e os ângulos a, P e y, em que a é90°, p vai de 99° até 101° e y é 90°. Preferentemente,p vai de 99,5° a 100,4°.
Além disso, a presente invenção refere-sea um polimorfo cristalino do composto tal como descritoanteriormente, que é caracterizado por um padrão de di-fração de pó por raio-X que tem picos característicosexpressos em graus 2-teta sob aproximadamente
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Este polimorfo é chamado de "polimorfo C" .O termo "aproximadamente" significa neste contexto queexiste uma variabilidade nas medições dos graus 2-tetade ± 0,2 (expresso em graus 2-teta ).
Preferentemente, o polimorfo cristalino Ctal como definido anteriormente é caracterizado pelopadrão de difração de pó por raio-X que se encontra i-lustrado na Figura 7.
O polimorfo cristalino C tal como descritoanteriormente também pode ser caracterizado pelo seuEspectro-IR* A presente invenção, conseqüentemente,também se refere a um polimorfo cristalino do compostotal como definido anteriormente, que é caracterizadopor um espectro de absorção de IR que é dotado de picoscaracterísticos expressos em cm-1 sob aproximadamente497 cm"1, 2748 cm"1, 2655 cm"1, 2239 cm"1, 1883 cm"1, 1667cm"1, 1641 cm"1, 1554 cm"1, 1377 cm"1, 1361 cm"1, 1333 cm"1, 1288 cm"1, 1269 cm"1, 1161 cm"1, 1088 cm"1, 1070 cm"1,1047 cm"1, 1024 cm'1, 950 cm"1, 914 cm"1, 773 cm"1, 714cm"1, 690 cm"1, 650 cm"1. 0 termo "aproximadamente" sig-nifica neste contexto que os valores cm"1 podem variar,por exemplo, em até ± 1 cm"1. Preferentemente, o poli-morfo cristalino C tal como descrito anteriormente, écaracterizado pelo espectro de absorção de IR ilustradona Figura 8.
Além disso, a presente invenção refere-sea um polimorfo cristalino do composto tal como se des-creveu anteriormente, o qual é caracterizado por um pa-drão de difração de pó por raio-X que é dotado de picoscaracterísticos expressos em graus 2-teta sob aproxima-damente
<table>table see original document page 14</column></row><table><table>table see original document page 15</column></row><table>
Este polimorfo é chamado de "polimorfo D".O termo "aproximadamente" significa neste contexto queexiste uma variabilidade nas medições dos graus 2-tetade ± 0,2 (expressa em graus 2-teta).
Preferentemente, o polimorfo cristalino Dtal como definido anteriormente é caracterizado pelopadrão de difração de pó por raio-X que se encontra I-lustrado na Figura 9.
O polimorfo cristalino D tal como descritoanteriormente também pode ser caracterizado pelo seuespectro-IR. A presente invenção, conseqüentemente,também se refere a um polimorfo cristalino do compostotal como definido anteriormente, o qual é caracterizadopor um espectro de absorção de IR que é dotado de picoscaracterísticos expressos em cm"1 sob aproximadamente3418 cm"1, 2661 cm"1, 2454 cm"1, 2249 cm"1, 1901 cm"1,1666 cm"1, 1639 cm"1, 1552 cm"1, 14 30 cm"1, 1378 cm"1,1354 cm"1, 132 9 cm"1, 1315 cm"1, 1287 cm"1, 1235 cm"1,1197 cm"1, 1160 cm"1, 1090 cm"1, 1072 cm*1, 1042 cm"1, 976cm'1, 949 cm"1, 908 cm"1, 866 cm"1, 834 cm"1, 784 cm"1, 774cm"1, 721 cm"1, 697 cm"1, 652 cm"1. O termo "aproximada-mente" significa neste contexto que os valores de cm"1podem variar, por exemplo, em até ± 1 cm"1. Pref eren-temente, o polimorfo cristalino D tal como descrito an-teriormente, é caracterizado pelo espectro de absorçãode IR que se encontra ilustrado na Figura 10.
Os valores de graus 2-teta mencionados an-teriormente referem-se a medições com radiação Cu Ka,preferentemente com radiação Cu Kctl, a 20 - 25°C.
Além disso, a invenção refere-se especial-mente ao composto mesilato de (S)-1-{ [2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo, em que pelo menos 70% compreendem um po-limorfo cristalino tal como definido anteriormente, comparticularidade em que pelo menos 90% compreendem umpolimorfo cristalino tal como definido anteriormente,com maior particularidade em que pelo menos 95% compre-endem um polimorfo cristalino tal como definido anteri-ormente e ainda com maior particularidade em que pelomenos 99% compreendem um polimorfo cristalino tal comodefinido anteriormente.
A invenção refere-se, outrossim, a um Pro-cesso para a manufatura de um composto ou de um poli-morfo cristalino tal como definido anteriormente, pro-cesso esse que compreende fazer reagir um composto dafórmula (II)
<formula>formula see original document page 16</formula>
Com um composto da fórmula (III)<formula>formula see original document page 17</formula>
Na presença de Ca(OH)2/em que X é um grupo retirante.
A reação de um composto da fórmula (II)com um composto da fórmula (III) pode ser realizadaconvenientemente em um solvente adequado, tais como porexemplo, DMF, DMA, THF, isopropanol ou cloreto de me-tileno, preferentemente em DMF ou DMA, com maior prefe-rência em DMA. Preferentemente, a relação molar docomposto da fórmula (III) para o composto da fórmula(II) é menor do que 1, por exemplo, 0,4 até 1, prefe-rentemente 0,7 a 0.9, com maior preferência cerca de0,8. A reação é realizada convenientemente sob umatemperatura de 15°C até 4 0°C, pref erentemente de 25°C a30°C. Os grupos retirantes X possíveis neste contextosão, por exemplo, halogênio, triflato, mesilato ou to-silato, preferentemente halogênio, com maior preferên-cia cloro. O composto da fórmula (II) é usado prefe-rentemente na forma de seu sal de mesilato.
Comparada a outras reações conhecidas natécnica (por exemplo, a partir do Journal of MedicinalChemistry (2003), 46(13), 2774-2789; Journal of Medici-nal Chemistry (2002), 45(12), 2362-2365; US 6.011.155;US 2004106802), a reação da presente invenção tal comodescrita anteriormente exibe inesperadamente um rendi-mento e seletividade amplamente aperfeiçoados.De acordo com uma concretização preferida,a presente invenção refere-se a um processo, tal comodefinido anteriormente, em que o composto (S)-1-{[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo resultante é subseqüentemen-te convertido para o sal de mesilato. Esta conversão érealizada preferentemente com ácido metano sulfônico emum solvente adequado, tal como, por exemplo, cloreto demetileno, 2-butanona ou THF, preferentemente em cloretode metileno. 0 sal de mesilato pode ser então obtidopor cristalização subseqüente, por exemplo, a partir deTHF ou 2-butanona, preferentemente a partir de 2-butanona.
Uma outra concretização preferida da pre-sente invenção refere-se a um processo tal como defini-do anteriormente, em que o composto mesilato de (S)-1-{[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo resultante é cristalizado apartir de isopropanol. Preferentemente, 5% a 10%(p/p) / com maior preferência cerca de 10% (p/p) , de(S)-l-{[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo são dissolvidos emisopropanol, preferentemente sob uma temperatura de40°C a 70°C, com maior preferência 55°C a 65°C, e cris-talizado por meio de resfriamento. O isopropanol deve-rá ser isento de água. Isto conduz ao polimorfo A.Outra concretização preferida refere-se a um processotal como descrito anteriormente, que compreende umacristalização a partir de isopropanol, em que são adi-cionados cristais de semente de polimorfo D, a fim dese obter polimorfo D. Amostra inicial do polimorfo Dpode ser obtida em casos menores seja por cristalizaçãorepetida a partir de isopropanol ou a partir de moagema úmido de polimorfo B com isopropanol.
Ainda uma outra concretização preferida dapresente invenção refere-se a um processo tal como de-finido anteriormente, em que o composto mesilato de(S)-l-{[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo resultante é crista-lizado a partir de uma mistura de isopropanol e água.Preferentemente, 5% a 10% (p/p), com maior preferênciacerca de 10% (p/p) , de (S) -l-{ [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo são dissolvidos em uma mistura de isopro-panol e água, preferentemente sob uma temperatura de40°C a 70°C, com maior preferência 55°C a 65°C, e cris-talizado por resfriamento. O isopropanol deverá sermisturado com 2% a 5% (p/p), preferentemente com 2,5% a3,5 % (p/p) de água. Isto conduz ao polimorfo B.
