DE2708192A1 - Kristalline alpha-form von 2- eckige klammer auf 4-(2-furoyl)-piperazin-1-yl eckige klammer zu -4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid und kristalline hydrate von 2- eckige klammer auf 4- (furoyl)-piperazin-1-yl eckige klammer zu -4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid, verfahren zur herstellung dieser kristallinen verbindungen und blutdrucksenkende mittel, die die kristallinen hydrate enthalten - Google Patents

Kristalline alpha-form von 2- eckige klammer auf 4-(2-furoyl)-piperazin-1-yl eckige klammer zu -4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid und kristalline hydrate von 2- eckige klammer auf 4- (furoyl)-piperazin-1-yl eckige klammer zu -4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid, verfahren zur herstellung dieser kristallinen verbindungen und blutdrucksenkende mittel, die die kristallinen hydrate enthalten

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DE2708192A1 DE19772708192 DE2708192A DE2708192A1 DE 2708192 A1 DE2708192 A1 DE 2708192A1 DE 19772708192 DE19772708192 DE 19772708192 DE 2708192 A DE2708192 A DE 2708192A DE 2708192 A1 DE2708192 A1 DE 2708192A1
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Description

BEIL, WOLFF & BEIL 24. Feb. 1977
RECHTSANWÄLTE
ADELONSTRASSE 58
6230 FRANKFURT AM MAIN 80
Unsere Nr. 20 919 Ec/m
Pfizer Inc.
New York, N.Y., V.St. A.
Kristalline α-Form von 2-[*J-(2-Furoyl)-piperazin-i-yl3-ty-air.ino-6,7~äimethoxychinazolin-hydrochlorid und kristalline Hydrate von 2-[*<-(Furoyl)-piperazin-l-yl3-4-amino-6,7-Gimethoxychinazolinhydrochlorid, Verfahren zur Herstellung dieser kristallinen Verbindungen und blutdrucksenkende Mittel, die die kristallinen Hydrate enthalten
709836/0750
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue kristalline pclymorphe Form von 2-[4- (2-Furoyl )-piperazin-l-yl]-4-amino-6 , 7~ dimethoxychinazolin-hydrochlorid, die hier als α-Form von Prazosin-hydrochlorid bezeichnet v;ird, die gekennzeichnet ist durch ein Infrarotspektrum in Kaliumbromid mit Abscrptionsbanden bei folgenden Wellenlängen in pm:
2,95 7,30 10,67
3,10 7,81 11,05
3,25 8,08 11,30
3,50 8,28 11,66
6,12 8,40 11,90
6,26 8,70 12,60
6,39 9,02 13,10
6,54 9,25 13,31
6,75 9,60 13,87
6,81 9,85 13,95
7,02 10,02 14,82
7,22
und die folgende Formel aufweist:
CH-
.HCl
NH.
sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung.
709836/0750
COPY
Die voriie-er.ie Erfindung betrifft auch neue kristalline Hydrate vor. 2-[--(Furoyl)-piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazclin-r.vir cchlorid, die gekennzeichnet sind durch ein Infrarotspectrum in Kaliumbromid mit Absorptionsbanden bei den folgenden '»,"ellenlangen in μη:
2,98 7,80 10,15
3,11 ",95 10,66
6,04 £,08 11,10
6,14 ε,27 11,31
6,30 e,4o 11,70
6,53 8,75 11,90
6,72 8,96 12,00
6,95 9,17 13,10
7,15 9,33 13,27
7,21 9,85 13,57
7,73 10,03 14,05
und einen Wassergehalt von etwa ο bis 15 Gew.-£ sov.'ie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung.
Die Erfindung betrifft auch blutdrucksenkende Mittel, die gekennzeichnet sind durch einen Gehalt an einem der versteher.ier. Hydrate von Prazosin-hydrochlorid.
Die US-?£n ; 511 836, 3 635 979 und 3 663 706 beschreiben 2-[4- (Z-F _r r;l) -piperazin-1-yl J-4-amino-6,7-Qin.ethoy.ychinazoiin. In der UZ-Pi ; 511 836 v/erden diese Verbindung und ihre Säureanlagerur.zssair.e beansprucht und in der US-PS 3 663 706 wird die Verweridur.z der Verbindung ur.d ihrer pharmazeutisch vertr-;rlichen Säureanlagerungssalce als tiutcrucksenkende Kittel tianspruoht. Pharmakologi ic;.e Studien f.r. 2-\_'-- (2-Fur-cyi)-piperaöinl-yl]-1»-ainino-6,7-diir.ethoxychina2olin-hyärochlorid, hier anschließend mit seiner Gattungsbezeichnung als Prazosin-hydrochlorid bezeichnet, wurden von Scriabine u.a. in Experientia,
709836/0750
copy
original inspected
- Ji -
Band 24 (I968), Seite 1150 und von Constantine u.a. in "Hypertension: Mechanisms and Management", Onesti u.a. Verleger, Grüne and Strattcn, Inc., 1973, Seiten 429 bis 4m" beschrieben. Vorläufige klinische Studien an Prasesin-hydrochlorid wurden von Cohen in J. Clin. Pharmacol., Band IO (1970), Seite 4o8 beschri eben. Her enwii-kungen aufgrund von Anfan-~sdo3en von Prazosin wurden von Eendall u.a., Erit. Xed. «Jour·., Eand 2 (1975), Seite 727 beschrieben.
Gemäß vorliegender Erfindung wurden zwei neue kristalline Formen des wertvollen blutdrucksenkend wirksamen Prazosinhydrochlorids gefunden, die gegenüber anderen Formen dieser Verbindung entscheidende Vorteile aufweisen. Die erste dieser neuen kristallinen Formen von Pr-azosin-hydrochlcrid ist eine wasserfreie Form, die hier als "α-Form" bezeichnet wird. Hie α-Form hat sich als relativ nicht hygroskopisch und beständig erwiesen. Sie besitzt daher bedeutende Vorteile in der Handhabung, Lagerung und Formulierung. Andere kristalline, wasserfreie, nicht solvatisierte Formen von Prazosin-hydrcchlorid, die hier beschrieben werden, werden aus Zv.'eckr.äMgkeitsgrur.aen als "a-Form", "γ-Form" und "Anhydrat" bezeichnet. Ebenfalls beschrieben wird ein Solvat von Prazosin-hydrochlorid, när.Iich das Methanolat.
Der hier verwendete Ausdruck "relativ nicht hygroskopisch1' bedeutet, daß eine Probe, die zunächst nicht nehr als etwa 0,5 % Wasser enthalt, wenn sie für eine Dauer vcr. etwa 30 '.£ :en einer Temperatur von etva 37°C und einer relativen Feuchtigkeit
rr.ehr von etwa 75 :" ausgesetzt wird, nicht wesentlich als 1,5 ί VJasser enthilt. Prazcsin-hydrochlorid mit bis zu, aber nicht wesentlich r.ehr als etwa 1,5 % Wasser wird für die Zwecke der vorliegenden Erfindung als v.asser-frei angesehen.
