DE2548508C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung bezieht sich auf eine verbesserte Synthese des Dihydrochlorids von d,d′-2,2′-(Ethylendiimino)di-1- butanol (Ethambutol-hydrochlorid).

Ethambutol, das normalerweise als Hydrochlorid verabreicht wird, ist ein Therapeuticum zur Behandlung von durch Tuberkelbazillen hervorgerufenen Infektionen, insbesondere von durch Mycobacterium tuberculosis verursachter Tuberkulose beim Menschen. Über die verbesserte therapeutische Wirksamkeit des d,d′-Isomeren wird in J. Am. Chem. Soc. 83, 2212 (1961) berichtet. Die Verbindung selbst, ihre Herstellung und ihre therapeutische Anwendung sind in Beispiel 2 der US-PS 31 76 040 beschrieben.

Ein Verfahren zur Racemattrennung von Aminobutanol ist in US-PS 35 53 257 beschrieben.

Die Herstellung von Ethambutol-hydrochlorid unter minimalem Kostenaufwand in pharmazeutisch geeigneter Reinheit unter Erzielung einer hohen Zersetzungstemperatur, Aschefreiheit, geeigneter optischer Drehwerte und in wirtschaftlicher Ausbeute ist Gegenstand von Forschungsprogrammen.

In US-PS 37 69 347 wird ein Verfahren zur Herstellung von d,d′-2,2′-(Ethylendiimino)di-1-butanol-dihydrochlorid beschrieben, das darin besteht, daß man flüssiges Ethylendichlorid (genauer: Ethylenchlorid; 1,2-Dichlorethan) mit flüssigem d-2-Amino-1-butanol umsetzt, wodurch man ein Gemisch aus d,d′-2,2′-(Ethylendiimino)di-1-butanol, d-2- Amino-1-butanol und den Hydrochloridsalzen hiervon erhält. Dieses Verfahren besteht in folgenden Maßnahmen:

• 1) Überschüssiges d-2-Amino-1-butanol, das sowohl als Lösungsmittel als auch als Reaktant wirkt, wird mit Ethylendichlorid vermischt, wodurch das Gemisch reagiert.
• 2) Das obige Gemisch versetzt man mit einer zur Umsetzung des vorhandenen Chlorwasserstoffs unter Bildung von Natriumchlorid ausreichenden Menge feinverteiltem Natriumhydroxid.
• 3) Das nichtumgesetzte d-2-Amino-1-butanol wird anschließend unter Vakuum aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert und abgetrennt und dann für eine erneute Umsetzung rückgeleitet.
• 4) Zur Bildung einer Lösung von d,d′-2,2′-(Ethylendiimino)- di-1-butanol in Alkanol wird ein Alkanol mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen zugesetzt.
• 5) Das nichtgelöste Natriumchlorid wird von der Lösung abgetrennt.
• 6) Die erhaltene Lösung versetzt man mit Chlorwasserstoffgas, wodurch als Niederschlag d,d′-2,2′-(Ethylendiimino)di- 1-butanol-dihydrochlorid entsteht.
• 7) Der Niederschlag an d,d′-2,2′-(Ethylendiimino)di-1- butanol-dihydrochlorid wird von dem Alkanol abgetrennt.

Das in US-PS 37 69 347 beschriebene Verfahren führt normalerweise zu einem Produkt mit einem Zersetzungsbereich von 198,5 bis 204°C, was pharmazeutisch annehmbar ist. Je nach den in den Ausgangsmaterialien vorhandenen Verunreinigungen und den normalen Anlagenvariationen eines bestimmten Programms muß man jedoch bei diesem Verfahren etwa einen von fünf Ansätzen umkristallisieren, damit sich ein Zersetzungsbereich von wenigstens 198,5 bis 204°C aufrechterhalten läßt.