Ainda mais outra concretização preferidada presente invenção refere-se a um processo tal comodefinido anteriormente, em que o composto mesilato de(S)-l-{[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo resultante é crista-lizado a partir de 2-butanona. A cristalização a par-tir de 2-butanona pode ser realizada na presença de uma co-solvente tais como, por exemplo, DMA ou DMF. Acristalização também pode ser realizada por digestão em2-butanona. Os solventes deverão ser preferentementeisentos de água ou conterem um teor de água menor doque 0,5 % (p/p). Isto conduz ao polimorfo C.
Uma concretização preferida da presenteinvenção está relacionada a um processo tal como defi-nido anteriormente, em que o composto da fórmula (III)é obtido por reação de um composto da fórmula (IV)
<formula>formula see original document page 20</formula>
com C1CH2C0C1 e subseqüente desidratação para se obtero dito composto da fórmula (III).
A reação de um composto da fórmula (IV)com C1CH2C0C1 pode ser realizada em um solvente tal co-mo, por exemplo, DMA, DMF, THF, dioxana, etilacetato oucloreto de metileno, preferentemente em cloreto de me-tileno, e na presença de uma base, tal como por exem-plo, ET3N, N-etildiisopropilamina ou imidazol, prefe-ren temente ET3N. A reação pode ser realizada a umatemperatura adequada, por exemplo, na faixa de -80°C a-30°C, preferentemente a -50°C até -40°C. A descrista-lização subseqüente pode ser realizada em um solventetal como, por exemplo, DMA, DMF, THF, dioxana, etilace-tato ou cloreto de metileno, preferentemente em cloretode metileno ou DMF ou uma mistura de cloreto de metile-no e DMF, com um agente de desidratação, tal como, porexemplo, cianurcloreto, cloreto de clormetiliminio, SO-Cl2 ou POCI3, preferentemente cloreto de clormetilimi-nio, S0C12 ou POCI3, com maior preferência POCI3. A re-ação pode ser realizada a uma temperatura adequada, porexemplo, na faixa de -20°C a 40°C, preferentemente a -5°C ate 25 °C.
Comparada a outras reações conhecidas natécnica (por exemplo, a partir do Journal of MedicinalChemistry, 46(13), 2774-2789, 2003; Journal of Medici-nal Chemistry, 45(12), 2362-2365, 2002; US 6.011.155;US 2004/106802), a reação da presente invenção tal comodescrito anteriormente inesperadamente exibe um rendi-mento e seletividade amplamente aperfeiçoados. A pre-sente invenção refere-se igualmente a um processo paraa preparação de um composto da fórmula (III) , tal comodescrito anteriormente.
Outra concretização preferida da presenteinvenção está relacionada com um processo tal como de-finido anteriormente, em que o composto da fórmula (II)é obtido por hidrogenação de um composto da fórmula (V)
<formula>formula see original document page 21</formula>
A hidrogenação do composto da fórmula (V) pode ser con-venientemente realizada em um solvente tal como, porexemplo, metanol, etanol, isopropanol, benzeno, tolue-no, pentan/octan, THF, dioxana, ou piridin, preferente-mente em etanol. A hidrogenação é realizada na presen-ça de um catalisador tal como, por exemplo, Niquel deRaney, Cobalto de Raney, niquel em carreador ou cobaltoem carreador, preferentemente Cobalto de Raney. Hidro-gênio pode ser usado COB uma pressão adequada, por exemplo, a 1 até 100 bars, pref erentemente 1 até 60bars, com maior preferência 3 até 15 bars. A tempera-tura é convenientemente selecionada entre a temperaturaambiente e 100°C, preferentemente entre a temperaturaambiente e 80°C, com maior preferência entre 55°C e75°C. Preferentemente, a hidrogenação é realizada napresença de um aditivo, tal como, por exemplo, NH3, e-tanolamina ou formiato de sódio, preferentemente NH3,quando se utiliza Niquel de Raney como um catalisador.Formiato de sódio também pode ser usado como um aditivoquando se utiliza Cobalto de Raney como um catalisador.O material de partida da fórmula (V) encontra-se dispo-nível comercialmente e foi descrito na WO 03/040114.
Comparada a outras reações conhecidas natécnica (por exemplo, a partir de WO 03/037327; WO03/018553;), a reação da presente invenção tal comodescrita anteriormente exibe inesperadamente um rendi-mento e seletividade amplamente aperfeiçoados. A pre-sente invenção refere-se igualmente a um processo paraa preparação de um composto da fórmula (II) tal comodescrito anteriormente.
Uma outra concretização preferida da pre-sente invenção refere-se a um processo tal como defini-do anteriormente, em que o composto of fórmula (II) éobtido por reação de um composto da fórmula (VI)
<formula>formula see original document page 23</formula>
com NH3.
A reação de um composto da fórmula (VI)com NH3 pode ser convenientemente realizada em um sol-vente, tais como por exemplo, Ci-4-alcoóis alifáticos,tolueno ou THF, preferentemente em metanol. Preferen-temente, o composto da fórmula (VI) e NH3 são usadossob uma relação em peso de 1/1,2 até 1/2,4, preferente-mente 1/1,8 até 1/2,2, com maior preferência cerca de1/2. A reação pode ser realizada preferentemente a umatemperatura de 50°C até 90°C, com maior preferência auma temperatura na faixa de 70°C a 80°C. O material departida da fórmula (VI) é conhecido na técnica e podeser preparado por meio de métodos conhecidos na técnica(por exemplo, a partir do Journal of Labelled Compostos& Radiopharmaceuticals, 46(7), 605-611; 2003; WO2001/079202; WO 99/50267). Preferentemente, o compostoda fórmula (II) é obtido como sal de mesilato. Compa-rada aos métodos conhecidos na técnica, a reação ante-riormente descrita exibe inesperadamente um rendimentoe seletividade amplamente aperfeiçoados.
Nas reações tais como definidas anterior-mente , o composto da fórmula (II) está preferentementena forma do sal de mesilato. A presente invenção refe-re-se igualmente ao composto mesilato de 2-(5-meti1-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamônio, o qual é um composto in-termediário nas reações tais como definidas anterior-mente. A presente invenção também se refere a um pro-cesso para a preparação de um composto da fórmula (II)tal como descrito anteriormente -
Além disso, a invenção refere-se a um com-posto ou polimorfo cristalino tal como definido anteri-ormente, quando manufaturado por um processo tal comodescrito anteriormente.
Tais como descritos anteriormente, oscompostos e/ou polimorfos da presente invenção podemser usados como medicamentos para o tratamento e/ouprofilaxia de enfermidades que estão associadas comDPP-IV, tais como diabetes, particularmente diabetesmellitus não dependente de insulina, tolerância aglicose prejudicada, enfermidade do intestino, coliteulcerosa, morbus crohn, obesidade, e/ou sindromemetabolica, preferentemente diabetes mellitus nãodependente de insulina e/ou tolerância a glicoseprejudicada- Além disso, os compostos e/ou polimorfosda presente invenção podem ser usados como agentesdiuréticos ou para o tratamento e/ou profilaxia dehipertensão.
A invenção, portanto, refere-se igualmentea composições farmacêuticas que compreendem um compostoou polimorfo cristalino tal como definido anteriormentee um carreador e/ou adjuvante farmaceuticamenteaceitáveis.
Além disso, a invenção refere-se a umcomposto ou polimorfo cristalino tal como definidoanteriormente para o uso como substância ativaterapêutica, com particularidade como substância ativaterapêutica para o tratamento e/ou profilaxia deenfermidades que estão associadas com DPP-IV, tais comodiabetes, particularmente diabetes mellitus nãodependente de insulina, tolerância a glicoseprejudicada, enfermidade do intestino, colite ulcerosa,morbus crohn, obesidade, e/ou sindrome metabólica,preferentemente para o uso como substâncias ativasterapêuticas para o tratamento e/ou profilaxia dediabetes mellitus não dependente de insulina e/outolerância a glicose prejudicada- A invenção refere-sealém disso a um composto ou polimorfo cristalino talcomo definido anteriormente para o uso como agentesdiuréticos ou para o uso como substância ativaterapêutica para o tratamento e/ou profilaxia dehipertensão.
Em uma outra concretização, a invençãorefere-se a um método para o tratamento e/ou profilaxiade enfermidades que estão associadas com DPP-IV taiscomo diabetes, com particularidade diabetes mellitusnão dependente de insulina, tolerância a glicoseprejudicada, enfermidade do intestino, colite ulcerosa,morbus crohn, obesidade, e/ou sindrome metabólica,preferentemente para o tratamento e/ou profilaxia dediabetes mellitus não dependente de insulina e/outolerância a glicose prejudicada, método esse quecompreende administrar um composto ou polimorfocristalino tal como definido anteriormente a um serhumano ou animal. A invenção também se refere, alémdisso, a um método para o tratamento e/ou profilaxiatais como definidos anteriormente, em que a enfermidadeé hipertensão ou em que um agente diuretico tem umefeito benéfico.