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ORIGINAL INSPECTED COf>Y
Die zweite r.eue kristalline Form von Frazosin-hydrochlorid, die einen entscheidenden Vorteil gegenüber anderen Formen dieser Verbindung aufweist, wird hier als das "Polyhydrat" bezeichnet. Diese Form v.ird deshalb bevorzugt, da sie eine geringe, gleichförmige Lösungsgeschwindigkeit aufweist. Es wurde nun gefunden, daß dann, v:enn eine der α-, ß-, γ-, Anhydrat- und '!ethanolat-Formen von Prasosin-hydrcchlorid aus einem v;ässrigen :'.ediup\ oder aus einem Gemisch aus Wasser und organischen Lösungsmitteln auskristallisiert und die erhaltenen Kristalle anschließend getrocknet werden, bis ihr Wassergehalt bei etwa 8 bis 15 Gev:.-£, bestimmt nach dem Verfahren zur Viasserbestimmung von Karl Fischer, liegt, Prazosin-hydrochlorid-polyhydrat erhalten wird. Im unteren Teil dieses Eereiches des Wassergehaltes, d.h. bei einem Wassergehalt von etwa 8 Gew.-%, entspricht die Stöchiometrie einem Dihydrat von Prazosin-hydrochlorid, das etwa 2 MoI V/asser pro Mol Prazosin-hydrochlorid enthält. Dieses Dihydrat wird von den erfindungsgemäßen Hydraten umfaßt. Besonders bevorzugt wird jedoch das Prazosin-hydrochlorid-polyhydrat mit einem Wassergehalt von etwa 12 bis 15 Ge\;.-%, da es leichter erhältlich ist und eine geringere Tendenz zur Absorption von Wasser aufweist als andere Hydrate von Prazosin-hydrochlorid. Das vorstehende Verfahren zur Herstellung des "Polyhydrats" kann auch angewendet werden, um hydratisierte Formen von Prazosin-hydrochlorid, die weniger als 8 Gew.-% Wasser enthalten, in das "Polyhycrat" umzuwandeln.
Das Polyhydrat kann beispielsweise durch Kristallisation von Prazosin-hydrochlorid aus heißem Wasser oder aus Gemischen aus Wasser und organischen Lösungsmitteln, anschließende Filtration und Trocknen der Kristalle, bis der Feuchtigkeitsgehalt ix gewünschten Bereich von etwa 3 bis 15 Gew.-« liegt, hergestellt werden. Wenn C-er.ische auö Wasser und organischen Lösungsmitteln verwendet werden, so sind geeignete organische Lösungsmittel solche organischen Lösungsmittel, die mit Wasser mischbar sind, wie z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, Aceton, Methyläthy!keton
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COPY
* ORIGINAL INSPECTED
- if -
und dergleichen, sowie Gemische solcher mit Wasser mischbarer organischer Lösungsmittel mit organischen Lösungsmitteln, die nicht mit Wasser mischbar sind, wie z.B. Dichiormethan, Chloroform, Hexan, Benzol, Toluol und dergleichen. Ein anderes Verfahren zur Herstellung von Prazosin-hydrochlorid-polyhydrat besteht darin, daß man vasserfreies Prazosin-hydrochlorid mit Wasser zerreibt und die erhaltenen Kristalle anschließend auf den gewünschten Feuchtigkeitsgehalt trocknet.
Wie bereits ausgeführt wurde, kann der Wassergehalt des PoIyhydrates etwa 8 bis etwa 15 Gew.-£ oder darüber betragen. Aus Röntgenstrahlenbeugungsdiagrammen, die nachstehend näher erläutert werden, ist zu schließen, daß wahrscheinlich nur bis zu 2 Moleküle Wasser pro Molekül Prazosin-hydrochlorid im Kristallgitter gebunden werden. Das restliche Wasser ist Wasser, das sich frei in den Zwischenräumen befindet.
Wenn eine Probe Prazosin-hydrochlcrid-polyhydrat mit einem Gehalt von etwa 12 bis 15 Gew.-JS V/asser weiter Trocknungsbedingungen ausgesetzt wird, z.B. in einem Exsiccator gelagert oder in einem Vakuumofen erhitzt wird, so tritt weiterer Feuchtigkeitsverlust ein, bis das Dihydrat mit einem Gehalt von etwa 8,C Gew.-% Feuchtigkeit erhalten ist. üblicherweise reicht ein Erhitzer. bei 1000C in einem Vakuumofen oder Vakuumexsiccator aus. Durch weiteres Erhitzen des Dihydrats erhält man das Konohydrat nit einem Gehalt von etwa 4,1 Gevi.-S Feuchtigkeit. Ein noch weiteres Erhitzen führt zur Bildung von Prazosin-hydrochlorid-anhydrat.
Die bevorzugte, neue und wertvolle α-Form von Prazosin-hydrochlorid wird leicht und reproduzierbar erhalten durch Erhitzen einer beliebigen Form von Prazosin-hydrochlorid (einschließlich der Hydrate und Solvate) in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels auf eine Temperatur von etwa 100 bis 2000C, vorzugsweise in Gegenwart eines alkoholischen Lösungemittels
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auf eine Ter.ceratur von etwa 125 bis l6O°C. Eevorzugte alkoholische Lösungsmittel sind die aliphatischen und alicyclischen Alkohole rr.it etv.-a 5 bis 7 Kohlenstoffatomen. Eeispiele für diese Alkohole sind Isoamylalkohol, n-Pentanol, 2-^ethyl-l-butanol, Cyclopentane!, 1-Methylcyclopentanol, 2-Methylcyclopentanol, Cyclohexane!j l-^ethylcyclchexanol, 3-i'ethylcyclohexanol, 2-Methyl-3-pentanol, ^-r-iethyi-l-pentanol, 2-Methyl-3-nexanol, 2-Methyl-2-hexanol, Cycloheptanol und dergleichen. Besonders bevorzugt zur Herstellung der arForm von Prazosin-hydrochlorid ist Isoamylalkohol, auch bekannt als 3-Methyl-l-butanol, wegen seiner leichten Zugänglichkeit und seiner Wirksamkeit bei der Bildung des gewünschten kristallinen polyrnorphen Prazosin-hydrochlorids. Aus Zweckmäßigkeitsgründen liegt die bevorzugte Temperatur zur Bildung der α-Form, wenn Isoamylalkohol eingesetzt wird, bei etwa 1320C, d.h. beJn Siedepunkt dieses Alkohols bei Normaldruck.
Bei der Durchführung des Verfahrens zur Herstellung der· α-Form von Prazosin-hydrochlorid wird vorzugsweise eine solche Menge des alkoholischen Lösungsmittels eingesetzt, die ausreicht, um mindestens einen Teil des Prazosin-hydrochlorids in Lösung zu bringen, wenn das Gemisch auf eine Temperatur in dem bevorzugten Temperaturbereich erhitzt wird. Gewöhnlich reichen etwa 4 bis 25 ml des Alkohols pro g Prazosin-hydrochlorid aus, obwohl in einigen Fällen eine größere oder geringere Menge des Alkohols mit befriedigenden Ergebnissen eingesetzt werden kann.
Die Erhitzur.gädauer, die erforderlich ist, um eine im wesentlichen vollständige Bildung der α-Form von Prazosin-hydrochlorid in dem vorstehenden Verfahren zu bewirken, kann zwischen einiger. Minuten und etwa 6 Stunden eier mehr liegen. Die optimale Dauer, die in einen gegebenen Fall erforderlich ist, ändert sich mit verschiedenen Faktoren, wie z.B. der genauen Temperatur und dem besonderen Alkohol, der als Lösungsmittel eingesetzt wird. Wenn das Verfahren in Isoamylalkohol am Rückfluß durchgeführt wird,
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so sind gewöhnlich zur im wesentlichen vollständigen Bildung der gewünschten α-Form etwa 2 bis 3 Stunden erforderlich. Das Ausmaß der Bildung der α-Form von Prazosin-hydrcchlorid kann zweckmäßig dadurch überwacht werden, daß rr.an eine Probe entnimmt, auf Raumtemperatur abkühlt, den niederschlag durch Filtration isoliert und mit dem Niederschlag ein Infrarotspektrum in Kaliumbromid erhält. Wie nachstehend näher erläutert wird, hat jede der nicht hydratisierten Formen von Prazosin-hydrochlorid ein charakteristisches Infrarotspektrum.