Es wurde nun gefunden, daß man im Zuge eines Verfahrens zur Herstellung von d,d′-2,2′-(Ethylendiimino)di-1-butanol- dihydrochlorid durch Umsetzung von überschüssigem d-2-Amino- 1-butanol mit Ethylendichlorid, Versetzen des erhaltenen Reaktionsgemisches mit einer zur Neutralisierung des dabei entstandenen Chlorwasserstoffs ausreichenden Menge an feinverteiltem Natriumhydroxid, Abdestillation des nichtumgesetzten d-2-Amino-1-butanols, Lösen des entstandenen d,d′-2,2′-(Ethylendiimino)di-1-butanols aus dem erhaltenen Rückstand mit Isopropanol, anschließende Abtrennung des Natriumchlorids, Zusatz einer geringen Wassermenge, Versetzen der erhaltenen Lösung zur Bildung von d,d′-2,2′-(Ethylendiimino)di- 1-butanol-dihydrochlorid mit Chlorwasserstoff und Abtrennung des entstandenen Dihydrochlorids vom Isopropanol ein Produkt mit einem Zersetzungsbereich von wenigstens 200°C an beginnend in ständig gleicher und besserer Ausbeute erhält, wenn man zur Bildung des d,d′-2,2′-(Ethylendiimino)di- 1-butanol-dihydrochlorids die Lösung von d,d′-2,2′-(Ethy­ lendiimino)di-1-butanol in Isopropanol nach Verdünnen mit bis zu ¹/₃ Volumteil Isopropanol mit einer im wesentlichen stöchiometrischen Menge Chlorwasserstoff bei einer Temperatur von 40 bis 60°C in Gegenwart von etwa 7 bis 10 Gew.-% Wasser, bezogen auf das Gesamtgewicht des Reaktionsgemisches, umsetzt und anschließend die dabei erhaltene wäßrige Isopropanollösung zur Ausfällung des Dihydrochlorids langsam auf 0 bis -10°C abkühlt, das entstandene Dihydrochlorid von der wäßrigen Isopropanollösung abtrennt, das Dihydrochlorid mit Isopropanol wäscht und dieses Dihydrochlorid schließlich trocknet.

Das erfindungsgemäße Verfahren unterscheidet sich vom Verfahren der oben genannten US-PS 37 69 347 in folgenden Merkmalen:

• 1) Die Bildung des Ethambutol-dihydrochlorids und dessen Ausfällung werden in Isopropanol durchgeführt, das im gesamten, Isopropanol enthaltenden Reaktionsgemisch anstelle von etwa 2 bis 3 Gew.-% Wasser etwa 7 bis 10 Gew.-% Wasser enthält.
• 2) Chlorwasserstoff und Wasser können dem Reaktionsgemisch gleichzeitig in Form konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zugegeben werden.
• 3) Die Isolierung des Produkts wird bei einer Temperatur von 0 bis -10°C vorgenommen, und nicht bei Umgebungsbedingungen.

Beim vorliegenden erfindungsgemäßen Verfahren wird das aus US-PS 37 69 347 bekannte Verfahren bis zur oben skizzierten Verfahrensstufe 5 durchlaufen. Die erfindungsgemäße Verbesserung ergibt sich dadurch, daß man Chlorwasserstoff in Form einer konzentrierten wäßrigen Lösung zusetzen kann, und vor allem dadurch, daß durch die Gegenwart von 7 bis 10% Wasser die Reinheit des Produkts verbessert wird.

Das nach Abtrennung des Natriumchlorids erhaltene Filtrat wird mit Isopropanol, vorzugsweise wäßrigem Isopropanol, in einer Menge von bis zu ¹/₃ Volumteil Verdünnungsmittel pro Volumteil Filtrat verdünnt. Die verdünnte Lösung wird anschließend auf eine Temperatur von 40 bis 60°C, vorzugsweise 50 bis 55°C, erhitzt.

Falls das als Verdünnungsmittel verwendete Isopropanol wasserfrei ist, dann wird soviel konzentrierte wäßrige Chlorwasserstoffsäure zu der Lösung gegeben, daß das gesamte d,d′-2,2′- (Ethylendiimino)di-1-butanol in das Dihydrochloridsalz überführt wird und noch ein geringer Säureüberschuß vorhanden ist. Unter konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versteht man im vorliegenden Sinn eine wäßrige Lösung mit einem Gehalt von 36 bis 38 Gew.-%, vorzugsweise etwa 37 Gew.-%, Chlorwasserstoff. Nach Zugabe der konzentrierten Chlorwasserstoffsäure enthält das Reaktionsgemisch 7 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 8 bis 9 Gew.-%, Wasser, bezogen auf das Gesamtgewicht des Reaktionsgemisches.