A invenção refere-se, outrossim, ao uso deum composto ou polimorfo cristalino tal como definidoanteriormente para o tratamento e/ou profilaxia deenfermidades que estão associadas com DPP-IV, tais comodiabetes, particularmente diabetes mellitus nãodependente de insulina, tolerância a glicoseprejudicada, enfermidade do intestino, colite ulcerosa,morbus crohn, obesidade, e/ou sindrome metabólica,preferentemente para o tratamento e/ou profilaxia dediabetes mellitus não dependente de insulina e/outolerância a glicose prej udicada. Além disso, ainvenção refere-se ao uso tal como definidoanteriormente, em que a enfermidade é hipertensão ou aouso como agente diuretico.
Adicionalmente, a invenção refere-se aouso de um composto ou polimorfo cristalino tal comodefinido anteriormente para a preparação demedicamentos para o tratamento e/ou profilaxia deenfermidades que estão associadas com DPP-IV, tais comodiabetes, particularmente diabetes mellitus nãodependente de insulina, tolerância a glicoseprejudicada, enfermidade do intestino, colite ulcerosa,morbus crohn, obesidade, e/ou sindrome metabólica,preferentemente para o tratamento e/ou profilaxia dediabetes mellitus não dependente de insulina e/outolerância a glicose prejudicada. Esses medicamentoscompreendem um composto tal como definidoanteriormente. A invenção refere-se outrossim ao usotal como definido anteriormente, em que a enfermidade éhipertensão ou o uso para a preparação de agentesdiuréticos.
No contexto com os métodos e usos defini-dos anteriormente, as enfermidades seguintes referem-sea uma concretização preferida: diabetes, com particula-ridade diabetes mellitus não dependentes de insulina,tolerância a glicose prejudicada, obesidade, e/ou sin-drome metabólica, preferentemente diabetes mellitus nãodependente de insulina e/ou tolerância a glicose preju-dicada.
Nas composições, nos usos e nos métodostais como descritos anteriormente, podem ser utilizadoso composto mesilato de (S) -l-{ [2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo, os polimorfos tais como descritos anteri-ormente, ou o composto mesilato de (S)-l-{[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino] --acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo em que pelo menos 70% compreendem um poli-morfo cristalino tal como definido anteriormente, comparticularidade em que pelo menos 90% compreendem umpolimorfo cristalino tal como definido anteriormente,com maior particularidade em que pelo menos 95% compre-endem um polimorfo cristalino tal como definido anteri-ormente e ainda com maior particularidade em que pelomenos 99% compreendem um polimorfo cristalino tal comodefinido anteriormente.
Os testes seguintes foram realizados a fimde se determinar a atividade dos compostos e polimorfoscristalinos tais como descritos anteriormente.
A atividade de inibidores de DPP-IV étestada com DPP-IV humano natural derivado de umagrupamento de plasmas humanos ou com DPP-IV humanorecombinante. Plasma de citrato humano proveniente dediferentes doadores é agrupado, filtrado através de umamembrana de 0,2 micrômetros sob condições estéreis ealiquotas de 1 ml são congeladas por choque earmazenadas a -120°C até serem usadas. No ensaio deDPP-IV calorométrico 5 até 10 jal de plasma humano e noensaio f luorométrico 1,0 jiL de plasma humano em umvolume de ensaio total de 100 jiL é usado como uma fontede enzimas. O cDNA da seqüência de DPP-IV humano e deaminoácido 31 - a 7 66, restringido para o limite N e odominio de transmembrana domain, é clonado em pichiapastoris. O DPP-IV humano é expressado e purificado apartir do meio de cultura utilizando-se cromatografiade ânions e cátions. A pureza da preparação de enzimafinal do Coomassie blue SDS-PAGE é >95%. No ensaio deDPP-IV calorimétrico 20 ng rec.-h DPP-IV e no ensaiof luorométrico de 2 ng rec-h DPP-IV em um volume deensaio total de 100 p,l são utilizados como uma fonte de enzimas.
No ensaio fluorogênico, utiliza-se como umsubstrato Ala-Pro-7-amido-4-trifluorometilcumarina(Calbiochem No. 125510). Uma solução de choque de 20mM em DMF/H20 a 10% é armazenada a -20°C até ser utili-zada. Em determinações de IC50 utiliza-se uma concen-tração de substrato final de 50 jaM. Em ensaios para sedeterminarem parâmetros cinéticos, tais como Km, Vmax,Ki, faz-se variar a concentração de substrato entre10 uM e 500 uM.
No ensaio colorimétrico, utiliza-se H-Ala-Pro-pNA.HCl (Bachem L-1115) como um substrato. Uma so-lução de choque 10 mM em MeOH/H20 a 10% é armazenada a-20°C até ser utilizada. Em determinações de IC50 uti-liza-se uma concentração de substrato final de 200 jaM.
Em ensaios para se determinarem parâmetros cinéticostais como Km, Vmax, Ki, faz-se variar a concentração desubstrato entre 100 jiM e 2000 |aM. A fluorescência édetectada em um Perkin Elmer Luminescence SpectrometerLS 50B sob um comprimento de onda de excitação de 400nm e um comprimento de onda de emissão de 505 nm conti-nuamente a cada 15 segundos durante 10 a 30 minutos.As constantes de velocidade inicial são calculadas pelamelhor regressão linear de ajuste. A absorção de pNAliberado a partir do substrato calorimétrico é detecta-da em um Packard Spectra Count sob 405 nM continuamentea cada 2 minutos durante 30 a 120 minutos. As constan-tes de velocidade inicial são calculadas pela melhorregressão linear de ajuste.
Ensaios de atividade de DPP-IV são reali-zados em placas de 96 cavidades a 37°C, em um volume deensaio total de 100 ul. 0 amortecedor de ensaio con-siste de 50 mja Tris/HCl pH 7,8, contendo 0,1 mg/ml BSAe 100 mM NaCl. Os compostos de teste são dissolvidosem DMSO a 100%, diluídos para a concentração desejadaem DMSO/H20 a 10%. A concentração de DMSO final no en-saio é de 1% (v/v). Sob esta concentração a inativaçãode enzimas por DMSO é <5%. Os compostos estão com (10minutos a 37°C) e sem pré-incubação com a enzima. Asreações enzimáticas são iniciadas com aplicação desubstrato seguida por mistura imediata.
As determinações de IC50 para os compostosde teste são calculadas por repressão de melhor ajustenão linear da inibição de DPP-IV de pelo menos 5 dife-rentes concentrações de composto. Os parâmetros ciné-ticos da reação de enzima são calculados em 5 diferen-tes concentrações de substrato e em pelo menos 5 dife-rentes concentrações de composto de teste.
Os compostos e polimorfos cristalinos dapresente invenção exibem valores de IC50 na faixa de 10nM a 500 nM, com maior preferência de 50 - 100 nM.<table>table see original document page 31</column></row><table>
Os compostos e polimorfos da presente in-venção podem ser utilizados como medicamentos, por e-xemplo, na forma de preparados farmacêuticos para admi-nistração entérica, parenteral ou tópica, Eles podemser administrados, por exemplo, de forma peroral, porexemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revesti-dos , drágeas, cápsulas de gelatina dura e macia, solu-ções, emulsões ou suspensões, retalmente, por exemplo,na forma de supositórios, parenteralmente, por exemplo,na forma de soluções injetáveis ou soluções de infusão,ou topicamente, por exemplo, na forma de ungüentos,cremes ou óleos.
A produção dos preparados farmacêuticospode ser realizada de uma maneira que será familiar aqualquer pessoa versada na técnica, ao trazer os com-postos de fórmula I descritos e/ou os seus sais farma-ceuticamente aceitáveis, opcionalmente em combinaçãocom outras substâncias terapeuticamente valiosas, a umaforma de administração galênica, em conjunto com mate-riais excipientes sólidos ou líquidos não tóxicos, i-nertes, terapeuticamente compatíveis adequados e, sedesejado, adjuvantes farmacêuticos usuais.
Materiais carreadores adequados são nãoapenas materiais carreadores inorgânicos, mas tambémmateriais carreadores orgânicos. Assim, por exemplo,lactose, amido de milho ou seus derivados, talco, ácidoesteárico ou seus sais poderão ser utilizados como ma-teriais carreadores para comprimidos, comprimidos re-vestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. Materi-ais carreadores adequados para cápsulas de gelatina ma-cia são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras epolióis semi-sólidos e líquidos (entretanto, na depen-dência da natureza do ingrediente ativo, nenhum carrea-dor será requerido no caso das cápsulas de gelatina ma-cia) . Os materiais carreadores adequados para a produ-ção de soluções e xaropes compreendem, por exemplo, á-gua, polióis, sacarina, açúcar invertido e outros asse-melhados . Os materiais carreadores adequados para so-luções injetáveis compreendem, por exemplo, água, alco-óis, polióis, glicerol e óleos vegetais. Os materiaiscarreadores adequados para supôsitórios compreendem,por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gor-duras e polióis semi-liquidos ou líquidos. Os materi-ais carreadores adequados para preparados tópicos com-preendem glicéridas, glicéridas semi-sintéticos e sin-téticos , óleos hidrogenados, ceras líquidas, parafinaslíquidas, alcoóis graxos líquidos, esteróis, polietile-no glicóis e derivados de celulose.