Wenn das als Ausgangsmaterial eingesetzte Prazosin-hydrochlorid ein Solvat, z.B. das Methanolat, oder eines der Hydrate ist, so sollten vorzugsweise, wenn auch nicht unbedingt, die Moleküle der Solvatation oder Hydratation, z.B. Methanol oder Wasser, während der Erhitzung, die erforderlich ist, um die α-Form vcn Prazosin-hydrochlorid nach dem vorstehenden Verfahren zu erhalten, durch Destillation entfernt werden.
Wenn bei der Durchführung des vorstehenden Verfahrens das Frazosinhydrochlorid zwar in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Isoamylalkohol, erhitzt wird, jedoch auf eine Temperatur, die etwas unterhalb etwa 125°C liegt, oder wenn es sogar auf eine höhere Temperatur innerhalb des vorstehenden bevorzugten Temperaturbereiches zur Herstellung der α-Form von Prazosin-hydrochloric erhitzt wird, jedoch für eine ungenügende Dauer, so besteht das erhaltene Produkt entweder aus der kristallinen pclymorphen Form von Prazosin-hydrcchlorid, die hier als die γ-Fcrrr. bezeichnewird, oder aus einem Gemisch der α-Form und der γ-Form.
Das Methanclat von Prazosin-hydrochlorid kann erhalten werden, indem man irgendeine der im wesentlichen wasserfreien Formen von Prazosin-hydrochlorid in Methanol aufschlägt. Bei Raumtemperatur sind hierzu gewöhnlich etwa 3 Stunden ausreichend.
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Das.Methanelet kann rascher gebildet werden, indem man die Aufschlämmung auf eine höhere Temperatur erhitzt. So ist die Solvatbilcung z.B. beim Siedepunkt von Methanol in etwa 10 Minuten vollständig. Das Produkt wird nach üblichen Verfahren isoliert. Die Elementarana^se des Methanolats zeigt, daß das Prazosin-hycrochlorid und Methanol in einem Molverhältnis von 1 : 1 Verliesen.
Die ß-Form von Prazosin-hydrochlorid wird erhalten, wenn das vorstehende Methanolat Temperaturen ausgesetzt wird, die ausreichen, um das Solvatmolekül zu entfernen. So kann das Methanolat beispielsweise 12 Stunden auf 135°C oder etwa 2M Stunden auf 1100C erhitzt werden. Die Entfernung des Methanols wird dadurch erleichtert, daß man das vorstehende thermische Verfahren bei vermindertem Druck, z.B. in einem Vakuumofen durchführt.
Die Zeichnungen erläutern einige physikalische Eigenschaften der Prazosin-hydrochloride.
Figur 1 stellt das Infrarotspektrum der α-Form von Prazosinhydrochlorid in KBr dar.
Figur 2 stellt das Infrarotspektrum von Prazosin-hydrochloridpolydrat in KBr dar.
Figur 3 zeigt repräsentative Infrarotspektren verschiedener kristalliner Modifikationen von Prazosin-hydrochlorid.
Figur h zeigt repräsentative Rontgenbeugungsdiagramme verschiedener kristalliner Modifikationen von Prazosin-hydrochlorid.
Figur 5 zeigt die Löslichkeit verschiedener kristalliner Modifikationen von Prazosin-hydrochlorid in Pulverform in Wasser bei 25°C
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Figur 6 zeigt die Löslichkeit von Prazosin-hydrochlorid, der α-Form und dem Polyhydrat in Pulverform in simuliertem Magensaft bei 25°C.
Die Infrarotspektren der drei wasserfreien kristallinen Formen von Prazosin-hydrochiorid, des Methanolats, der Hydrate und des amorphen Dehydrats, die nach üblichen Verfahren entweder mit KBr in Form von Kügelchen oder mit Nujol-Mull erhalten werden, stellen eine rasche und zweckmäßige Methode zur Kennzeichnung dieser Formen dar. Die Infrarotspektroskopie ergibt jedoch keine Unterscheidung der verschiedenen hydratisieren Formen untereinander. Das charakteristische InfrarotSpektrum der α-Form von Prazosin-hydrochlorid wird in Figur 1 gezeigt. Das Infrarotspektrum der Figur 2 wurde mit einer Probe von Prazosin-hydrochlorid-polyhydrat mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 12 Gew.-i erhalten. Das Infrarotspektrum kann zusammen mit dem Wassergehalt der Probe zur Kennzeichnung des Polyhydrats verwendet werden. Die Infrarotspektren (in KBr) der polymorphen α-, ß- und Y-Form, des Polyhydrats, des Anhydrats und des Methanolats von Prazosinhydrochlorid werden in Figur 3 verglichen. Die Spektren wurden erhalten auf einem Infrarot-Spektrophotometer nach Perkin-Einer, Modell 21, unter Verwendung von Kaliumbromidkügelchen, die hergestellt wurden, indem man 1 mg der entsprechenden ?rcbe mit 300 rng KBr sorgfältig in einem Mörser mit Pistill zerrieb. Das Gemisch wurde dann in eine Formpresse nach Perkin-Elmer, Modell 1860025, gebracht, und die Form wurde im Vakuum für die Dauer von 1 Kir.ute einem Druck von I050 kg/cm2 unterworfen.
Charakteristische Infrarot-Absorptionsbanden, die zur Unterscheidung der verschiedenen Formen von Prazosin-hydrochlorid untereinander verwendet werden können, sind in Tabelle I zusammengestellt.
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Tabelle I cm μη\ IR-Panden
Form von charakteristische 795 12,6
Prazosin«HCl 770 13 Eemerkung
770 ; 7^3 13;13,' scharf
α- 1260 7,95 soharf
ß- 775 13,3 4 Doublette
Y- 1000 10 scharf
Hydrate* 1260 7,95 breit
755 13,3 Doublette
1005 9,95 scharf
Anhydrat
Triplett
Die Infrarotspektren des Monohydrats (4,1 % V/asser), des Dihydrate (7,9 % Wasser) und des Polyhydrats waren identisch.
Als Proben der polymorphen α-, ß- und γ-Forr.en mit Wasser zerrieben wurden, wurde festgestellt, daß das erhaltene Produkt in jedem Fall ein Infrarotspektrum ergab, das mit dem der Prazosinhydrochlorid-hydrate identisch war.
Die Rontgenbeugungsdiagranune wurden mit einem Diffraktometer von Siemens erhalten, das mit durch Nickel filtrierter Kupferstrahlung und einer. Szintillationszähler ausgestattet war. Es wurde die Strahlungsintensität als eine Funktion des Winkels 2Θ bei einer Rastergeschwir.digkeit von 1° pro "inute aufgezeichnet.
Charakteristische Beugungsäia-rair.r.e vcn jeder der untersuchten Kodifikationen von Prazosin-hydrocr.Iorid sind in Figur h dargestellt. Die Spitzen (ausgedrückt als"Grad 2·θ"), die zur Unterscheidung einer Form vcn einer anderen Form angewendet werden können, sind in der nachstehenden Tabelle II zusammengestellt.
