CS272267B1

CS272267B1 - Crystalline form of a 1-benzydril-4-aryl--piperazindyhydrochloride and process for preparing thereof

Info

Publication number: CS272267B1
Application number: CS859879A
Authority: CS
Inventors: Kiril A Ninov; Pavel V Karakolev; Georgi K Micev; Anka B Jevstatjeva; Tatjana S Zikolova; Snezana G Vitkova; Rumen K Nikolov
Original assignee: Kiril A Ninov; Pavel V Karakolev; Georgi K Micev; Anka B Jevstatjeva; Tatjana S Zikolova; Snezana G Vitkova; Rumen K Nikolov
Priority date: 1984-12-28
Filing date: 1985-12-27
Publication date: 1991-01-15
Also published as: EP0189679B1; DK608985D0; FI82457C; FI855147A0; DK608985A; BG41728A1; JPS61225176A; FI855147A7; EP0189679A1; CS987985A1; DD264821A3; FI82457B

Description

(57) - .........

Krystalická forma A l-benzhydryl-4-allyl piperazin dihydrochloridu, vyznačující se absorbčními pásy v IČ-spektru v Nujolu při 646 a 665 cm“l při vzájemném poměru A646/ /Ag65= 0,6, charakteristickým tripletem při 915, 926 a 952 cm“¹,vzájemném poměru Α926/^Ά952⁼⁰'⁸ ,chybějícím pásem při 3380 cm-l a nejsilnějším difrakčním pásem v rentgenogramu při 3,78.H1O^-10 m. Způsob získávání krystalické formy A 1-benzhydryl-4-allyl-piperazin dihydrochloridu pomocí vzájemného působení 1-benzhydrylpiperazinu s allylhalůgenidem v přítomnos- ti alkalického kondenzačního prostředku se vyznačují tím, že reakce probíhá při teplotě O až 40°C v prostředí vodného ethanolu, ze kterého se při okyselení koncentrovanou HCl vylučuje čistá krystalická forma A. Důležitou přednos*·' bezvodé formy A je její lepší rozpustnost jak ve vodě, tak i v 0,1 N HCl, a proto je forma A vhodná pro přípravu hotových lékových forem, samostatná nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosiči.

272 267 (11) .

(13) Bl (51) Int. Cl.⁵

C 07 D 295/02

272 267

KPJICTAJLmECKAH ΦΟΡΜΑ ”A l-BEH3rH5PKJI-4- \

AJHUHIKHEPA3KH. ΑΜΠΚΡΟΧΛΟΡίβΑ Jí METO# EE nojiynEHKH ϊίθοδρβτβΗΜβ KacaeTcs KpucTaxztHtiecKoS φορωκ A ShoΛΟΓΙΙΗΘΟΚΙΙ βΚΤΗΒΗΟΓΟ 1-6βΗ3ΓΗ£ρΐΜΙ-4-8ΛΙ«Ι-ΠΜΠβpásnu.£ΗΓΗApoxKopjiAa u ΜβτοΑβ ee nojryneHuu.

MasecTHO aBTopcxoe οΒΚΑθτβηΒΟΤΒο HPB Νΐ 17 385, b koτοροίί onucaHa rpynna BemecTB, npoH3BOAU£ix 6θΗ3ΓϊίΑρυηΠίΐπβpa3HHa, HMesJJAíIX UeBHBie AJIH npaKTHXH φθρΜΒΚΟΗΟΓίΓίβΟΚΙΙβ cBotcTBa. TaM se yica3aHo, a βποοηθαοτβημ ποΑΤΒβρκΑθΗΟ puAOM φθρΜβΚΟΛΟΓΗΗθΟΚΗΧ HSHCKaHHK, ΠΤΟ OCOÓeHHO ΙΙβΗΗΚθ ΤβpaneBTunecEiie KanecTBa κΜββτ οοθαηηθηηθ 1-6βΗ3ΓΚΑρυΛ-4ajiHji-njinepaaiíH αηγηαροχηορκα, ΗθΒβοτΗοβ h oOosuaRaeMoe en;e κβκ A<,g hjih nocpeACTBOM ero ροαοβογο HanMeHOBaHHH ajmrepoH /1/

5 \ S \

CH Ν N CH_CH=CH .2HC1 /1/

C^- X-/ ^{2 2}

AJinrepou /1,2/ ποβΒΟΗΗβτ ČjiaronpjifíTHoe μοβγοβοθ κροBoočpameune - AHJiaTJípyeT MO3roBne κροΒβΗΟΟΗΗβ cocyAH, chhsaeT MoaoRHo-cocyAHCToe conpoTHBneHHe, yBejinnMBaeT oČermíí peTOHajrBHiíií η ηοκθλβηηκ Μ03Γ0Β0ϋ ποτοκ κροΒΗ, a TaKse h KMCJiopoAHoe HanpaseHHe b MoaroBoíi τκθηιι, πρκ stom θφφβκτ cJurhHee θφφβκτβ AHHapK3HHa. KpoMe stopo auurepoH yjrymuaeT KopoHapHoe u πβρκφβρυ&ίοβ KpOBooópaníeHwe, 0Ka3HBaeT cnaSMOJiHTHuecKuS 3φφβκτ Ha rjiaAKyx) MycxyjraTypy sejryAonuo-KíimetiHoro TpaKTa h xopoino BHpaseHHn$r θητηγιιοτθμμηοβη^ 3φφβκτ; npOHBJIfleTCS KaK ΗβΟΠβΠΗφΗΠβΟΚΗίί npOCTarjiaHAHHOBElii aHTaroHHCT /2/.