Estabilizadores, preservativos, agentes deumedecimento e emulsionamento, agentes de aperfeiçoa-mento de consistência, agentes de aperfeiçoamento dearoma, sais para variação de pressão osmótica, substân-cias amortecedoras, solubilizantes, corantes e agentesdissimulantes e antioxidantes usuais entram em conside-ração como adjuvantes farmacêuticos.
A dosagem dos compostos da fórmula I pode-rá variar dentro de amplos limites, dependentes da en-fermidade a ser controlada, da idade e da condição in-dividual do paciente, bem como da modalidade de admi-nistração e será, naturalmente, ajustada aos requisitosindividuais em cada caso particular, Para pacientesadultos, entra em consideração uma dosagem diária decerca de 50 mg até 2000 mg, especialmente cerca de 200mg até cerca de 1000 mg. Na dependência da seriedadeda enfermidade e do perfil farmacocinético preciso, ocomposto poderá ser administrado com uma ou várias uni-dades de dosagem diária, por exemplo, de 1 a 3 unidadesde dosagem.
Convenientemente, os preparados farmacêu-ticos contêm cerca de 50 a 1000 mg, de preferência 200a 500 mg, de um composto e/ou polimorfo da presente in-venção .
Os Exemplos seguintes servem para ilustrara presente invenção de uma maneira mais detalhada. Nãoobstante, os mesmos não se destinam a limitar o seu es-copo de forma alguma. O composto (S)-1-{[2-(5-metil-2-f enil-oxazol-4-il) -etilamino] -acetil} -pirrolidina-2-carbonitrilo pode ser obtido de acordo com os métodosexpostos na WO 03/037327 ou pelos métodos expostos an-teriormente ou nos exemplos. Os compostos e polimorfosde acordo com a presente invenção podem ser manufatura-dos por meio dos métodos apresentados anteriormente,pelos métodos fornecidos nos exemplos ou por métodosanálogos. Os materiais de partida são ou encontradosdisponíveis comercialmente ou podem ser preparados pormeio de métodos análogos aos métodos apresentados ante-riormente ou nos exemplos ou por métodos conhecidos natécnica.
EXEMPLOS
Difração de Pó por raio-X
Os padrões de difração de pó por raio-Xforam gravados com um a difractômetro STOE Stadi P X-ray na modalidade de transmissão (radiação Cu Kal, Ge-monocromador, detector sensitivo de posição (PSD), fai-xa angular de 3o a 42° 2-Teta, etapas de 0,5° 2-Teta,tempo de medição 40 segundos por etapa) . As amostrasforam preparadas e analisadas sem qualquer outro pro-cessamento (por exemplo, esmerilhamento ou peneiramen-to) da substância. Para obtenção do padrão de difraçãode pó por raio-X da amostra secada, pó em um capilar devidro não vedado foi armazenado em um dispositivo deestágio quente vinculado ao difractômetro STOE Stadi Pa 8 0°C durante 24 horas. Então, o capilar foi imedia-tamente vedado com resina epóxi e medido sob temperatu-ra ambiente (20 - 25°C).
Espectroscopia de IR
Os espectros - IR das amostras foram re-gistradas como película de uma suspensão de Nujol queconsistia de aproximadamente 5 mg de amostra e poucoNujol entre duas placas de cloreto de sódio, com um es-pectrômetro FT-IR na transmissão. O espectrômetro é umNicolet 20SXB ou equivalente (resolução 2 cm"1, 32 oumais varreduras co-adicionadas, detector MCT) .
Crescimento e Análise da Estrutura por raio-X dos Cristais Simples
Para se obterem cristais simples para aná-lise de estrutura, dissolveram-se 200 mg de mesilato de(S)-l-{ [2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino] -acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo em uma mistura de3,88 ml de 2-propanol e 120 \il de água a 50°C. A solu-ção foi transferida por meio de um filtro de 0,2 ym pa-ra um frasco de vidro de 10 ml. 0 frasco de vidro foientão fechado e foi colocado em um banho de 1 litro deágua a uma temperatura de 45°C. Deixou-se ;que o siste-ma atingisse a temperatura ambiente passivamente. De-pois de 2 dias cristais simples foram colhidos para co-leta de dados de raio-X. Os cristais foram montados emcapilares de vidro e vedados com resina epóxi sob ascondições ambiente normais no laboratório. Para obten-ção da estrutura do cristal seco, cristais em um capi-lar de vidro não vedado foram armazenados em um secadora vácuo a 5 mbar e 40°C durante 12 dias. Então o capi-lar foi removido da incubadora e vedado imediatamentecom resina epóxi.O capilar que continha um único cristalfoi montado em um goniômetro e coletaram-se dados em umdifractômetro de raio-X de cristal simples e processa-e ram-se com software de redução de dados padrão. Nestecaso, utilizou-se radiação-Mo de comprimento de onda de0,71 Ã e um Sistema de Difração de Placas para Formaçãode Imagem (Imaging Plate Diffraction System) provenien-te da STOE (Darmstadt) para coleta de dados, e os dadosforam processados com software STOE IPDS. A estruturade cristal foi dissolvida e refinada com software cris-talográfico padrão. Neste caso utilizou-se o programaShelXTL-NT V6.1 proveniente da Bruker AXS (Karlsruhe).
Exemplo 1
Um reator de vidro encamisado duplo de 500ml equipado com um agitador mecânico, um termômetro Pt-100, um condensador de refluxo, um funil de queda e umaentrada de nitrogênio foi carregado com 77,8 ml (1007mmol) de dimetilformamida e 35 ml de cloreto de metile-no. A solução foi refrigerada e tratada com oxicloretofosforoso (75,4 g, 482 mmol) durante um máximo de 60min a 0 °C até 7 °C. O funil de queda foi enxaguado com5 ml de cloreto de metileno. A solução transparentefoi submetida a agitação a 0°C até 5°C durante 60 até120 min. Esta solução foi então transferida para umfunil de queda de 250 ml. O reator foi enxaguado com10 ml de cloreto de metileno.
Um reator de vidro encamisado duplo de1000 ml equipado com um agitador mecânico, um termôme-tro Pt-100, um condensador de refluxo, um funil de que-da e uma entrada de nitrogênio foi carregado com 50,0 g(483 mmol) de L-Prolinamida e 230 ml de cloreto de me-tileno. A suspensão foi submetida a agitação e tratadacom 51,2 g (504 mmol) de trietilamina e refrigerada pa-ra -40°C até -50 C e uma solução de 58,0 g (508 mmol)de cloroacetilcloreto em 50 ml de cloreto de metilenofoi adicionada dentro de 60 a 90 minutos. O funil dequeda foi enxaguado com 5 ml de cloreto de metileno.Uma suspensão foi aquecida para de -5°C até 0°C Durante1 hora. A amida de ácido (S)-1-(2-cloro-acetil) -pirrolidina-2-carboxilico resultante foi desidratadaenquanto se adicionava uma solução do Reagente de Vils- meier a partir da primeira reação dentro de 1 até 15min a -5°C até 5°C. O funil de queda foi enxaguado com5 ml de cloreto de metileno e a mistura resultante foisubmetida a agitação durante cerca de 1 h a -5°C até5°C. A mistura de reação foi então vazada em 175 ml deágua dentro de 10 até 30 minutos e a uma temperatura de5 C até 20°C. O reator foi enxaguado com 5 ml de clo-reto de metileno. A mistura foi submetida a agitaçãosob temperatura ambiente durante pelo menos 30 min. Asfases foram separadas e a fase aquosa foi extraida duasvezes com um total de 170 ml de cloreto de metileno.As fases orgânicas foram unificadas e lavadas com 88 mlde água. A fase orgânica resultante foi concentradasob vácuo (500 mbar até 50 mbar) a 20°C até 50°C. Oóleo resultante foi tratado dentro de 10 até 30 min com325 ml de isopropanol e aquecido para 45°C. Subseqüen-temente, a solução foi novamente refrigerada para 25°Caté 30°C dentro de 20 min e inoculada depois que o pro-duto começou a precipitar-se„ A suspensão foi submeti-da a agitação durante 1 h sob esta temperatura e entãorefrigerada para -15°C até -20°C dentro de 4 h. ACristalização foi completada pela adição de 85 ml de n-heptano e a mistura foi mantida sob agitação duranteoutras 2 horas. O precipitado foi filtrado com sucção,a torta de filtro foi lavada com n-heptano (140 ml)frio (-10°C até 20°C) e secada para peso constante(50°C, 50 mbar, 3h) para proporcionar 62,6 g de (S)-l-(2-cloroacetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo. (Rendimen-to: 83%, ensaio: 100%(m/m) baseado em HPLC). A análisede HPLC foi realizada com padrão externo de (S) -1- (2-cloroacetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo puro. Condi-ções para HPLC: Column AtlantisTM dC18 Waters, 3,9 x150 mm, 3|am, detecção de UV, 205 nm, soluções para gra-diente: água (A), acetonitrila (B) , pH 4,9 amortecedorKH2P04 (C); fluxo 1,2 ml/min, 40°C.