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*«*>-msreCTSD
Tabelle II
Form von PrazosiivHCl α-'
Polyhydrat/Dihydrat* Monohydrat Anhydrat Methanolat
charakteristische Spitzen, Grad 2Θ
1:3:3:1 Quartett zentriert bei 23°; scharfe Banden bei 9,3° und 27,5°; scharfe Banden bei 11,3°;22,5°;23,6O; Bandgruppen bei 10,5°;16,7°;24,8°;
scharfe Banden bei 8,C5O;12,2°; Doublette bei 25,2°;
scharfe Banden bei 10,5°;12,0°;16,9°; Doubletten bei 2U,5°;26,5°; kein bedeutender Unterschied zum Monohydrat;
scharfe Banden bei 25,5°;17,3C;23,9°;
Das Beugungsdiagramm für das Polyhydrat mit einem Gehalt von etwa 15 % Wasser unterscheidet sich nicht deutlich von den, das für das Dihydrat erhalten wurde. Dies besagt, daß nur zwei Moleküle Wasser pro Molekül Prazosin-hydrochlorid tatsächlich im Kristallgitter gebunden werden und daß. das ücrige Wasser in dem Polyhydrat frei in den Zwischenräumen vorhandenes Kasser ist.
Die Röntgenbeugungsdiagramme bestätigten v/eiterhin die Unterschiede zwischen den α-, ß-, γ- und Anhydrat-For-r.en von Fr&zcsinhydrochlorid. Die Kombination von Röntgenstrukturanalyse und Bestimmung des Feuchtigkeitsgehalts stellt auch eir.e Methode zur Kennzeichnung der verschiedenen Hydrate dar.
Zur Bifferentialthermoanalyse (DTA) wurden Proben rat einem Gewicht von 1 bis 2 mg auf einem Gerät zur Differentialthermoanalyse von Mettler (DTA 2C0C) in einem Bereich von 50 uV oder 100
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ORIGINAL INSPECTED
und bei einer Aufheizgeschwindigkeit von 5°C pro Minute analysiert, Die erhaltenen Ergebnisse sind in den nachfolgenden Tabellen III und IV zusammengestellt.
Tabelle III
Zusammenfassung von DTA-Daten an Proben verschiedener Formen von Prazosin-hydrochlorid (Aufheizgeschwindigkeit 5 Proben eingeführt bei etwa i?O°C)
pro Minute;
α-Form γ-Form
Polyhydrat
Methanolat
einzelne endotherme Reaktion bei 279°Cj teilweise gelöst, endotherme doppelte Reaktion bei 27O°C (mäßig) und 278°C (stark)'·
breite endotherme Reaktion von etwa 60 bis 16O°C mit Spitze bei 1100C, schwache endotherme Reaktion bei 1830C, mäßige exotherme Reaktion bei 195°C, starke endotherme Reaktion bei 265°C j
breite endotherme Reaktion bei 137°C, scharfe mäßige endotherme Reaktion bei 1670C und scharfe starke endotherme Reaktion bei 278°C.
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Tabelle IV
Zusammenfassung von DTA-Daten an Proben von kristallinen polymorphen Formen von Prazosin-hydrochlorid (Aufheizgeschwindigkeit 50C pro Minute; Proben eingeführt bei etwa 250°C)
α-Form ungelöst, endotherme doppelte Reaktion
bei 263°C ;
ß-Form teilweise gelöst, endotherme doppelte
Reaktion bei 263°C (stark) und 263,5°C (mäßig);
γ-Form teilweise gelöst, endotherme doppelte
Reaktion bei 26l,5°C (stark) und 262,5°C (mäßig).
Eine Interpretation der Daten der Differentiaithermoanalyse wird dadurch erschwert, daß während des Schmelzvorganges Zersetzung erfolgt. Durch die Differentialthermoanaiyse wurde kein Anzeichen einer polymorphen Umwandlung beobachtet, des angibt, daß die polymorphen Formen durch Lösungsmittel induziert werden und daß ihre Umwandlungspunkte unterhalt ihrer Zersetzur.gstemperaturen liegen. Obwohl jede der Formen von Prazosin-hycrcchlorid anscheinend ein einmaliges Verhalten bei der Differentiaithermoanalyse aufwies, waren die Eigenschaften jeder Form stark abhängig von den Versuchsbedingungen. Es wurde festgestellt, daß die Einstellungen der Geräteparameter für eine gegebene polymorphe Form oder ein gegebenes Solvat unterschiedliche Diagramme der Differentiaithermoanalyse ergeben konnten. Beispielsweise wurde gefunden, daß das Doublettenmuster der γ-Form von Prazosinhydrochlorid sich als Funktion der Aufheizgeschwindigkeit, der Anfangstemperatur und der Größe der Probe veränderte.
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Aus dem Xethanolat ließ sich das !"ethanol erst wesentlich oberhalb seines bei 650C liegenden Siedepunktes, nämlich bei etwa 130 bis 1^O°C, entfernen. Daraus ist zu schließen, daß in diesem Solvat zwischen dem Methanol und dem Prazcsin-hydrochlorid starke Bindungskräfte vorhanden sind. Im Gegensatz dazu verliert das Polyhydrat rasch V/asser bei Temperaturen in der Nähe des Siedepunktes von freiem Wasser, was besagt, daß mindestens ein Teil des vorhandenen V/assers nicht gebunden v/ar und nur in den Zwischenräumen innerhalb des Dihydratgitters vorlag.
Da die Aufnahme von Feuchtigkeit die Unversehrtheit eines Arzneimittels beeinträchtigt, wurden die kristallinen polymorphen α-, ß- und γ-Formen von Prazosin-hydrochlorid im Hinblick auf ihre relative Hygroskopizität verglichen. Proben jeder polymorphen Form wurden in einen offenen Becher gegeben und in einem Raum gelagert, der bei 37°C und einer relativen Feuchtigkeit von 75 % gehalten wurde. Sodann wurden periodisch Anteile entnommen, deren Wassergehalt nach der Methode von Karl Fischer bestimmt wurde. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in der nachfolgenden Tabelle V zusammengestellt.
Tabelle V
Wassergehalt von Proben, die 37°C und 75 % relativer Feuchtigkeit ausgesetzt waren
Dauer der .-.ussetzung, Wassergehalt, Gew.-% Prazosin-hydrochlorid
Tage
12 25 31»
α-Form ß-Form V-Form
0,32 0,59 0,16
0,85 1,18 1,61
1,13 U,66 9, *»7
1,54 6,06 9,05
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Wie die vorstehenden Daten zeigen, ist die α-Form von Prazosinhydrochlorid im Vergleich zu der ß- und der γ-Form verhältnismäßig nicht hygroskopisch. Veränderungen im Infrarotspektrum (KBr-Kügelchen) einer Probe der γ-Forin Vcn Prazosin-hydrochlorid nach dieser Peuchtbehandlung bestätigten die Bildung eines Hydrates.
Proben von Prazosin-hydrochlorid-polyhydrat, die anfänglich 13,7 % Wasser enthielten, wurden bei 37°C einer relativen Feuchtigkeit von 75 % ausgesetzt. Nach 10 bzw. 23 Tagen betrug der Wassergehalt 13,2 bzw. 13,4 %. Bei einer Probe, die ursprünglich 13,5% Wasser enthielt und bei Raumtemperatur einer relativen Feuchtigkeit von 20 % ausgesetzt wurde, wurde gefunden, daß sie nach 18 Tagen 13,0 % Wasser und nach 35 Tagen 13,1 % Wasser enthielt.
Bei einer Untersuchung der α-Form und des Methanolats von Prazosin-hydrochlorid im Lichtmikroskop bei 200-facher Vergrößerung wurde festgestellt, daß diese α-Form und dieses Methanclat aus stäbchenartigen Kristallen bestanden, wobei die Stäbchen des Methanolats wesentlich größer waren. Die ß-Form von Prazosinhydrochlorid bestand aus dunklen, monoklinen Kristallen, während die y-Form und das Polyhydrat beide aus nadelartigen Kristallen bestanden.