lípu AajihHeííiiiííx, Óojiee προαοηχητθηβημχ jtccjieAOBaHHHx,

C ΙίβΛΒΚ) COSAaHMH yCJIOBKÍí AAH δΟΛββ αίκρΟΚΟΓΟ φβρΜβΚΟΛΟΓΚ272 267 neCKOrO, Πρβ£ΚΛΗΗΗΗβΟΚΟΓΟ Η ΚΛΖΗΖηθΟΚΟΓΟ ΗΟΠΒΙΤΗΗΖΗ, 0ΗΛ0 ycTaHOBneHo, ητο onzcaHHiiz z nonyneHHuž no MeTOAy, cornacHO /1/, l-óeH3rz£pzji-4-anzn-nziiepa3ZH αμγζαροχλορζα /1/, oóoaHanaeMHŽ ηζεθ αλη κρβτκοοτζ ajizrepoH”, TpyAHO ποαAaeTca oÓpaóoTKe αλη nonyneHzn cTaózAbHnx ezakmx jieicapΟΤΒβΗΗΗΧ φορΜ.

3aAanez ζβοόρβτβΗΖΗ ηβληθτοη coeAaHze hoboíí KpzcranAznecKOŽ φορωια anzrepoHa, KOTopan HMena 6h yjtynmeHnyio paccTBopzMOCTb z cTaÓznhHQcTh, z&aomez npezMymecTBO nepeA ApyΓΜΜΖ φΟρΜΘΜΖ ΠΟ ΟΤΚΟΠΙβΗΖΕ ΧρβΗΘΗΖΗ Z φορΜγΛΖρΟΒΚΖ,

Πρζ ΠρΟΒθΑθΗΖΖ ΠΟΑΡΟδΗΗΧ ΗΟΟΛΘΑΟΒβΕΖΖ 0ΗΛΟ yCTSHOBneno, ητο azrzrepoH ζΐίθβτ τρζ κρζοτβΛΛζηβοκζέ φορΜυ: ΑΒβ ποΛΖΜορφΗΗβ - A ζ Β z OAHy nceBAononzMopŤHyx) - KpzcTajuiorzApaT φορΜΗ Β.

KpzcTan^orzApaT η πολημορΦηθη φορωβ Β nonynaioTCH jierκο, cornacHO ωβτοΑΥ /1/, nocze KOHAeHcapzz όβΗ3ΓΗΑρζΛπζnepa3ZHa z ajizjiraJioreHZAa β 6θββοαηομ ηθποληρηομ pacTBoρζτθΛθ, ycTpaHeHza pacTBopzTeAa z oópaóoTKz noAyneHHoS TaKHM očpaaOM 6a3U coahhož kmcaotoíí. Ilocne nepeKpzcTajMM3anzz Z3 boau, ecjiz nonyneHHhifi τθκημ oÓpasoM anzrepoH ahrzApaT cyiqzTb b cymznKe npz 80° C, oh epaBHZTejibHO λθγκο ΒΗΑθΛΗβτ cboio κρζοτβΛΛΚΗβοκγιο boay η πρζ stom nonynaeTCH όθδΒΟΑΗΒΗ Π0ΛΖΜ0ρφΗ3Η φορΜΗ Β.

ΠρβΑΠΟΗΗΤΘβΜΒΗ HOB3H Ζ ΑΘΗΗΘΗ φθρΜβ Α βΛΖΓβρΟΗΘ KOJiynaeTCH ΛβΓΚΟ ζ Β00ΠρθΖ3Β0ΑΗΜ0 πρζ Κ0ΗΑθΗ03ΑΜΖ 1-δθΗ3ΓΖΑpzoinznepaszHa c ηλζλγηλογθηζαομ β BOAHo-cnzpTOBofí cpe£e Η ΠΟΟΛθΑγίΟίηβΜ ΠΟΑΚΖΟΛβΚΖΗ COHHHOÍÍ ΚΗΟΛΟΤΟϋ Πρζ KOMHaTHOÍÍ TeMnepaType. ΠρβΑποηζτβθΜΗΜζ cnzpTaMz ηβληετοη μθτηλοβνη, 3ΤΖΛ0ΒΗΖ, npOnznOBHŽ C ΡΒ3ΛΖΖΗΗΜ ΟΟΑθρΧΘΗΜβΜ BOAN.

Bce τρζ KpzcTaAzznecKze φορΜΜ anzrepoHa A, Β z ΚρΗΟΤΘΛΛΟΓΜΑρβΤ ΟΧβρβΚΤβρζβΟΒΘΗΗ ΚΚ-ΟΠθΚΤρβΜΖ, ρβΗΤΓβηοβημζ Az$paKTorpaMMaMz, /(ΤΑ ζ ΤΓ. KpzcTajinorzApaT onpeΑΘλθη KaK AHrzApaT - no μθτοαυ K. Ťzmepa, c oóHapyaceHHHM coAepsaHzeM boau 9,5 % (πρζ τβορ. coAepsaHzz, βηηζολθηο ΑΛΗ AByx woneKyn κρζοτβΛΛζηβοκοΚ BOAN, 8,98 %).

272 267

Pa3AHnHue KpHCTaAAHnecKHe φορωπ a^nrepoHa npeACTaBAehh Ha píicyHKax, ΓΑθι pacynoK 1 - HK-cneKTp KpHCTaAAHnecKoS φορΜΗ A; pHcyHOK 2 - ΜΚ-cneKTp KpwcTaAAHnecKoS φορωπ B; pjrcyHOK 3 - ΗΚ-cneKTp A-wrHApaTa;

pncyHOK 4 - ΡβΗΤΓβΗΟΒΗβ £H$paKTOrpaMMír ΠΟρΟΙΙΙΚΟΒΗΧ očpasqoB A, Β h AurHApaTa;

pMCyHOK 5 - ΠρΟφΜΑΗ paCTBOpeHHH B BOA® ΠΟΡΟΠΙΚΟΒΗΧ 0Ópa3A0B Bcex Tpex ΚρΗΟΤΘΛΑΗΗβΟΚΗΧ φορΜ.