<table>table see original document page 38</column></row><table>carboxilico: aproximadamente 3,26 minAmida de ácido N-formil (S)-1-(2-cloro-acetil)-pirrolidina-2-carboxilico: aproximadamente 4, 68 min(S) -1-(2-Cloroacetil)-pirrolidina-2-carbonitrila: apro-ximadamente 5,56 minutos.
Exemplo 2
Este exemplo foi realizado de uma maneiraanáloga ao Exemplo 1, mas partindo de 20,0 g (175,2mmol) de L-Prolinamida (1), 20,5 g (201 mmol) de trie-tilamina, 23,2 g (203 mmol) de cloroacetilcloreto e to-talmente 112 ml de cloreto de metileno. A amida de á-cido (S)-1-(2-cloro-acetil)-pirrolidina-2-carboxilicoresultante foi desidratada enquanto se adicionava umasolução do Reagente de Vilsmeier sob temperatura ambi-ente que foi preparada a partir de 33,8 ml (438 mmol)de DMF, 20 ml de cloreto de metileno e 25,3 g (201mmol) de tionilcloreto. A mistura resultante foi sub-metida a agitação durante 90 minutos, então resfriadabruscamente com água e extraída de uma maneira análogaao Exemplo 1. Cristalização a partir de Isopropanol /n-heptano e secagem proporcionou 24,7 g de (S)-l-(2-Cloroacetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo. (Rendimento:82%, ensaio: 99,9%(m/m) baseado em HPLC).
Exemplo 3
Este exemplo foi realizado de uma maneiraanáloga ao Exemplo 1, mas partindo-se de 20,0 g (175,2mmol) de L-Prolinamida (1), 22,0 g (217 mmol) de trie-tilamina, 24,7 g (218 mmol) de cloroacetilcloreto e to-talmente 112 ml de cloreto de metileno. A amida de á-cido (S)-1-(2-cloro-acetil)-pirrolidina-2-carboxilicoresultante foi tratada a 2°C até 5°C com uma solução de26, 1 g (198 mmol) de cloreto de clorometileno-dimetilimínio em 14 ml (438 mmol) de DMF. A misturaresultante foi submetida a agitação pelo menos durante35 min a 1,5°C até 5°C, mostrando uma transição comple-ta (HPLC). De acordo com HPLC, o perfil de reação cor-respondeu ao Exemplo 1.
Exemplo 4
Este exemplo foi realizado de uma maneiraanáloga ao Exemplo 1, mas partindo-se de 20,0 g (175,2mmol) de L-Prolinamida (1), 17,6 g (173,5 mmol) de tri-etilamina, 22,7 g (199,4 mmol) de cloroacetilcloreto etotalmente 152 ml de cloreto de metileno. A amida deácido (S)-1-(2-cloro-acetil)-pirrolidina-2-carboxilicoresultante foi tratada com 20 ml de DMF e 12,7 g (67,5mmol) de cianurcloreto a 20°C. A mistura resultantefoi aquecida para to 35°C, submetida a agitação durante2 horas sob esta temperatura e tratada com 2,6 ml deágua. A suspensão foi submetida a agitação durante 1hora sob temperatura ambiente e filtrada com sucção, Atorta de filtro foi lavada com 20 ml de cloreto de me-tileno e o filtrado foi tratado com 100 ml de água. Ascamadas foram separadas e a fase aquosa foi lavada duasvezes com um total de 68 ml de cloreto de metileno. Ascamadas orgânicas foram unificadas e concentradas sobvácuo sob uma temperatura de camisa de 40°C (400 mbaraté 28 mbar) . O óleo remanescente foi tratado com 130ml de Isopropanol e inoculado a 30°C. A suspensão foirefrigerada para -22°C dentro de 4 horas, submetida aagitação durante a noite sob esta temperatura e tratadacom 34 ml de n-heptano. O precipitado foi filtrado comsucção, a torta de filtro foi lavada com 112 ml de umamistura fria (-10°C até 20°C) de n-heptano / 2-propanol(8:2 (v/v) ) e secada para peso constante (50°C, 50mbar, 3h) para proporcionar 24,0 g de (S)-1- (2-cloroacetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo. (Rendimento:80%, ensaio: 100%(m/m) baseado em HPLC).
Exemplo 5
Uma suspensão de 3,0 g de Cobalto de Raney(Johnson Matthey 8B0022, úmido, cerca de 50% em peso)disponível comercialmente em 20 ml de etanol foi trata-do durante 3 minutos com 522 mg (7,60 mmol) de formatode sódio. Esta suspensão foi transferida juntamentecom 60 g (302 mmol) de (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-acetonitrilo com o auxilio de 280 ml de etanol a umaautoclave de 1,5 litros de aço inoxidável, que foi ve-dada e carregada com 9 bar de hidrogênio. A hidrogena-ção foi realizada sob agitação vigorosa durante 4 horassob uma temperatura de 70°C e 10 bar (4 MPa) de hidro-gênio. Depois deste periodo a autoclave foi refrigera-da para a temperatura ambiente, a pressão liberada e amistura de reação foi filtrada. Adição ao filtrado sobargônio de 21 ml (324 mmol) de ácido trifluorometanosulfônico conduz à precipitação de 82 g de mesilato de2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamina como o seusal na forma de um material cristalino branco com pontode fusão de 230-231°C (dec). Análise de HPLC da mistu-ra de hidrogenação mostrou uma seletividade para o pro-duto desejado de 96% (área % HPLC). A análise de HPLCcom padrão interno do sal de mesilato cristalino mos-trou uma pureza de 99,5%. Condições de análise de H-PLC: Column XTerra RP8 Waters, 4,6 x 150 mm, 3,5 u,m; UVdetector 205 nm; soluções para gradiente de á-gua/acetonitrilo 95:5 (A), acetonitrilo (B), pH 3 amor-tecedor Bu4NHS04 (C) ; fluxo 1 ml/min, 40°C.
<table>table see original document page 42</column></row><table>
Tempos de retenção:
(5-Metil-2-fenil-oxazol-4-il)-acetonitrilo: aproximadamente 13,76 min
2-(5-Metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamina: aproximada-mente 3,13 min
Bis-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil]-amina: apro-ximadamente 12,48 min
Tris-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil]-amina: a-proximadamente 15,58 min
Exemplo 6
Este exemplo foi realizado de uma maneiraanáloga ao Exemplo 5, mas utilizando-se 6,0 g de cata-lisador de Cobalto de Raney úmido (mesma marca) e semadição do formato de sódio como modificador. Depois de14 horas a autoclave foi aberta e uma mistura de reaçãooperou da mesma forma que no Exemplo 1 para proporcio-nar depois de cristalização 80,8 g de 2-(5-Metil-2- fenil-oxazol-4-il)-etilamina como seu sal de mesilatona forma de um material cristalino branco de 99,5% (%área de HPLC) de pureza.
Exemplo 7
6,00 g (30 mmol) de (5-Metil-2-fenil-oxazol-4-il)-acetonitrilo foram hidrogenados na presen-ça de 0,60 g de catalisador de Cobalto de Raney úmido(Grace Davison Catalysts, Worms, Germany, Type Nr.2700) em 54 ml de metanol em uma autoclave de aço ino-xidável de 185 ml sob 9 bar de pressão de hidrogênio a80°C durante 4 horas. Remoção do catalisador por fil-tragem, evaporação dos solventes e secagem (4 5°C/10mbar/2 horas) proporcionou 6,15 g de 2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamina com uma pureza de 87,7% (%área de HPLC).
Exemplo 8
6,00 g (30 mmol) de (5-Metil-2-fenil-oxazol-4-il)-acetonitrilo foram hidrogenados na presen-ça de 0, 60 g de catalisador de Cobalto de Raney úmido(Blackwell-Catalloy, Type Nr. 1708042) em 54 ml de eta-nol em uma autoclave de aço inoxidável de 185 ml sob 9bar de pressão de hidrogênio a 7 0°C durante 3 horas.Remoção do catalisador por meio de filtragem, evapora-ção dos solventes e operação da mesma forma que no E-xemplo 1, proporcionaram 7,63 g de 2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamina na forma do seu sal de mesilatocom uma pureza de 100% (% área de HPLC).