V/enn auf jeden der drei Objektträger, die die α-, £- und y-Fcrra von Prazosin-hydrochlorid enthielten, ein Tropfen Wasser gegeben wurde, so wuchsen scharfe nadelartige Kristalle des Hydrats, die sich miteinander vereinigten und eine auffallende, haarartige fadenförmige Anordnung bildeten, die charakteristisch für eir.e flüssige kristalline Phase ist. Die Beobachtung stimmte überein mit der vorstehend ermähnten Veränderung in den Infrarotspektren der polymorphen α-, ß- und γ-Formen zu dem der Hydrate von
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Prazosin-hycrcchlorid beim Serreiben jeder der kristallinen polymorphen Formen mit Wasser.
Lose Mengen der α-Form, der ß-Form, der γ-Form und des PoIyhydrats von Prazosin-hydrochlorid wurden auch auf ihre Beständigkeit untersucht. Entsprechende Proben wurden in einem Ofen bei 50°C gelagert, und andere Proben wurden bei 25°C gelagert, während sie dem Sonnenlicht ausgesetzt waren.
Alle Proben wurden in durchsichtigen Glasflaschen gelagert. Nach einer derartigen Lagerung nach einer Dauer von 6 Wochen und erneut nach einer Dauer von 12 Wochen wurden die Proben auf visuelle oder chemische Veränderungen untersucht. Bei allen Proben wurde festgestellt, daß sie eine gute chemische Beständigkeit aufwiesen. Die Probe des Polyhydrats, die dem Sonnenlicht ausgesetzt worden war, zeigte jedoch gewisse Abbauerscheinungen unter dem Einfluß von Licht, da nach 6 Wochen eine sichtbare Farbänderung von weiß nach gelb bis rosa und nach 12 Wochen eine Farbänderung nach orange eingetreten war. Die anderen Formen von Prazosin-hydrochlorid waren vjöhrend der gesamten Versuchsdauer beständig gegenüber Sonnenlicht.
Wenn Proben von Prazosin-hydrochlorid-polyhydrat in bernsteinfarbigen Glasflaschen bei 25°C gelagert und gleichzeitig Sonnenlicht ausgesetzt wurden, waren nach 12 Wochen keine Veränderungen zu beobachten.
Bei Untersuchungen der Löslichkeit wurden zur Bestimmung der Lösungsgeschwindigkeit der pulverisierten Stoffe in V/asser jeweils 100 mg feines Pulver zu 50 ml Wasser gegeben, die in einem 100 ml Heßkolben enthalten v.aren. Der mit Stopfen verschlossene Meßkolben wurde in einer Schütteleinrichtung (wrist-action shaker) in einem Wasserbad von 25°C geschüttelt. In periodischen Zeitabständen wurden Proben entnommen, durch ein Filter mit einer
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Porengröße von 0,^5 nm (Millipore filter) filtriert und dann in einem Spektrophotometer (Beckman Acta III) spektrophotoinetrisch analysiert. Für die Eerechnung der Löslichkeiten der Pulver v.-ui'den die Neigungen eingesetzt, die aus Ausv?ertun£en für Prazosinhydrochlorid bei 246 und 330 nm nach dem Eeer1sehen Gesetz entnommen wurden. Figur 5 zeigt die Lcelichlceiten der α-Form, der ß-Form, der γ-Form, des i'ethanolats und des Polyhydrats von Prazosin-hydrochlorid in Pulverform in Wasser. Während die Daten für das Polyhydrat während der gesamten viertägigen Dauer des Versuchs gleichförmig blieben, zeigten die anderen Formen von Prazosin-hydrochlorid jeweils eine größere Löslichkeit zu Beginn, die nach und nach bis zu. dem Wert der Löslichkeit des Polyhydrats abnahm.
In Figur 6 sind Ergebnisse von an Pulverproben durchgeführten Löslichkeitsversuchen zusammengefaßt, die auf gleiche Weise wie vorstehend beschrieben, jedoch mit der Abweichung durchgeführt wurden, daß in jedem Fall 200 mg der zu lösenden Probe in 50 ml simuliertem Magensaft (nach den Vorschriften der USP) angewendet wurden. Die α-Form von Prazosin-hydrochlorid erreichte die maximale Löslichkeit in etwa 5 Minuten, und die Löslichkeit nahn während des gesamten Versuches nach und nach ab, bis sie schließlich die des Polyhydrats erreichte. Das Polyhydrat. erreichte die
diese
maximale Löslichkeit ebenfalls in wenigen Minuten,', war aber wesentlicher geringer, und diese geringe Löslichkeit blieb während des gesamten Versuches konstant.
Sodann wurden Löslichkeitsversuche mit gepreßten Scheiben nach dem von Hamlin u.a. entwickelten und in J.Pharm.Sci., Band 51 (1962), Seite *»32 beschriebenen Verfahren durchgeführt. Eine 300 mg wiegende Probe des Pulvers wurde zu einer flachen runden Scheibe verpreßt, indem man sie unter Vervrendung einer Tablettenform mit einem Durchmesser von 11,112 mm 2 Minuten unter einem Druck von 211 kg/cm2 gegen eine flache Fläche preßte. Die die verpreßte Scheibe enthaltende Form wurde an der offenen Seite
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verstopft und in eine Halterung aus Kunststoff gebracht. Diese Anordnung wurde dann in ein Gefäß gebracht, das 1000 nil Wasser enthielt, die auf eine gleichmäßige Temperatur von 37°C eingestellt waren. Die Rührgeschwindigkeit eines in der Mitte des Gefäßes angeordneten Paddelrührers wurde bei 150 Umdrehungen pro Minute gehalten. Die Lösung wurde kontinuierlich durch ein Filter mit einer Porengröße von 0,45 nm (Killipore filter) in eine Fließzelle eines Spektrophotometers (Beckman Acta III) gepumpt, das automatisch jede iinderung der Absorption bei 246 nm aufzeichnete.
Tabelle VI vergleicht die eigentlichen (intrinsic) Lösungsgeschwindigkeiten verschiedener Formen von Prazosin-hydrochlorid. Die Geschwindigkeiten wurden ermittelt aus den Neigungen der Löslichkeiten der verpreßten Scheiben im Zeitraum zwischen 4 und 10 Minuten.
Tabelle VI
Eigentliche Lösungsgeschwindigkeit verschiedener Formen von Prazosin-hydrochlorid in Masser bei 37°C
Form LösungBßeschwindigkeit
(jug/Liter Sek.)
α- 3,25
Ä- 3,36
Y- 2,35
I'iethanolat 2,68
Polyhydrat 2,57
Anhydrat 2,35
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Aus den vorstehenden Studien zur Kennzeichnung der verschiedenen Formen von Prazosin-hydrochlorid ist ersichtlich, daß die α-Form verschiedene bedeutende Vorteile gegenüber den anderen Formen aufweist. Die α-Form ist die einzige kristalline, wasserfreie Form, die nicht hygroskopisch ist und die beständig ist gegenüber Lagerungsbedingungen, die normalerweise angetroffen werden, wozu auch gehört, daß die Substanz Sonnenlicht ausgesetzt wird. Die α-Form ist darüberhinaus leicht und reproduzierbar nach den vorstehend beschriebenen Verfahren herstellbar.