ΚΚ-οπθκτρΗ 3aperHCTpjipOBaHH na annapaTe φκρΜΗ ΠβρκκΗυΛΜβρ ΜΟΑθΑΗ 180, Πρκ ΤβΧΗΗΚβ paÓOTH - TaČASTKH Nujol Mlllls. . Οπβκτρκ 6ah3kh πο pacnoAOseHKK aócopóAKOHHHX noAOC πο naοτοτβ, οοο6θηηο οδβκχ δθβΒΟΑΗίΐχ φορΜ Α κ Β. 3το TpečyeT πρκ HX OXapaKTepHSOBaHHH ΗΌΠ0ΑΒ30ΒβΤΒ COOTHOOieHHS MeSAy ΜΗΤΘΗΟΗΒΗΟΟΤΗΜΗ ΗβΚΟΤΟρΗΧ ΠΟΑΟΟ, ΚΟΤΟρΗβ HBJTHXJTCH ΟΟΟββΗηο xapaKTepHmiH aas pa3AiinHux φορΜ. Β Taós. 1 noKa3aHH αηηΗΗΘ ΚΚ-ΟΠβΚΤρΟΒ, KOTopue MOryT ČUTb HCnOABSOBaHU ΑΑΗ ΗΑθΗΤΗφΗΚΘΑΗΗ KaSAOM Η3 KpMCTaAAHneCKHX ΜΟΑΚφΚΚ3ΙίΗΜ.

Tačjizna 1

$opsia A	Ťopsta B	ΛΗΓΜΑΡδΤ
CM co OTHOiueHHe	-1 CM cooTHomeHMe	CM”¹	cooTHonieHMe
ačcopán.	ačcopčn.		aócopčn.
⁶⁴⁶ A 665 ^fí46//A665~°’⁶	⁶⁴⁶ A 665 ^a646/A₆₆₅=1,7	770	οπβΐίκφ. noAoca
		920
915 xapaKTepHHft	926
926 τρκιυιβτ	^{936 A}926/A₉₅₂=l,3		ě
^{952 Á}926/A₉₅₂=0,8	952 960 1127 cneii. nojioca	968 1082	cneip^.nojioca
		1115
1500	1492	1492
3041 xapaKTep.	3000 rpynna	3380	ocoeeHHO xapax
3054 ΑΥδΑβτ	3100 nosocu		TepHaa onspOKas CHAbHaa noAOca

272 267

ΠΟΛΗΟΓΟ 0XapaKTepH30BaHIlH KpMCTaJIJIHLieCKHX φορΜ HCII0JIb3yBTCH ρβΗΤΓβΗΟΒΗβ £ΗφρβΚΤΟΓρβΜΜΗ ΠΟρΟΟΙΚΟΒΗΧ 0Čpa3UOB, nojiyneHHiíX Ha ΑΗφρβκτοΜβτρβ DRON-3^M φκρΜΗ K. Uewc,

ΓΛΡ, cHaóoseHHOM Co-K^ H3JiytieHHeM κ cuhhthahhuhohhhm ο^θτwhkom. Μητθηοητθτ jiy^a xaK $yHKHHH yrna 2Θ perHCTpHpyeTCH npn paBHOMepHOM nOBNIneHHH CKOPOCTH Ha 1° B MMHyTy. B TačJIHUe 2 Λ&ΗΗ MeanjIOCKOCTHHe paCCTOHHHH B S H ΟΤΗΟΟΗΤβΗΒΗΕΙβ HHTeHCHBHOCTH, ΒΗ^ΗΟΛβΗΗΗβ flJIH BCeX ΑΗφρβΚβΗΟΗΗΗΧ MaKCHMymob Bcex τρβχ μοαηΦηκβηηη, B TaČJi. 2 yKaaaHu οοηοβηηθ ju^paKHHOHHne noHOCH, xapaKTepHHe ρ,λά pasjíHHHHX KpHCTajuisreecKHX φορΜ.

TaóJiHua 2

KpncTajiHMtíecKa/í φορωβ	2Θ '	Ž .	^y/y₀ /«/
	25,7 ΗβΑβπ.	4,02	70
	25,9 AyraieT	3,99	. 83
A	27,4	3,78	100
	37,0	2,82	84
	16,5	6,24	68
B	25,8	4,00	100
	30,4	3,41	87
ΛΗΓΗΑΡβτ	9,2	11,16	83
	18,5	5,60	100
	34,3	3,04	77

4aHHHMH H3 ρβΗΤΓβΗΟΓρβΜΜ ΠΟΑΤΒβρΧΑΘβΤΟΗ CymeCTBOBaHHe τρβχ p»ⁿHHHHHX KpHCTaJLOHeCKHX ΜΟβΜφΗΚΒΗΗ^ ΘΗΗΓβρΟΗβ.

KoMÓHHanHH ίΙΚ-cneKTpoB, peHTreHorpaMM μ ωβτοΑβ onpeΑθΗβΗΗΗ BOAH ΠΟ K. $HIflepy πρβΑΟΤβΒ'ΛΗβΤ COČOH ΗΘΑθΖΗΗδ cnocoó AOKaeaHHH Kaamolí hs Tpex KpHCTanjiHHecKHx φορώ b hhcTOM BMfle Η Β CMeCHX.

272 267 &XS ΑΟΠΟΑΗΗΤβΑΒΗΟΓΟ 0Χβρ3ΚΤβρΗ30Β3ΗΗΗ HCnOAb3yi3TCa ΑΗΗΗΗβ ΑϋΦΦθΡθΗΙίΗβΑΒΗΟίί ΚβΑΑΟρΗΜβΤρΗΗ - £ΤΑ Η ΑϋφφβρβΗΑΗaALHOit rpaBHTOMeTpjíH - £ΤΓ.

npoaHaAHSHpOBaHH ΠρΟδΗ BBCOM OKOAO 100 ΜΓ Β Pfc ΤΗΓΑΗΧ β βτΜοοφβρβ B03£yxa £epnBaTorpa$a - ΜΟΜ, ByAanemT, πρκ ckopocth HarpeBaHHH 5° C/mhh.