Exemplo 9
Este exemplo foi realizado de uma maneiraanáloga ao Exemplo 5, mas utilizando 6,00 g (30 mmol)de (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-acetonitrilo na pre-sença de 0,60 g de catalisador de Cobalto de Raney úmi-do (Johnson Matthey 8B0022, úmido, ca. 50 % peso) napresença de 50 mg de acetato de sódio como modificadorem uma autoclave de 185 ml a 70°C sob 9 bar de pressãode hidrogênio durante 1,5 hora. Remoção do catalisadorpor filtragem, evaporação dos solventes e secagem(50°C/10 mbar/2 horas) proporcionaram 6,27 g de 2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamina com uma pureza de89,3% (% área de HPLC).
Exemplo 10
Este exemplo foi realizado de uma maneiraanáloga ao Exemplo 5, mas utilizando 6,00 g (30 mmol)de (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-acetonitrilo na pre-sença de 0,60 g de catalisador de Cobalto de Raney úmi-do (Johnson Matthey 8B0022, úmido, ca. 50% peso) napresença de 40 jj,1 de etanolamina como modificador emuma autoclave de 185 ml a 70°C sob 9 bar de pressão de hidrogênio durante 1,5 hora. Remoção do catalisadorpor filtragem, evaporação dos solventes e secagem(50°C/10 mbar/2 horas) proporcionaram 6,21 g de 2 - (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamina com uma pureza de90,3% (% área de HPLC).
Exemplo 11
Este exemplo foi realizado de uma maneiraanáloga ao Exemplo 5, mas utilizando-se 6,00 g de cata-lisador de Niquel de Raney úmido (Engelhard Actimet MD)e com adição de 1,21 mol de amônia (como 200 ml de umasolução etanólica a cerca de 13%) como modificador, ovolume total de solvente sendo 540 ml. Depois de 4 ho-ras a autoclave foi aberta e uma mistura de reação ope-rou como no Exemplo 5 para proporcionar depois de cris-talização 80, 0 g da 2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamina como seu sal de mesilato na forma de um mate-rial cristalino branco de 100% (% área de HPLC) de pu-reza .
Exemplo 12
Este exemplo foi realizado de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 11, mas utilizando-se metanol como solvente. Desenvolvimento proporcionou86,1 g de 2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamina co-mo seu sal de mesilato na forma de um material cristalino branco de 98,1% (% área de HPLC) de pureza.
Exemplo 13
Este exemplo foi realizado de uma maneiraanáloga àquela descrita no Exemplo 11, mas utilizando-se etanolamina (7,3 ml) como modificador em 47 ml deetanol como solvente sob 10 bar de pressão de hidrogê-nio durante 3 horas. Remoção do catalisador por fil-tragem, evaporação dos solventes e secagem (50°C/10mbar/2 horas) mostrou conversão completa e proporcionou13, 28 g de 2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilaminacomo uma mistura com etanolamina com teor de 67% (% á-rea de HPLC) do produto desejado.
Exemplo 14
Um reator de aço inoxidável encamisado du-plo de 1500 ml equipado com uma barra de agitação mecâ-nica e um termômetro Pt-100 foi carregado sob nitrogê-nio com 100 g (355 mmol) de etil és ter de ácido 2 - (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-metanossulfônico e 900 ml demetanol. O autoclave foi fechado e amônia (200 g,11,74 mol) foi transferida em uma suspensão a -20°C até20°C enquanto sob agitação e refrigeração. A misturafoi então aquecida para 75°C - 80°C e a pressão subiupara 10 bar. A mistura foi submetida a agitação duran-te 2 - 3 horas sob esta temperatura e então refrigeradapara 20°C. A pressão foi aliviada e a solução limpafoi transferida com o auxilio de 100 ml de metanol paraum reator de vidro encamisado duplo de 1000 ml equipadocom um agitador mecânico, um termômetro Pt-100, um con-densador de refluxo, um funil de queda e uma entrada denitrogênio. O solvente foi completamente removido pormeio de destilação sob vácuo. A suspensão resultantefoi tratada duas vezes com 500 ml de cloreto de metile-no que foi subseqüentemente completamente removido pordestilação sob pressão normal. O resíduo foi novamentetratado com 500 ml de cloreto de metileno e a suspensãoresultante foi refrigerada para 0°C durante 1 hora esubmetida a agitação durante outras 2 horas sob estatemperatura. O precipitado foi filtrado com sucção, atorta de filtro foi lavada com 200 ml de cloreto de me-tileno e secada sob vácuo (50°C, 50 mbar) para propor-cionar cerca de 85,8 g (rendimento 78%, 96% (m/m) depureza baseado em ensaio de HPLC) de mesilato de 2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamônio na forma de umsólido incolor. A análise de HPLC foi realizada com umpadrão externo de mesilato de 2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamônio puro. Condições para HPLC: Co-lumn XTerra RP8 Waters, 4,6 x 150 mm, 3,5 jxm; detectorde UV 205 nm; soluções para gradiente: água (A), aceto-nitrilo (B) , pH 6,5 amortecedor KH2P04 / K2HP04 (C) ;fluxo 1,2 ml/min, 40°C.
Gradiente: Min ABC
<table>table see original document page 47</column></row><table>25 10 80 10 isocrático
5 80 10 10 pós-tempo
Tempos de retenção:
Etil éster de ácido 2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-metanossulfônico: aproximadamente 15, 2 min
2-(5-Metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamina: aproximada-mente 7,97 min
Bis-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil]-amina: apro-ximadamente 18,15 min
Tris-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ii)-etil]-amina: a-proximadamente 22,08 min
Exemplo 15
Um reator de vidro encamisado duplo de1000 ml, equipado com um agitador mecânico, um termôme-tro Pt-100, um condensador de refluxo, um funil de que-da e uma entrada de nitrogênio foi carregado com 60 g(199,5 mmol) de mesilato de 2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamônio, 15,4 g (199,4 mmol) de hidróxido decálcio 350 ml de DMA. A suspensão resultante foi aque-cida para 25°C até 30°C e submetida a agitação durante15 a 60 minutos sob esta temperatura. Uma solução de27, 5 g (159, 6 mmol) de (S)-1-(2-cloroacetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo em 54,4 g de DMA foi adicio-nada dentro de 15 a 30 minutos e o funil de queda foienxaguado com 10 ml de DMA. A mistura foi aquecida pa-ra 25°C até 30°C e submetida a agitação durante 1 a 2horas sob esta temperatura. A mistura de reação foirefrigerada para a temperatura ambiente e tratada com400 ml de cloreto de metileno e 300 ml de água. O pHda mistura resultante foi ajustado com ácido metanos-sulfônico 1M (cerca de 80 ml) para 7,8. A mistura foientão submetida a agitação durante cerca de 30 minutossob temperatura ambiente. As fases foram separadas e afase aquosa foi extraída com 200 ml de cloreto de meti-leno. As camadas orgânicas combinadas foram extraídasduas vezes com totalmente 400 ml de solução de NaCl a1% aquoso. A fase orgânica foi refrigerada para 5°Caté 15°C e adicionou-se ácido metanossulfônico (13,6 g,139,7 mmol) dentro de 5 minutos. Cloreto de metilenofoi completamente removido primeiro sob pressão normal,então sob vácuo (500 - 50 mbar) sob uma temperatura decamisa máxima de 55°C. Enquanto se adicionavam 700 mlde 2-butanona a 38°C até 42°C dentro de 40 até 60 minao residuo resultante, o produto foi precipitado e sub-seqüentemente, 180 a 220 ml de 2-butanona foram removi-dos por destilação sob vácuo (170 a 250 mbar). A sus-pensão resultante foi refrigerada to para 0°C dentro de3-4 horas e submetida a agitação a esta temperaturadurante pelo menos 2 horas. O precipitado foi filtradocom sucção, a torta de filtro foi lavada com 100 ml de2-butanona fria (-10°C) e secada sob vácuo (50°C, 50mbar) para proporcionar cerca de 61,3 g (rendimento 85%a partir de (S)-1- (2-cloroacetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo, 94, 9 %(m/m) pureza baseado em ensaio deHPLC) de mesilato de (S)-1-{ [2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo naforma de um sólido incolor. A análise de HPLC foi rea-lizada com um padrão externo de mesilato de (S)-l-{[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo puro. Condições para HPLC:Column XTerra RP8 Waters, 4,6 x 150 mm, 3,5 |i; detectorde UV 220 nm; soluções para gradiente: água (A), aceto-
<table>table see original document page 50</column></row><table>
Tempos de Retenção:
(S) -1-(2-Cloroacetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo: a-proximadamente 2,56 min
2-(5-Metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamina: aproximada-mente 3,94 min