Die Polyhydratform von Prazosin-hydrochlorid läßt sich auch leicht nach den vorstehend beschriebenen Verfahren herstellen. Sie ist beständig gegenüber üblichen Lagerungsbedingungen, wenn sie in Behältern gelagert wird, die sie vor Sonnenlicht schützen. Beispiele für derartige Behälter sind mit Schraubkappen verschlossene bernsteinfarbige Glasflaschen oder mit Schraubkappen verschlossene undurchsichtige Flaschen aus Kunststoff, die bekannt sind. Ein weiterer Vorteil der Polyhydratform von Prazosin-hydrochlorid liegt in dessen geringer und gleichmäßiger Lösungsgeschwindigkeit, aus der geschlossen werden kann, daß es glattere, gleichmäßigere, allmählicher ansteigende und länger anhaltende Blutspiegel pro Einheitsdosierung als andere Formen dieses wertvollen blutdrucksenkenden Mittels liefert, da bekannt ist, daß die Lesungsgeschwindigkeit einer pharmazeutisch brauchbaren Verbindung mit ihrer Bioerhältlichkeit in Wechselwirkung steht. Weiterhin sollten durch die Bereitstellung dieser glatten Blutspiegel an Prazosinhydrochlorid durch Verabreichung der Polyhydratform dieses wertvollen blutdrucksenkenden Mittels bestimmte Nebenwirkungen, die manchmal bei Anfangsdosen der Verbindunc in· anderen Formen auftreten, auf ein Minimum herabgesetzt v/erden.
Da, wie vorstehend ausgeführt, die a-Forrr. von Prazosin-hydrochlorid in da3 Polyhydrat umgewandelt wird, wenn man sie mit einem Überschuß an V/asser in Berührung bringt, werden die gleichen glatten
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Blutspiegei auch rait Formulierungen erreicht, die die α-Form enthalten, wenn sie ausreichend lange vor der Verabreichung des Mittels oder während der Verabreichung, aber vor der Absorption im Elut, einem wässrigen Medium ausgesetzt werden.
Die Methanolatform von Prazosin-hydrochlcrir! hat den Nachteil, daß sie das toxische Methanolmolekül enthält, von dem angenommen werden muß, daß es bei Verabreichung an Individuen mit zu niedrigem Blutdruck schädliche Wirkungen hat.
Die ß-Form von Prazosin-hydrochlorid ist hygroskopisch und schwieriger herzustellen als die bevorzugte α-Form und das Polyhydrat. Die γ-Form ist noch hygroskopischer als die ß-Form.
Das Monohydrat und das Anhydrat von Prazosin-hydrochlorid sind deshalb weniger erwünscht als die bevorzugten α- und Polyhydratformen, da sie aus dem Polyhydrat durch längeres Trocknen bei verhältnismäßig hohen Temperaturen hergestellt werden müssen und festgestellt wurde, daß sie sich in das Polyhydrat zurückverwandeln, wenn sie feuchter Luft ausgesetzt werden.
Die bevorzugte α-Form und das Polyhydrat von Prazosin-hydrochlorid werden entweder allein oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern an Patienten mit zu hohem Blutdruck verabreicht. Die zu verabreichende Menge des wirksamen Bestandteils hängt ab von der gewählten Verabreichungsroute und der üblichen pharmazeutischen Praxis. Beispielsweise können diese bevorzugten Formen in Tatlettenform zusammen mit solchen Trägerstoffen wie Lactose, Natriumeitrat, Kaliumcarbonat und Dikalciuraphosphat verabreicht werden. Verschiedene Sprengmittel, wie z.B. Stärke, Alginsäure und bestimmte komplexe Silikate, zusammen mit Gleitmitteln, wie z.B. Magnesiumstearat, Katriumlaurylsulfat und Talkum werden oft eingesetzt.
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Für eine orale Verabreichung in Form von Kapseln können Excipienten wie Lactose und Polyäthylenglykole mit hohem Molekulargewicht zugesetzt werden. Wenn wässrige Suspensionen erwünscht sind, wird der wirksame Bestandteil mit Enulgier- und/oder Suspendiermitteln kombiniert. Verdünnungsmittel, wie ethanol, Propylenglykol, Glycerin, und verschiedene Kombinationen von Verdünnungsmitteln können ebenfalls eingesetzt werden. Zur parenteralen Verabreichung werden Lösungen der a-Forn oder des Polyhydrats von Prazosin-hydrochlorid in Kombination mit anderen aufgelösten Stoffen wie Glukose oder Kochsalzlösung verwendet. Solche wässrigen Lösungen sollten gegebenenfalls in geeigneter Weise gepuffert werden, um sie isotonisch zu machen.
Es sei nochmals darauf hingewiesen, daß die wasserfreie α-Form von Prazosin-hydrochlorid in Dosierungsformen, die einen molaren Überschuß an Wasser enthalten, hydratisiert wird.
Die zur Senkung des Blutdrucks der Patienten mit zu hohem Blutdruck erforderliche Dosierung wird durch die Natur und das Ausmaß des zu hohen Blutdrucks bestimmt. Im allgemeinen werden zunächst geringe Dosen verabreicht, die dann langsam gesteigert werden, bis ein optimaler Spiegel erreicht ist. Im allgemeinen wird festgestellt, daß bei oraler Verabreichung' des Mittels größere Mengen des wirksamen Bestandteils erforderlich sind, um das gleiche Maß der Blutdrucksenkung zu erreichen, das durch eine geringere Menge des parenteral verabreichten wirksamen Bestandteils erreicht wird. Im allgemeinen wird durch eine Verabreichung von etwa 0,02 bis 10 mg des wirksamen Bestandteils pro kg Körpergewicht in Einfach- oder Kehrfachdosen der Blutdruck eines Patienter, ir.it zu hohem Blutdruck wirksam gesenkt. Tabletten mit einem Gehalt von 0,5 bis 5 mg des wirksamen Bestandteils sind besonders brauchbar.
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Die Erfindung wird durch die folgenden Eeispiele näher erläutert.
Beispiel 1 Prazosin-hydrochlorid-methanolat
1000 ml Isoamylalkohol wurden mit 65,1J g (0,272 'AoI) 2-ChioriJ-amino-ö^-dimethoxychinazolin und 54,Og (0,30 Mol) l-(2-Furoyl)-piperazin versetzt. Das Gemisch wurde drei Stunden am Rückfluß erhitzt und anschließend unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt und noch weitere 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 15°C gekühlt, filtriert, der Filterkuchen v/urde mit Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet, und man erhielt 107,2 g eines Rohproduktes mit einem Schmelzpunkt von 272 bis 276°C (Zers.). Dieses rohe Produkt wurde in I1IOO ml Methanol auf geschlämmt, 3 Stunden am Rückfluß erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Der auf diese Weise erhaltene Feststoff wurde durch Filtration isoliert, mit Methanol und anschließend mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei 110 g der Titelverbindung in Form großer stäbchenförmiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 276 bis 278°C (Zers.) erhalten wurden.
Analyse: berechnet für C1^H21H5O24-HCl-CH5OH (S):
C 53,15; H 5,80; N 15,50; Cl 7,85; gefunden: C 53,02; H 5,77; K 15,47; Cl 7,79-
Eine thermogravimetriüche Analyse, die auf einem thermogravimetriachen Analysengerät von DuPont mit einer Aufheizgeschwindigkeit von 20°C pro Minute durchgeführt wurde, ergab einen Gewichtsverlust von 7 .% bei 1350C Diea entsprach einem stöchiometrischen Verhältnis von Methanol zu Prazosin-hydrcchlorid von 1:1, was in Übereinstimmung mit der vorstehenden Elementaranalyse stand.
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Beispiel 2
ft-Form von Prazosin-hydrochlorid
10 g Prazosin-hydrochlorid-methanolat, die nach der· Arbeitsweise von Beispiel 1 erhalten wurden, wurden 2k Stunden in einem Trockenschrank (oven) bei 1100C getrocknet und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Das erhaltene Produkt bestand aus mono klinen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 278 bis 28O°C.
für
Analyse: berechnet C1QH21N1-O1^HCl (%):
C 54,3^; H 5,28; N 16,68; Cl 8,W; gefunden: C 54,21; H 5,26; N l6,6O; Cl 8,37.