AaHHHe ΑΗφφθΡθΗΑΗ8ΑΒΗ0Η ΚβΑΑΟρΗΜβΤρΗΗ RJÍSL φθΟΜ A Η 3 noKa3HBasT οαηηηκοβοθ οτκοπιβΗΗβ, pa3AMna©meecfl οτ KpzcTaaAOrHApaTa. C ΠΟΜΟΠΙΒΚ) ΤβρΜΟΓρβΒΗΤΟΜβΤρΗΗ £0Ka8HBaeTCS, HTO KpHCTaAAHnecKHe MOAH$HKaiíHH A η B pa3AaraDTca He AOCTHrnyB TeMnepaTypH πα&βαθηηη. Oto pa3A0xeHHe ηβηηηβθτοη co 180° 0 h ao 350° C noTepa paBHaeTca 88,5 % HazaAhHoro Beca npoós. Oto aaTpyAHaeT HHTepnpeTanH© AaHHiix aTA, a Taicxe η τοηηοθ onpeA®aeHHe τ.πα.

KpHCTaAAOrHApa-τ, coraacHo ashhhm βΓΤ, ΗΜββτ abs θτηna ηοτβρκ Beca - Σ-hh 3Tan - ot 50° C ao 115° C - npopecc A®rnApaTaiíHH c 10 % ηοτβρκ ηθκθαβηογο Beca (τβορβτΗπβοκοβ coAap&aHne boah 8,98 %, a onpeAeaeHHoe b aHaAHSHpyeMOÍí npoóe no MeTOAy K. Φκιπβρβ - 9,5 %); ΪΪ-οη θτθπ ηοτβρκ Beca οτ 160° C ao 350° C - 88 %.ηοτβρκ HanaatHoro Beca - npouecc pa3AOseHHa BemecTBa.

KccAeAOBaHHe Ha γηαροοκοπηπηοοτβ προΒβΑβκο c npoóaMH Tpex KpHCTaAAHvecKHX μοαηΦηκ3Ηημ c OAHHaKOBoií KpynHocTbB nacTHu, noAyneHHHMK nocAe noMoaa (H3MeAbHeHHa) Ha BHOpaIÍHOHHOH ΜβΑΒΗΗΙξβ, ΚΟΤΟρΗθ ÓHAH ΠΟΜβΠίβΗΗ B KaMepy C BAQ3C— HocTbiQ 90 % πρκ 25° 0. IlepHOAHHecKM ópaAHCb npoós h onpeA®ahaocb hx coAap&aHHe boah h hx KpncTaAAHHecKaa cTpyKTypa no onHcaHHHM Bsme μθτοαομ. PeeyAhTaTH ποκββηβηκτ, ητο Bce τρκ φορΜ*-* He ΠρΗΗΗΜβΙΟΤ BOAH β πρΟΑΟΑΧβΗΗβ 30 ΑΗβΗ, ^ΙΤΟ HBxaeTca AOKasaTexbCTBOM, hto ohh ηθ γηαροοκοπη^η η η ηβαηS3TCH φΗ3ΗΗβΟΚΗ CTaÓHAbHUMH npH ΑΟΗΗΗΧ yCAOBHHX.

JíCCAeAOBaHHe Ha CTaÓHAbHOCTb ΠρΟΒθΑθΗΟ πρκ ΟδΗΚΗΟΒβΗΗΗΧ yCAOBHHX ΧρβΗβΗΗΗ Β ΟΒβΤΑΗΧ CTeKAHHHUX óaHKax. 3a OAHH ΓΟΑ (AAa φΟρΜΗ A CymeCTByeT ΗβόΑΙΟΑθΗΗβ ΤρβΧΑβΤΗβδ

272 267

AaBHOCTz) Ηβ oóHapyateao Ηζκβκζχ BzeyajibHHX h χζΜζηβοκζχ Ζ3ΜβΗβΗΖΗ. Ββθ TpZ φορΜΗ HBJIHIQTCfl ΧΖΜΖΖβΟΚΖ Z φΜ3ΖηβΟΚΖ CTaÓZJIbHHMZ ΠρΖ Ο0ΗΚΗΟΒβΗΗΗΧ yCJIOBMHX ΧρβΗβΗΖΗ.

MCCJieAOBaHa paCCTBOpZMOCTh τρβχ ΚρΖΟΤβΛΛΖΖβΟΚΖΧ MOΑΖφΖΚβΑΖβ aHZrepOHa. CKOpOCTb paCTBOpeHMH ΠΟρΟΙΙΙΚΟΒΗΧ oópa3AOB β ΒΟΑθ zsMepeHa cjieAyiomzM očpaeoM: tohko zsMejibneHHHŽ ποροίποκ ZCCJie£yeMOÍÍ KpZCTaJIHZZeCKOií φορΜΗ B KOJIZUeCTΒβ, b ABa paea npeBHniaoneM ΗβοδχοΑΜΜΟβ αλη nojiyueHHH saΟΗΠίβΗΗΟΓΟ pacTBopa, noMemam· s cocyA co 100 uui ahctzajizpoBaHHoS boau. Pa3MemzBaHze ocyqecTBJíHeTCH μθγηζτηοη ΜβmajtKož (600 oč/mzh), npz TeMnepaType 25° C. Hepes οπρβΑθjieHHue zHTepBajru ΒρβΜβΗΗ óepyT προδπ z nocjie φζπΒτροΒβΗΗΗ Εβρβ3 φΗΗΒΤρ ΚΖΛΖΠΟΡ (0,45/Jftl) paSČaBJIHlQT AO ΗβΟδΧΟΑΗΜΟΓΟ oČbeMa ajih ocymecTBJíeHZH KOJizzecTBeHHoro onpeAejieHiiH. £jih KOJizzecTBeHHoro onpeA®Ji®HZH zcnojih3yeTCH aČcopÓnzoHHHH MaKczMyM npz 250 hm.