(S) -l-{[2-(5-Metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo: aproximadamente7,94 min
Produto dialquilado: aproximadamente 10,95 min
Exemplo 16
Este exemplo foi realizado de uma maneiraanáloga ao Exemplo 15, mas partindo-se de 30,0 g (100,6mmol) de mesilato de 2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etilamônio em DMF. Desta forma, um reator de vidro en-camisado duplo de 1000 ml, equipado com um agitador me-cânico, um termômetro Pt-100, um condensador de reflu-xo, um funil de queda e uma entrada de nitrogênio foicarregado com 30 g (100,6 mmol) de mesilato de 2-(5-meti1-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamônio, 11,3 g (145,8mmol) de hidróxido de cálcio e 175 ml de DMF. A sus-pensão resultante foi aquecida para 30°C e submetida aagitação durante 30 minutos sob esta temperatura. Umasolução de 13,4 g (77,6 mmol) de (S)-1-(2-cloroacetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo em 75 ml de DMF foi adicio-nada dentro de 25 minutos e o funil de queda foi enxa-guado com 10 ml de DMF. A mistura foi aquecida para25°C até 30°C e submetida a agitação durante 1 a 2 ho-ras sob esta temperatura. A mistura de reação foi re-frigerada para 10°C e tratada com 175 ml de água a 10°Caté 30°C. A suspensão foi filtrada sobre Speedex comsucção e a torta de filtro foi lavada com 35 ml de á-gua. O filtrado foi extraído com 200 ml de cloreto demetileno. As camadas foram separadas e a fase aquosafoi extraida com 100 ml de cloreto de metileno. As ca-madas orgânicas foram unificadas e lavadas duas vezescom um total de 200 ml de solução de NaCl 10% aquoso.A camada orgânica foi tratada com 8,3 g (85,5 mmol) deácido metanossulfônico. Cloreto de metileno foi remo-vido por destilação sob pressão normal a uma temperatu-ra de camisa de 55°C máximo. A suspensão resultantefoi tratada com 180 ml de cloreto de metileno, filtradocom sucção e a torta de filtro foi lavada duas vezescom totalmente 30 ml de cloreto de metileno. O filtra-do foi concentrado sob vácuo (550 - 35 mbar) a uma tem-peratura de camisa de 50°C máximo. O resíduo foi tra-tado com 175 ml de THF a 45°C até 5°C, inoculado e tra-tado novamente com 175 ml de 2-butanona. 65 ml de THFforam removidos por destilação sob vácuo (340 mbar). Asuspensão resultante foi refrigerada para 0°C dentro de4 horas e submetida a agitação sob esta temperatura du-rante pelo menos 2 horas. 0 precipitado foi filtradocom sucção, a torta de filtro foi lavada com 50 ml deTHF frio (0°C) e secada sob vácuo (50°C/ 50 mbar) paraproporcionar 24,2 g (rendimento 73,9% partindo-se de(S)-1-(2-cloroacetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo, 95, 7%(m/m) de pureza baseado em ensaio de HPLC) de mesilatode (S)-l-{[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo na forma de um sóli-do incolor.
Exemplo 17
5,0 g de mesilato de (S)-1-{[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}pirrolidien-2-carbonitrilo foram dissolvidos em 60 ml de 2-propanolseco a 60°C. Depois de filtragem de polimento, a solu-ção transparente foi submetida a agitação e refrigeradalinearmente de 60°C para 5°C dentro de 1 hora. A pastafluida foi submetida a agitação durante 4 horas adicio-nais a 5°C, antes dos cristais serem colhidos por fil-tragem. O sólido incolor foi enxaguado com 10 ml de 2-propanol frio (0°C) e secado em vácuo (5-20 mbar) a25°C, com rendimento de 4,4 g (89%) de mesilato de (S)-l-{[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}pirrolidien-2-carbonitrilo na forma de polimorfoA cristalino.
Exemplo 18
5,0 g de mesilato de (S)-1-{ [2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}pirrolidien-2-carbonitrilo foram dissolvidos em uma mistura de 47 g2-propanol e 1,7 g de água a 60°C. Depois de filtragemde polimento, a solução foi refrigerada linearmente apartir de 60 °C até 0°C dentro de 2 horas. A pastafluida foi submetida a agitação durante um adicional de4 horas a 0°C. Depois de filtragem, o sólido incolorfoi enxaguado com uma mistura fria (0°C) de 7,3 g 2-propanol e 0,23 g de água. O remanescente foi secadoem vácuo (5-20 mbar) a 40°C durante 16 horas, com ren-dimento de 4,3 g (85%) de mesilato de (S)-l-{[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetilJpirroli-dien-2-carbonitrilo na forma de polimorfo B cristalinoisento de água. Antes da análise, os cristais foramopcionalmente expostos à atmosfera ambiente (23°C, 40%umidade relativa durante 16 horas).
Exemplo 19
5, 0 g de mesilato (S)-l-{[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}pirrolidien-2-carbonitrilo seco foram levados à forma de pasta em 60ml de 2-butanona a 22 °C durante 14 dias. Então oscristais foram colhidos por meio de filtragem e enxa-guados com 10 ml de 2-butanona. Os cristais foram se-cados em vácuo (5-20 mbar) a 2o°C durante 16 horas, comrendimento de 4, 6 g (92%) de mesilato de (S)-l-{[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}pirro-lidien-2-carbonitrilo na forma de polimorfo C cristali-no.
Exemplo 20
Quando se realiza a cristalização de acor-do com o Exemplo 1 repetidamente, o polimorfo D podeser obtido em um certo número minimo de casos. O poli-morfo D cristalino obtido dessa maneira pode ser entãousado para semeadura no procedimento apresentado adian-te. Alternativamente, polimorfo D cristalino bruto po-de ser obtido por moagem úmida do polimorfo B cristali-no em isopropanol seco, que pode ser então utilizadopara semeadura no procedimento apresentado em seguida.
Dissolveram-se 10,0 g de mesilato de (S)-l-{[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino] -acetil}pirrolidien-2-carbonitrilo em 120 ml de 2-propanol seco a 60°C. Depois de filtragem de polimen-to, a solução transparente foi submetida a agitação erefrigerada linearmente a partir de 60°C até 5°C dentrode 1 hora. A 55°C a cristalização foi semeada com 10mg de polimorfo D cristalino. A pasta fluida foi sub-metida a agitação por um adicional de 4 horas a 5°C,antes de os cristais serem colhidos por meio de filtra-gem. O sólido incolor foi enxaguado com 20 ml de 2-propanol frio (0°C) e secado em vácuo (5-20 mbar) a25°C, com rendimento de 9,5 g (95%) de mesilato de (S)-1-{[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}pirrolidien-2-carbonitrilo na forma de polimorfo Dcristalino.
Exemplo A
Comprimidos revestidos de película contendo os ingredientes expostos em seguida podem sermanufaturados de uma maneira convencional:
<table>table see original document page 55</column></row><table>
0 ingrediente ativo é peneirado emisturado com lactose e a mistura é granulada com umasolução de polivinil-pirrolidona em água ou etanol porgranulação em leito fluido. 0 granulado é misturadocom glicolato de amido de sódio e estearato de magnésioe comprimido para se proporcionarem núcleos de 120 oude 350 mg, respectivamente. Os núcleos são laqueadoscom uma solução / suspensão do revestimento de películamencionado anteriormente.
Exemplo B
Cápsulas que contém os ingredientesexpostos em seguida podem ser manufaturadas de umamaneira convencional:
<table>table see original document page 56</column></row><table>
Os componentes são peneirados e mistura-dos e vazados em cápsulas de tamanho 2.
Claims (36)
1. - Composto caracterizado pelo fato decompreender mesilato de (S)-l-{[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carboni-trilo.
2. - Polimorfo cristalino do composto deacordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode ser caracterizado por um padrão de difração de pópor raio-X dotado de picos característicos expressos emgraus 2-teta sob aproximadamente<table>table see original document page 57</column></row><table>
3. - Polimorfo cristalino de acordo com areivindicação 2, caracterizado pelo padrão de difraçãode pó por raio-X que está ilustrado na Figura 1.
4. - Polimorfo cristalino do composto deacordo com a reivindicação 1, caracterizado por um es-pectro de absorção de IR que é dotado de picos caracte-rísticos expressos em cm-1 sob aproximadamente 3503 cm"S 2747 cm"1, 2649 cm"1, 2477 cm*1, 2240 cm"1, 1666 cm"1,-1638 cm"1, 1552 cm"1, 1427 cm"1, 1377 cm"1, 1360 cm"1,-1334 cm"1, 1305 cm"1, 1270 cm"1, 1161 cm"1, 1088 cm"1,-1070 cm"1, 1047 cm"1, 1024 cm"1, 994 cm"1, 966 cm"1, 950cm"1, 915 cm"1, 878 cm"1, 838 cm"1, 805 cm"1, 778 cm"1, 715cm"1, 696 cm"1, 689 cm"1, 650 cm"1.