Beispiel 3
y-Form von Prazosin-hydrochlorid
57,8 g (0,20 Mol) 2-(l-Piperazinyl)-4-amino-6,7-dimethoxychir.azolin wurden in 1000 ml Chloroform gelöst und langsam bei Raumtemperatur mit 30,2 g (0,20 Mol) 2-Furoylchlorid versetzt. Nach Abschluß der Zugabe wurde die erhaltene Aufschlämmung 15 Minuten gerührt und anschließend mit 1000 ml Isoamylalkohol versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde dann mit soviel 10 Gew.-£iger wässriger Natriumhydroxidlösung versetzt, daß eine Lösung des festen Stoffes bewirkt wurde, wozu etwa 200 ml erforderlich waren, während das Gemisch bei Raumtemperatur gehalten wurde. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, und die organische Phase wurde mit 250 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde auf O0C gekühlt. Anschließend wurde wasserfreier Chlorwasserstoff bei 0 bis 5°C durch die Lösung geleitet, bis die Lösung gegenüber angefeuchteten Testpapier sauer reagierte (pH etwa 2 bis 2,5), wobei für diese Zugabe etwa ^5 Minuten erforderlich waren. Anschiifiend wurde das Chloroform bei einem
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verminderten Druck von 20 bis 30 mm Hg unter vorsichtigem Erwärmen auf etwa ^50C verdampft. Dann wurde das Vakuum freigegeben und die Lösung auf etwa 1000C erhitzt, um die letzten Spuren Chloroform zu entfernen. Anschließend wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Produkt wurde durch Filtration gewonnen, mit Chloroform geAvaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 50 bis 60°C getrocknet, wobei 7 3» 9 ε nadelarticer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 277 bis 2790C (Zers.) der polymorphen Titelform erhalten wurden.
Als eine Probe der ß-Form von Prazosin-hydrochlorid, wie sie nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 erhalten wurde, aus Isoamylalkohol unter Erhitzen auf etwa 115°C und anschließendem Abkühlen auf Raumtemperatur umkristallisiert wurde, wurde ebenfalls die γ-Form von Prazosin-hydrochlorid erhalten.
Beispiel M
α-Form von Prazosin-hydrochlorid
Die Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde wiederholt, wobei jedoch nach dem Abdampfen der Hauptmenge des Chloroforms die Aufschlämmung in Isoamylalkohol 2 Stunden am Rückfluß (130 bis 132°C) erhitzt wurde. Das Gemisch wurde anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert, mit Chloroform gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 50 bis 60°C getrocknet. Die erhaltenen stäbchenförmigen Kristalle hatten einen Schmelzpunkt von 280 bis 282°C (Zers.).
Analyse: berechnet für C19H21N5O1^-HCl (Molekulargewicht Hl9,87):
C 54,35; H 5,28; N 16,68; Cl 8,UJ4; gefunden: C 5^,38; H 5,56; II 16,71; Cl 8,U.
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Als die vorstehende Arbeitsweise wiederholt wurde, wobei jedoch anstelle von Isoamylalkohol einer der nachstehend aufgeführten Alkohole verwendet und die Aufschlämmung auf die angegebene Temperatur erhitzt wurde, wurden im wesentlichen die gleichen Ergebnisse erhalten.
Alkohol Temperatur, 0C
n-Pentanol 138
n-Hexanol 156
2-Methylbutanol 125
Cyclopentanol 1ΊΟ Cyclohexanol 16O
2-Methyl-3-pentanol 128
4-Methyl-l-pentanol 160
n-Butanol 130 (im Druckgefäß)
2-Methyl-3-hexanol
5-Methyl-3-hexanol
2-Methyl-2-hexanol
Cycloheptanol I60 Beispiel 5
umwandlung der ß-Form von Prazosin-hydrochlorid in die q-Form von Prazosin-hydrochlorid
5 g der ß-Form von Prazosin«HCl, die nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 erhalten wurden, wurden 2 Stunden mit 50 ml Isoamylalkohol unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Chloroform gewaschen und über Nacht an der Luft getrocknet, wobei stäbchenförmige Kristalle erhalten wurden. Das InfrarotSpektrum (KBr) dieser Kristalle war identisch mit dem der α-Form von Prazosin-hydrochlorid.
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Beispiel 6
Umwandlung der y-Form von Prazosin-hydrochlorid in die q-Form von Prazosin-hydrochlorid
Die vorstehende Arbeitsweise wurde mit 5 E der γ-Form von Prazosin«HCl, wie sie nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 erhalten wurden, wiederholt, wobei ebenfalls die stäbchenförmigen Kristalle der α-Form von Prazosin-hydrochlorid erhalten wurden. Auch in diesem Fall war das Infrarotspektrum (KBr) deckungsgleich mit dem einer autentischen Probe der α-Form von Prazosin-hydrochlorid.
Beispiel 7
Umwandlung von Prazosin-hydrochlorid-methanolat in die q-Form von Prazosin-hydrochlorid
Eine Probe von 5 g des nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhaltenen Methanolats wurde 3 Stunden in 110 ml 2-Methylbutanol am Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Dichlormethan gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei die α-Form von Prazosin-hydrochlorid erhalten wurde.
Beispiel 8 Hydrate und Anhydrate von Prazosin-hydrochlorid
l80 g Prazosin-hydrochlorid wurden in einem Gemisch aus 3 1 Methanol, 3 1 Chloroform und 1200 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde filtriert und dann bei Normaldruck auf ein Volumen von 1100 ml eingeengt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die ausgefallenen Feststoffe durch Filtration gesammelt, der Filterkuchen wurde mit Äthanol und anschließend mit Hexan gewaschen und 3 Stunden bei 600C getrocknet, worauf 176 g nadel-
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artige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 265 bis 268°C (Zers.) erhalten wurden. Eine Bestimmung des Wassergehaltes nach Karl Fischer erßab in diesen Kristallen einen Wassergehalt von 11,96 %. Mittels Dünnschichtchromatographie wurde festgestellt, daß diese Nadeln mit einer autentischen Probe von Prazosin-hydrochlorid identisch waren. Andere Proben, die einer hohen Feuchtigkeit ausgesetzt wurden, enthielten bis zu 15 % Feuchtigkeit. Diese Verbindung wurde als Prazosin-hydrochloridpolyhydrat bezeichnet.
Beim Trocknen des vorstehenden Polyhydrates in einem Vakuum-Exsiccator bei 1000C für die Dauer von 30 Minuten wurde der Feuchtigkeitsgehalt auf 7»9 % vermindert, und dieser Gehalt entsprach dem von Prazosin-hydrochlorid-dihydrat.
Als eine Probe von Prazosin-hydrochlorid-polyhydrat etwa 60 Minuten im Vakuum-Exsiccator bei 1000C getrocknet v/urde, wurde der Feuchtigkeitsgehalt auf 4,I % vermindert, wobei dieser Feuchtigkeitsgehalt dem Prazosin-hydrochlorid-monohydrat entspricht.
Durch Trocknen im Vakuum-Exsiccator bei 1000C für die Dauer von 12 bis 15 Stunden wurde das Anhydrat von Prazosin-hydrochlorid erhalten, das etwa 1 % V/asser enthielt.
Als Proben des Anhydrates und des Monohydrates bei Raumtemperatur und einer relativen Feuchtigkeit von 75 % gelagert wurden, absorbierten sie im Verlauf von etwa 24 Stunden rasch Feuchtigkeit unter Bildung des Dihydrats (8 % Wasser). Das Dihydrat absorbierte weiter Wasser in einer geringeren Geschwindigkeit, bis nach 4 Tagen ein im Gleichgewicht befindlicher Wassergehalt von 13,5 % erhalten war.