Ha pzc. 5 ΠρβΑΟΤβΒΗβΗΙί ΠpOφZJIZ. paCTBOpeHZH ΠΟΡΟΙΠΚΟΒΗΧ 0Čpa3A0B Bcex τρβχ KpHCTaJIJIZHeCKMX φορΜ. BZAHO, ZTO δβθΒΟΑ H3H φθρΜ3 A AOCTWraeT M3KCZMaJIhHOM paCTBOpZMOCTZ AO AByx MZHyT, nocjte nero ee pacTBOpzMocTb cazacaeTCH, npz θτομ nocjie a®chto3 MZHyTH AOCTwraeT ποοτοηκηο3 bgjihukhh. PacTBopzMOCTz KpzcTajiJiorzApaTHoS φορΜΗ z φορΜΗ B HapacTax>T noοτβπβΗΗΟ z TOJlbKO nocjie niecTMA®cflTo3 MZHyTu AOCTzra&T noCTOHHHOM ΒβΛΖΉΖΗΚ. ΠρΖ ΟρΒΒΗβΗΜΖ ΠpoφZJIeβ paCTBOpeHZH ΤρβΧ φορΜ βζαηο, ετο 6e3BOAHafl φορΜβ Α ΗΜββτ ropa3AO Jiyzmy© paCTBOpZMOCTb Β ΠβρΒΗβ MZHyTH ρβΟΤΒΟρβΗΚΗ, a ΤΘΚΗβ z Čojiee BHCOKyiO paBHOBeCHyiO paCTBOpZMOCTh Β ΟρθΒΗβΕΖΖ C 6β3ΒΟΑΗθ3 φορΜΟΜ Β Η ee KpHCTaJIJIOrHApaTOM, Oto HBJIHeTCH BaaCHHM πρβζMymecTBOM φορΜΗ A, AeJiaioin’·. ee npeAnouMTaeMoii ajih zsroTOBJíeHMH KaK MHbeKUZOHHHX, TaK Z ΤΒβρΑΗΧ JieKapCTBeHHHX φορΜ .

B TaÓJizAe 3 ορηβηθηη οκοροοτζ pacTBopeHMH τρβχ κρζcTajuiHnecKHX ΜΟΑΜφζκβΑζζ. KccjieAOBaHZH προΒβΑθΗΗ c npeccoBaHHHMz AMCKaMz (200 μγ BemecTBa z 100 μγ PVC npeccym·

272 267 πρκ AaBjíeHHJi 10 tohh 3a 5 MHHyT β πποοκηΜ KpyrjiH# ahck, npH STOM HCnOJTb3yeTCH ΜΒΤρΚΒ,Η RAZ ΤΒ0ΗθΤΟΚ ΑΗβΜβΤρΟΜ 13 Mií) . IIojiyHSHHHe ahckh c πομοπιβιο cneííHajibHoro flepscaTejiíi nojieníaioT b 100 mít 0,1 h HC1 h ocymecTBJííieTCíi pa3MeinHBaHMe sjíeKTpoMarHHTHOM MemajncoH npH TeMnepaType 25° C.

TaÓHHna 3

Bha KpMCTaJiJiHHecKofi φορΜΗ	HaHanbHaH CKopocTb pacTBopeHHH ΜΓ MJl” MHH”
A	1,380
B	0,467
Κρκ ct aH ji ο γκαρ aT	0,333

HanajibHHe ckopocth pacTBopeHHH οπρβΑθΗΗίοτοΗ kphbhmh paCTBOpeHHÍI UpecCOBaHHHX AKCKOB, ΠΡΗ 3T0M HCnOJIb3yeTCfl JIH— HeiiHafl nacTb iteamy nepBOM η πητοη MHHyTaMH. CpaBHeHHe fiaH— HHX HanaJIhHHX CKOpOCTeH paCTBOpeHHfl Tpex φορΜ ΠΟΚβδΗΒΒΘΤ, hto &opwa A ΗΜββτ b 3-4 pa3a óojiee BHCOKyio HanajihHyK) ckopocTb pacTBopeHHH, ηθμ Apyrne αβθ φορΜΗ.

ÍÍ3 πρθΒβ£βΗΗΗΧ ΗΟΟΗθΑΟΒΗΗΗδ ΒΗ£ΗΟ, HTO φορΜβ A HBJIHeTCfl KpKCTajuiHHecKOH, 6e3B0AH0H φορΜΟδ, HerHApocKonHHecKOií H yCTOHHHBOÍí ΠρΗ HOpMaJIbHHX yCJlOBHHX Χρ3ΗβΗΗΗ, BKJIDHHTejIbho h Ha Βθ3£βκοτΒΗβ coHHeHHoro ceeTa, nonynaeTca λθγκο h HBJtHeTCH BOCnpOH3BO£HMOS Π0 OHHCaHHHM B STOM Η3θ6ρβΤβΗΗΗ μθτοαημ.

KpHCTajiHorHApaT h óe3BOAHaH φορΜθ B nojiynasTCH b hhctom coctohhhh cpaBHHTejibHo TpyAHee, a name Bcero ohh CMemaHH OAHa c ApyroS.

OneHb BaHHHM npeHMymeCTBOM 6θ3ΒΟΑΗθίί φορΜΗ A ΗΒΛΗβΤes ee jiynsan pacTBopHMOCTb κβκ β boa®, TaK η b 0,1 h HC1.