5. - Polimorfo cristalino de acordo com areivindicação 4, caracterizado pelo espectro de absor-ção de IR Ilustrado na Figura 2.
6. Polimorfo cristalino do composto deacordo com a reivindicação 1, caracterizado por um pa-drão de difração de pó por raio-X que é dotado de picoscaracterísticos expressos em graus 2-teta sob aproxima-damente <table>table see original document page 58</column></row><table>
7. - Polimorfo cristalino de acordo com areivindicação 6, caracterizado pelo padrão de difraçãode pó por raio-X que se encontra ilustrado na Figura 3ou Figura 4.
8. Polimorfo cristalino do composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo espec-tro de absorção de IR que está ilustrado na Figura 5 ouna Figura 6.
9. - Polimorfo cristalino do composto deacordo com a reivindicação 1, caracterizado pela sime-tria de grupo de espaços P2i e que compreende 2 molécu-las do composto de acordo com a reivindicação 1 na cé-lula unitária cristalográfica, em que a célula unitáriaé caracterizada pelas dimensões de célula a, b e c, emque a vai de 6,2 Â a 6,7 Â; b vai de 10,5 Â até 11,3 Â;e c vai de 16,3 Â até 17,4 Â; e os ângulos a, p e y, emque a é 90°, P vai de 99° até 101° e y é 90°.
10. - Polimorfo cristalino do composto deacordo com a reivindicação 1, caracterizado por um pa-drão de difração de pó por raio-X que é dotado de picoscaracterísticos expressos em graus 2-teta sob aproxima-damente<table>table see original document page 4</column></row><table>
11. - Polimorfo cristalino de acordo com areivindicação 10, caracterizado pelo padrão de difraçãode pó por raio-X que se encontra ilustrado na Figura 7.
12. - Polimorfo cristalino do composto deacordo com a reivindicação 1, caracterizado por um es-pectro de absorção de IR que é dotado de picos caracte-rísticos expressos em cm"1 sob aproximadamente 497 cm"1, 27 4 8 cm"1, 2 655 cm"1, 2239 cm"1, 1883 cm"1, 1667 cm*1,-1641 cm"1, 1554 cm*1, 1377 cm"1, 1361 cm"1, 1333 cm"1, 128 8 cm"1, 12 69 cm"1, 1161 cm"1, 1088 cm"1, ---1070 cm"1, 1047 cm"1, 1024 cm"1, 950 cm'1, 914 cm"1, 773 cm"1, 714 cm"1, 690 cm"1, 650 cm*1.
13. - Polimorfo cristalino de acordo com areivindicação 12, caracterizado pelo espectro de absor-ção de IR ilustrado na Figura 8.
14. - Polimorfo cristalino do composto deacordo com a reivindicação 1, caracterizado por um pa-drão de difração de pó por raio-X que é dotado de picoscaracterísticos expressos em graus 2-teta sob aproxima-damente<table>table see original document page 5</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table>
15. - Polimorfo cristalino de acordo com areivindicação 14, caracterizado pelo padrão de difraçãode pó por raio-X que se encontra ilustrado na Figura 9.
16. - Polimorfo cristalino do composto deacordo com a reivindicação 1, caracterizado por um es-pectro de absorção de IR que tem picos característicosexpressos em cm"1 sob aproximadamente 3418 cm"1, 2661cm"1, 2454 cm"1, 2249 cm"1, 1901 cm"1, 1666 cm"1, 1639 cm"-l, 1552 cm"1, 1430 cm"1, 1378 cm"1, 1354 cm"1, 1329 cm"1,-1315 cm"1, 1287 cm"1, 1235 cm"1, 1197 cm"1, 1160 cm"1,-1090 cm"1, 1072 cm"1, 1042 cm"1, 976 cm"1, 949 cm"1, 908cm"1, 866 cm"1, 834 cm"1, 784 cm"1, 774 cm"1, 721 cm"1, 697cm"1, 652 cm"1.
17. - Polimorfo cristalino de acordo com areivindicação 16, caracterizado pelo espectro de absor-ção de IR que se encontra ilustrado na Figura 10.
18. - Composto de acordo com a reivindica-ção 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos 70%compreendem um polimorfo cristalino de acordo com qual-quer uma das reivindicações 2 a 17.
19. - Processo para a manufatura de um com-posto ou de um polimorfo cristalino de acordo com qual-quer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelofato de que o processo compreende fazer reagir um com-posto da fórmula (II) <formula>formula see original document page 62</formula>com um composto da fórmula (III) <formula>formula see original document page 62</formula>Na presença de Ca(0H)2,em que X é um grupo retirante.
20. - Processo de acordo com a reivindica-ção 19, caracterizado pelo fato de que o composto (S)--l-{[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo resultante é subseqüentemen-te convertido para o sal de mesilato.
21. - Processo de acordo com a reivindica-ção 20, caracterizado pelo fato de que o composto (S)-l-{[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo resultante é cristalizado apartir de isopropanol.
22. - Processo de acordo com a reivindica-ção 20, caracterizado pelo fato de que o composto (S)--1- { [2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo resultante é cristalizado apartir de uma mistura de isopropanol e água.
23. - Processo de acordo com a reivindica-ção 20, caracterizado pelo fato de que o composto (S)-l-{ [2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo resultante é cristalizado apartir de 2-butanona.
24. - Processo de acordo com qualquer umadas reivindicações 19 a 23, caracterizado pelo fato deque o composto da fórmula (III) é obtido por reação deum composto da fórmula (IV)<formula>formula see original document page 63</formula>com C1CH2C0C1 e subseqüente desidratação para se obtero dito composto da fórmula (III).
25. - Processo de acordo com qualquer umadas reivindicações 19 a 23, caracterizado pelo fato deque o composto da fórmula (II) é obtido por hidrogena-ção de um composto da fórmula (V)<formula>formula see original document page 63</formula>
26. - Processo de acordo com qualquer umadas reivindicações 19 a 23, caracterizado pelo fato deque o composto da fórmula (II) é obtido por reação deum composto da fórmula (VI)<formula>formula see original document page 64</formula>com NH3.
27. - Composto caracterizado pelo fato decompreender mesilato de 2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamônio.
28. - Composto ou polimorfo cristalino deacordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, ca-racterizado pelo fato de ser manufaturado por um pro-cesso de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 26.
29. - Composições farmacêuticas, caracteri-zadas pelo fato de compreenderem um composto ou poli-morfo cristalino de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1 a 18 e um carreador e/ou adjuvante farmaceu-ticamente aceitáveis.
30. - Composto ou polimorfo cristalino deacordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, ca-racterizado pelo fato de se destinar ao uso como umasubstância ativa terapêutica.
31. - Composto ou polimorfo cristalino deacordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, ca-racterizado pelo fato de se destinar ao uso como umasubstância ativa terapêutica para o tratamento e/ouprofilaxia de enfermidades que estão associadas com DPP-IV.
32. - Método para o tratamento e/ou profi-laxia de enfermidades que estão associadas com DPP-IVtais como diabetes, diabetes mellitus não dependente deinsulina, tolerância a glicose prejudicada, enfermidadedo intestino, colite ulcerosa, morbus crohn, obesidade,e/ou sindrome metabólica, caracterizado pelo fato decompreender administrar um composto ou polimorfo cris-talino de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 18 a um ser humano ou animal.
33. - Utilização de um composto ou polimor-fo cristalino de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 18 para o tratamento terapêutico e/ou profi-lático de enfermidades que estão associadas com DPP-IV.
34. - Utilização de um composto ou polimor-fo cristalino de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 18, caracterizada pelo fato de se destinarao tratamento e/ou profilaxia de diabetes, diabetesmellitus não dependente de insulina, tolerância a gli-cose prejudicada, enfermidade do intestino, colite ul-cerosa, morbus crohn, obesidade, e/ou sindrome metabólica .
35. - Utilização de um composto ou polimor-fo cristalino de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 18, caracterizada pelo fato de se destinar àpreparação de medicamentos para o tratamento e/ou pro-filaxia de enfermidades que estão associadas com DPP-IV.
36. - Utilização de um composto ou polimor-fo cristalino de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 18, caracterizada pelo fato de se destinar àpreparação de medicamentos para o tratamento e/ou pro-filaxia de diabetes, diabetes mellitus não dependentede insulina, tolerância a glicose prejudicada, enfermi-dade do intestino, colite ulcerosa, morbus crohn, obe-sidade , e/ou sindrome metabólica.
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