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Beispiel 9 Umwandlung der α-Form von Prazosin-hydrochlorid in das Polyhydrat
500 ml Wasser wurden mit 50 g der α-Form von Prazosin-hydrochlorid versetzt, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang unter Rühren auf 95°C erhitzt. Nach Abkühlen auf etwa 50°C wurde die Aufschlämmung filtriert, mit Wasser gewaschen und 48 Stunden an der Luft getrocknet, wobei 50,5 g Prazosin-hydrochlorid-polyhydrat mit einem Gehalt von 12,4 % Wasser erhalten wurden. Das mit Hilfe einer KBr-Scheibe erhaltene Infrarotspektrum war identisch mit dem in Figur 2 gezeigten.
Beispiel 10
Umwandlung von Prazosin-hydrochlorid-dihydrat in die q-Form von Prazosin-hydrochlorid
Als eine Probe von Prazosin-hydrochlorid-dihydrat mit Isoamylalkohol aufgeschlämmt und anschließend 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert wurde, erhielt man stäbchenförmige Kristalle, die durch Vergleich des Infrarotspektrum (KBr) mit dem einer autentischen Probe der α-Form, wie es in Figur 1 gezeigt ist, als die α-Form von Prazosin-hydrochlorid identifiziert wurde.
Beispiel 11 Tabletten
Eine Tablettengrundlage wurde durch Vermischen der folgenden Bestandteile in den angegebenen Gewichteteilen hergestellt:
Saccharose, U.S.P. 80,3 Gewichteteile Tapiocastärke 13*2 Gewichtsteile
Magnesiumstearat 6,5 Gewichtsteile
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In diese Grundlage wurde eine ausreichende Γ-ienge der α-Form
von 2-[4-(2-Furoyl)-piperazin-l-yl]-1<-amino-6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid eingemischt, um Tabletten zu erhalten, die 0,5 mg, lmg, 2 mg bzw. 5 mg des wirksamen Bestandteils
enthielten.
Beispiel 12
Kapseln
Es wurde ein Gemisch aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Calciumcarbonat, U.S.P. 17,6 Gewichtsteile
Dicalciumphosphat 18,8 Gewichtsteile
Magnesiumtrisilikat, U.S.P. 5,2 Gewichtsteile
Lactose, U.S.P. 5,2 Gewichtsteile
Kartoffelstärke 5,2 Gewichtsteile
Magnesiumstearat A 0,8 Gewichtsteile
Magnesiumstearat B 0,35 Gewichtsteile
Dieses Gemisch wurde mit einer ausreichenden i-'enge des PoIyhydrats von 2-[l»-(2-Furoyl)-piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid versetzt, daß Kapseln erhalten wurden, die 0.25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg bzw. 5 mg des wirksamen Bestandteils enthielten.
Beispiel 13 Injizierbares Präparat
1000 g der α-Form von 2-[4-(2-Furoyl)-piperazin-l-yl]-iJ-amino-6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid wurden sorgfältig mit
2500 g Natriumascorbat vermischt und vermählen. Das trockene Gemisch wurde in Ampullen gefüllt und mit Ethylenoxid sterilisiert, worauf die Ampullen steril verschlossen wurden. Für die
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Zwecke der intravenösen Verabreichung wird der Inhalt der Ampullen mit soviel Wasser versetzt, daß eine Lösung gebildet wird, die 1,0 mg des wirksamen Bestandteils pro Milliliter Lösung enthält.
Beispiel 14 Suspension
Eine Suspension des Polyhydrats von 2-[iJ-(2-Furoyl)-piperazinl-ylJ-^-amino-o^-dimethoxychinazolin-hydrochlorid wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
wirksamer Bestandteil 2,5 £
70 2ige wässrige Sorbitlösung 71^,29 g
Glycerin, U.S.P. 185,35 g
Akaziengummi (10 2ige Lösung) 100,00 ml
Polyvinylpyrrolidin 0,50 g destilliertes V/asser auf 1 1
Diese Suspension konnte je nach Wahl mit verschiedenen Süß- und Geschmacksstoffen versetzt werden. Die Suspension enthielt etwa 2,5 mg des blutdrucksenkenden Mittels pro Milliliter.
Für: Pfizer Inc.
New York, N.Y., V.St.A
Dr.H. Recht
.Beil lanwalt
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Claims (1)

  1. ϊ/0Η\22
    Patentansprüche :
    γ. Kristalline α-Form von 2-[4-(2-Furoyl)-piperazin-l-yl]-4-amino-o^-dimethoxychinazolin-hydrcchlorid, gekennzeichnet durch ein Infrarotspektrur^ftaliumbromid mit Absorptionsbanden bei folgenden Wellenlängen in ,um:
    2,95 7,30 10,67
    3,10 7,81 11,05
    3.25 8,08 11,30 3,50 8,28 11,66 6,12 8,40 11,90
    6.26 8,70 12,60 6,39 9,02 13,10 6,54 9,25 13,31 6,75 9,60 13,87 6,81 9,85 13,95 7,02 10,02 14,82 7,22
    2. Kristalline Hydrate von 2-[4-(Furoyl)-piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid, gekennzeichnet durch ein InfrarotSpektrum in Kaliumbromid mit Absorptionsbanden bei den folgenden Wellenlängen in μτα:
    2,98 7,80 10,15
    3,14 7,95 10,66
    6,04 8,08 11,10
    6.14 8,27 11,31 6,30 8,40 11,70 6,53 8,75 11,90
    6.72 8,96 12,00 6,95 9,17 13,10
    7.15 9,33 13,27 7,21 9,85 13,57
    7.73 10,03 14,05
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    ORIGINAL INSPECTID
    sowie einen Wassergehalt von etwa 8 bis 15 Gew.-%.
    3. Kristallines Hydrat nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch einen Wassergehalt von etwa 12 bis 15 Gew.-%.
    1J. Verfahren zur Herstellung der kristallinen α-Form von 2-[1i-(2-Furoyl)-piperazin-l-ylj-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man diese α-Form nach Erhitzen von 2-[4-(2-Furoyl)-piperazin-l-yl]-1l-amino-6,7-d3methoxychinazolin-hydrochlorid oder von einem Hydrat oder Solvat dieser Verbindung in Gegenwart eines aliphatischen oder alicyclischen alkoholischen Lösungsmittels mit etwa 5 bis 7 Kohlenstoffatomen auf eine Temperatur von etwa 125 bis 16O°C ausfällt, bis die Bildung der kristallinen α-Form im wesentlichen abgeschlossen ist.
    5. Verfahren nach Anspruch *», dadurch gekennzeichnet, daß man als alkoholisches Lösungsmittel Isoamylalkohol verwendet.
    6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Lösung in Isoamylalkohol auf P.ückflußtemperatur erhitzt.
    7. Verfahren zur Herstellung der kristallinen Hydrate von
    2-[4-(FuroylJ-piperazin-l-ylJ-^-amino-o,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 2- [4-(2-FUrOy l)-piperazin-l-y I]-1I -amino-6,7-dime thoxy chinazolinhydrochlorid oder ein Hydrat oder Solvat dieser Verbindung aus einem wässrigen Medium oder aus einem Gemisch aus Wasser und einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln auskristallisiert und die erhaltenen Kristalle anschließend trocknet, bis ihr Wassergehalt etwa 8 bis 15 Gew.-? beträgt.
    8. Blutdrucksenkendes Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt eines kristallinen Hydrates nach einem der Ansprüche 2 oder
    709836/0750
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