TaK KaK ckopocth pacTBopenns HaxoflHTcs b Henocpeactbghhoíí CBH3H C ÓHOHaJIHHKOCTbiO βΖΚΓβρΟΗβ, HCHO HTO φορΜβ A OÓe272. 267 cneHHBaeT 6ojiee δυοτργιο pe3op6mix), hto ημθθτ ocoóoe anaΗθΗΜβ AAH npenapaTOB C ΠΟΑΟδΗΜΜ ΑθΗΟΤΒΗθΜ. IIOOTOMy φορΜΘ A ΑΒΑΑΘΤΟΑ ΠρβΑΠΟΗΗΤθθΜΟδ AAA ΠρΗΓΟΤΟΒΑΘΗΗΗ ΓΟΤΟΒΜΧ ΛβΚβρΟΤΒΘΗΗΗΧ φορΜ.

IIpeAnoHHTaeMaH κρΗΟΤθΑΛΗΗθcicas φορΜθ A aAHrepoHa πρΗΜβΗΑβΤΟΑ CaMOCTOHTeAbHO MAM Β KOMÓHHaAHH C φβρΜΘΙξθΒΤΗΗΘCKH ΠρΜβΜΑΗΒΗΜΗ ΗΟΟΚΤΘΑΑΜΗ. ΠρΟΠΟρίίΗΑ ΘΚΤΗΒΗΟΗ ΟΟΟΤΘΒΛΗίΟΙΙίθδ 3aBHCHT ΟΤ BHČpaHHOrO ClIOCOÓa ΠρΚΜΘΗΘΗΗΑ. ΠρΗΜβΗΘΗΗΘ M03CH0 ocymecTBHTb ποα φοριιοκ τβδΑθτοκ, xancyAb ηαη μηί,θκαηοηηηχ paCTBOpOB.

CAeAyWie ΠρΗΜβρΜ HAAKCTpHpyKíT Η3θύρθΤβΗΗθ.

ΠρΗΜθρ 1, ΠΟΑγΗΘΗΜΘ 1-6θΗ8ΓΗΑΡΗΑ-4-3ΛΗΑ-ΠΗΠθρ83ΗΗ ΑΗ— ΓΗΑΡΟΧΑΟΡΗΑΗ KpMCTaAAHHeCKOÍÍ φθρΜΗ Α.

Κ pacTBopy 25,2 γ 1-6θη3Γηαρηαπμπθρ33ηηη η 4 γ γηαpOOKHCH HaTpMH Β 65 ΜΑ ΘΤΘΗΟΛΘ Η 6,5 ΜΑ ΒΟΑΗ ΚβΠβΒΤ ΠρΗ 20° C 7,8 r aAHAXAopHAa. Ρθβμθιηηβθηηθ πρκ stoh TeMnepaType npoAOAsaeTca 4 naca. Ποοαθ oxAasAeHHA ao 10° C, ποακηΟΘΑΘΗΗΑ 25 MA K.HC1 Η CyiUKH ΠΟΑγΗβΗΗΗΧ KpKCTaAAOB ΠΟΑγΗΒJOTCH 24,5 Γ 1-6βΗ3ΓΗΑΡΗΑ-4-3ΑΗΑΠΗΠθρ33ΗΗ ΑΜΓΗΑρΟΧΑΟρΗΑ φορΜΗ Α.

9αΘΜΘΗΤΘΡΗΗΗ 3Η3ΛΗ3I		65,51
	%Η	7,03
	% Ν	7,48
	%C1	19,39
ΜΚ-οπθκτρ - Α646/Αθ₆₅	= 0,6	^{Μ Α}926^/Α9;

PeKTrenorpaMMa ποροιπκοΒΟΓΟ oópasiia noKa3MBaeT HandoAee HHTeHCHBHyjO ΑΜφρβΚΙξΉΟΗΗγίΟ nOAOCy πρκ 27,4 2Θ, HTO ΟΤΒβnaeT 3,78 2.

ΠρΗΜθρ 2. noAyneHHe i-6eH3rHAPHAa-4-aAHA-nnnepa3HH AHrHApOXAOpHAa κρΗΟΤβΑΑΜΗβΟΚΟδ φορίίΗ A.

25,2 Γ 1—6βΗ3ΓΉΑΡΗΛΠΗΠβρΒ3ΗΗ3 ρβθΓΗργίΟΤ C 7,8 Γ aAMAXAOpHAa Β ΟρβΑθ 90 ΜΑ ΜΘΤ3Η0Α8 Η 8 ΜΑ ΒΟΑΗ Β npHCyTCTBHH

272 267 r rjíApooKHCH HaTpHH, npji TeMnepaType 30° C, b npoflojtseHJííí 4 nacoB. Ποολθ οχΑΗΚΑθΗΗΗ, ποακηολθηηη 25 ma k.HCI h φΚΑΒΤρΟΒΘΗΗΗ nOAyHaiOTCH 19,5 Γ l-5eH3ropHA-4-aAJíAniínepaSJíH ÍJirHApOXAQpHfla KpHCTaAAHHeCKOH φορΜΝ A.

3AeMeHTapHNH anaAHs:	%c	65,56
	%H	7,10
	%N	7,52
	%C1	19,35
HK-cneKTp - A₆₄₆/A_6g5	= 0,6	^{11 A}926^/A952

PeHTreHorpaMMa noponncoBoro oópaeiía noKasHBaeT HawóoAee ηητθηοηβηνθ ΑκφρθκΐίΗΟΗΗΗβ noAOCN πρκ 27,4 2Θ, hto οτβθnaeT 3,78 i.

ΠρκΜθρ 3. ΠοΑγηθΗΗθ l-6eH3rjí,zípHA-4-aA5iAnHnepa3MH αηrH&pOXAOpH/ía (φορΜΝ A) JÍ3 1-δβΗ3ΓΗΑΡΗΑ-4-3ΑΗΑΠΗΠβρ33ΜΗ. ΑΗΓΗΑΡΟΧΑΟρΗΑ AKrJÍApaTa (KpíICTQAAOrHApaTa φορΜΗ B).

r 1—6en3ΓΗΑΡΚΑ—4—aAHAnjinepa3JiH αηγηαροχαορηα AKTHApaTa pacTBopaBT tí φκΑΒτργκτ b ropaneM coctohhhh b CMech 3TaH0A-30Aa b cooTHomeHHH 9:1. nočně oxAaaweHHH, φΗΑΒτροβθηηη h cymKH nonynaioTCH 15,5 r l-6eH3rHAPHA-4-aAHAiiHnepa3HH AIirHApOXAOpHA φορΜΝ A.

θΑβΜβΗΤβρΗΝΗ 3Η3ΑΗ3: %C 65,63 %H 7,11 %N 7,56 %C1 19,31

ΗΚ-οπβκτρ - A₆₄₆/A_g65 = 0,6 κ A_g26/₉₅₂ = 0,8.

PeHTreHorpaMMa nopomKOBoro oCpaeqa noiea3HBaeT HančoAee aKTMBHys A^paKqHOHHys noAOcy πρκ 27,4 2Θ , hto οτβθnae^m 3,78 2.

ΠρκΜθρ 4. HoAyneHHe l-6eH3rHApHA-4-aAHA-nHnepa3HH ΑΗΓΗΑΡΟΧΑΟΡΗΑΘ φορΜΝ A H3 1-6βΗ3ΓΗΑΡΚΑ-4-ΘΑΗΑΠΗΠθρβ3ΗΗ AK— rHAPOXAOpHAa φορΜΝ B.

272 267

Γ l-6eH3rHAPHA-4aAHAnHnepa3HH ΑΗΓΚΑρΟΧΛΟρίϊΑΘ φορΜΗ Β paCTBOpflET Η φΗΑΒΤργίΟΤ Β ΓΟρίΐνβΜ COCTOAHHM Β 100 ΜΑ CM6CH ΜβΤΘΗΟΑ-ΒΟ£Η Β ΟΟΟΤΗΟΠΙΘΗΗΗ 10:1. ΠΟΟΑΘ ΟΧΛΘΧΑθΗΗΗ,

φΗΑΒΤρΟΒΗΗΜΑ H CyiHKH HOAyVaETCfl 16,5 Γ 1-6βΗ3ΓΗΑΡΜΑ-4“8ΑΗΑ-
nnnepa3HH AnrHApoxAopHAa φορΜΗ A.
3AeMeHTapHníí aHaAH3:	%c	65,48
	%H	7,09
	%N	7,55
	%C1	19,40
ϋκ-οπβκτρ - A₆₄₆/A₆₆₅	= 0,6 h	^Á926^/Á952 ⁼ °’^8,

PeHTreHorpaMMa nopouiKOBoro očpasija ποκ83ΗΒβθτ η3η6οAee MHTeHCHBHyio £j5K±)pawiOHHyío noAOcy πρκ 27,4 2Θ, ντο οτBevaeT 3,78 £.

Β TaÓAHIie 4 ΟΤρβΚΘΗΗ CpaBHHTeAbHHe ΑΒΗΗΗβ CTaÓHAbHOCTH ΜΗΈθΚΑΜΟΗΗΗΧ φθρΜ C κρϋCTaAAHVGCKOH φορΜΟΜ A, COrAaCHO Η30όρβΤΘΗΗΚ), Η φορΜΟΖ Β (βΑΗΓβρΟΗ, KOAyVGHHHM ΟΟΓΑΘΟΗΟ /1/) .

TaÓAHiia 4

CTaóHAhHOCTh aAHrepoHa β pacTBope aah HHbGKHHií

B 3aBHCMM0CTH OT KpHCTaAAHVGCKοϋ φορΜΗ aKTHBHO^ cyČCTaHAHjj

KpMCTaAAHveCKaa φορΜΗ	CoA®P&aHne ηκτηβηοζ cyScTaHiíHH b pacTBope,b %
HavaAbHaa KOHneHTpaiíJííi	ΠΡΗ ΧΡβΗΘΗΗΗ
1 Γ0Α	3 roAa
A	1,251	1,250	1,198
B (aAurepoH no H3B. MGTOA.V)	1,255	1,105 ·	0,925

272 267

ΦΟΡΜΟΑ J130BPETEHJ1H.

1. KpucTajrJiHnecKafl $opwa A 1-6βΗ3ΓΚΑριΐΛ-4-θΛΗ.2ΐ-πκnepa3HH AHriíApOXJIOpHAa, OTHHHaDHíaflCíI aČCOpÓIJHOHHHMJÍ nojrocaMH β ίΙΚ-οπβκτρβ (TaČJi. Nujol Mulls ) πρκ 646 h 665 cm' πρκ cooTHoneHHH Αθ^θ/Αθθ^ ~ °>⁶> xapaKTepHHM τρκπΛβτοΜ npji 915, 926 ji 952 cm“S οοοτηοπιθΗΗΗ ^26^952 ⁼ °’⁸» ^οτο^^τ“ cTBíieM nojrocH πρκ 3380 cm”^ h HanSojiee CHJibHoií αηΦρβκαηοηHoň nojrocoĚ b peHTresorpaMMe πρκ 27,4 2Θ , ητο οτΒβπββτ 3,78 2.

2. ΜθτοΑ nojryneHirH κρηοτθηηηηθοκοη φορΜϋ A 1-6θη3ΓηαpHJi-4-aJiJíjr-nHnepa3JíH AJirHApoxjíopHAa, cornacso n.l, nocpe#ctbom B3aHM0AeňcTBHH l-ÓeHsrKAPHJinjínepasííHa c ajmxrajioreHH£0M B npucyTCTBHH ΠξβΗΟΗΗΟΓΟ ΚΟΗ,ΖξβΗΟΘΙίΗΟΗΗΟΓΟ CpeflCTBa, OTJIHHa&mHHCS ΤΘΜ, HTO ρβΗΚΙξΗΗ ΠρΟΤΘΚΗβΤ ΠρΗ ΤθΜΠβρβΤγρβ

- 40° C β BOAHO-cnnpTOBOň cpe^e, hs κοτοροκ, πρκ ποακηοjreHHH κοΗΐξβΗτρκροΒβΗΗΟΗ HC1, BHnaflaeT HHCTaH KpHCTajuiHnecKafl φορΜΒ A.

3. KeTOA, corjiacHO n. 2, oTjiHnaioníHHCH τβΜ, hto npeAnonHTaeMOH cpeAoií SBAneTcs θτηλοβηη οπκρτ, co^epKamiíK ot 5 AO 30 % boah.

4. Μθτοαη, corjiacHO n. 2, oTjiKHajMUHHCH τβΜ, ητο πρθΑnoHHTaeMOH TeMnepaTypoň hbhhiotch 25° C.

ΠρΗΗΟΧβΗΗβ: 5 pHCyHKOB.

272 267

AHHOTAOH

P130BPETEHPIH KPMCTAJUIiraECKAfl ΦΟΡΜΑ A 1-ΕΕΗ3ΓΜΡΡϋΙ4-ΑΠΙϋΙ-ΠΡΙΙΙΕΡΑ3ΙΙΗ.ΛΜΓΙ!ΰΡ0ΧΛ0ΡΓαΑ Η ΜΕΤΟΛ EE nOJWEHHH

KpHCTanjmaecKaíi $opMa A l-óeH3rjiApHJi-4-anHji-nznepa3hh AMrHApoxnopHfla, OTHHaaKimaacfl aócopóííHOHHHMH nonocaMH b KK-cneicTpe (τβόη. Nujol Mulls ) řípu 646 κ 665- cm npH ΟΟΟΤΗΟΙΗβΗΗΗ ^545/^-555 θ 0,6, XapaKTepHMM ΤρΗΠΗΘΤΟΜ πρκ 915, 926 h 952 cm”¹, οοοτηοοιθηηη ^935/^952 ⁼ θ>θ» OTcyrcTBweM nonocii πρη 3380 cm”^ h Hanóojiee οηηβηοη α^Φρβκ π,ηοηηοη nonocoíí b peHTreHorpaMMe πρκ 27,4 2Θ, hto oTBeaaeT 3,78 2.

Μθτοα nonyaeHMH KpjíCTajinuRecKOií φορΜΗ ^MA” 1-0θη3Γηαpnn-4-anHn-nHnepa3JíH AMrzApoxjiopMAa nocpeACTBOM ΒθΗΗΟΜΟΑθΜ ctbhh l-óeHariíAPHnnHnepa3MHa c anunranoreHHAOM b npjícyTctbhh menoHHoro KOHAeHcaííHOHHoro cpeACTBa, OTAHnasomníícH τθμ, hto peaKUHH προτβκββτ npw TeMnepaType 0 - 40° C b ΒΟΑΗΟ-ΟΠΜρΤΟΒΟΜ ΟρβΑθ, H3 ΚΟΤΟρΟΜ, ΠρΗ ΠΟΑΚΗΟΗθΗΗΜ ΚΟΗΙίθΗTpMpoBaHHoíi HC1, BianaAaeT ηηοτθη KpHCTanjiHuecKaH φορΜβ ’Ά” ΟπβΗΒ BaSCHHM ΠρθΜΜγΠΖβΟΤΒΟΜ 6θ3Β0ΑΗ0& φορΜΗ Α ΗΒΗΗΘΤΟΗ ee jiyuiuaH pacTBopuMOCTb κοκ β boa©, τθκ η β 0,1 η.ΗΟΙ, noaTOMy φορΜΗ A ΗΒΗΗβΤΟΗ πρβΑΠΟΗΜΤββΜΟΗ ΑΑΗ ΠρΗΓΟΤΟΒΠβΗΗΗ ΓΟΤΟΒΗΧ ΛθΚβρΟΤΒβΗΗΗΧ φθρΜ CSMOCTOHTejIbHO HHH Β KOMÓHHaΑΗΜ C φθρΜΗΙξβΒΤΗΗβΟΚΚ ΠρΗβΜΗΜΒΗΜΜ HOCHTOΗΗΜΗ.

Claims

PREDMET VYNALEZU

1. Krystalická forma A l-benzhydryl-4-allylpiperazin dihydrochloridu, vyznačující se absorbčními pásy v IČ-spektru v Nujolu při 646 a 665 cm^-^ při vzájemném poměru ^Agzj.^/^Agg5 ⁼

0,8, chybějícím pásem při 3380 cm a nejsilnějším difrakčním pásmem v rentgenogramu při 3,78 . 10 m.
2. Způsob získávání krystalické formy A l-benzhydryl-4allylpiperazin dihydrochloridu podle bodu 1, pomocí vzájemného působení 1-benzhydrylpiperazinu s allylhalogenidem v přítomnosti alkalického kondenzačního prostředku vyznačující se tím, že reakce probíhá při teplotě 0 až 40° C v prostředí vadného ethanolu, ze kterého se při okyselení koncentrovanou HC1 vylučuje čistá krystalická forma A.
3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že prostředí vodného ethanolu tvoří líh, obsahující od 5 do 30 % vody.
4. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že použitou teplotou je 25° C.