Verwendet man als Verdünnungsmittel wäßriges Isopropanol, dann gibt man zur klaren Lösung soviel Chlorwasserstoff zu, daß das gesamte d,d′-2,2′-(Ethylendiimino)di-1-butanol in das Dihydrochloridsalz überführt wird und noch ein geringer Überschuß vorhanden ist. Das Chlorwasserstoffgas wird zweckmäßigerweise über die Oberfläche der Lösung in ein geschlossenes Reaktionsgefäß eingeführt, während man im Reaktionsgefäß einen Druck von etwa 0,34 bis 0,48 bar aufrecht erhält. Während der Zugabe des Chlorwasserstoffgases wird die Temperatur auf etwa 40 bis 60°C, vorzugsweise etwa 50 bis 55°C, gehalten. Nach Zusatz des Chlorwasserstoffgases soll das Reaktionsgemisch 7 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise etwa 8 bis 9 Gew.-%, Wasser enthalten, bezogen auf das Gesamtgewicht des Reaktionsgemisches.

Vor Zusatz entweder der konzentrierten Chlorwasserstoffsäure oder des Chlorwasserstoffgases titriert man zweckmäßigerweise eine kleine Teilmenge der Lösung zur Bestimmung der erforderlichen Menge an Säure oder Gas.

Das Reaktionsgemisch wird über eine Zeitspanne von etwa 3 Stunden langsam auf etwa 0 bis -10°C, vorzugsweise etwa 0 bis -5°C, abgekühlt. Es soll gegenüber Kongorot-Indikatorpapier sauer reagieren. Der erhaltene kristalline Niederschlag an d,d′-2,2′-(Ethylendiimino)di-1-butanol-dihydrochlorid wird durch Filtrieren bei einer Temperatur von 0 bis -10°C, vorzugsweise 0 bis -5°C, abgetrennt. Die erhaltenen Kristalle werden bei Umgebungstemperaturen mit Isopropanol gewaschen und bei einer Temperatur von unter etwa 80°C getrocknet.

Durch Verwendung eines einzigen Alkanols, nämlich Isopropanol, läßt sich das Lösungsmittel wirtschaftlicher rückgewinnen und rückleiten. Bei dem momentanen Druck nach ökologischen Verbesserungen stellt die Abtrennung des Isopropanols in einer leicht gewinnbaren Form einen Vorteil dar. Würde stattdessen die Abtrennung in Form eines Gemisches mit Wasser und Methanol erfolgen, dann wäre die Rückleitung weit schwieriger, als wenn die Mutterlauge aus Isopropanol und Wasser besteht, wie es das erfindungsgemäße Verfahren vorsieht. Durch herkömmliche azeotrope Destillation läßt sich praktisch reines wasserfreies Isopropanol rückführen. In Abhängigkeit von Kostenfaktoren bei einer bestimmten Anlage kann es eventuell wirtschaftlicher sein, wenn man als Lösungsmittel Isopropanol mit einem gewissen Gehalt an Wasser verwendet und wenigstens einen Teil des Chlorwasserstoffes anstelle von wäßriger Chlorwasserstoffsäure als wasserfreies Gas zusetzt, um auf diese Weise die gleichen Endkonzentrationen zur Isolierung des d,d′-2,2′-(Ethylendiimino)di-1-butanol-dihydrochlorids zu erreichen.

Anstelle einer Filtration kann man sich auch einer Zentrifugation oder eines sonstigen Fest-Flüssig-Trennverfahrens bedienen, wenn eine derartige Vorrichtung gerade verfügbar ist, und zwar an jeder Stufe, an der man eine Fest-Flüssig- Trennung haben möchte.

Das Endprodukt hat einen Zersetzungsbetrieb, der bei wenigstens 200°C beginnt, eine Reinheit von nicht weniger als 99%, einen Aschegehalt von nicht mehr als 0,1% und eine spezifische Drehung (10,0-prozentig in Wasser) von nicht über 6,0°.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert. Alle darin enthaltenen Teilangaben sind auf das Gewicht bezogen, sofern nichts anderes gesagt ist.

Beispiel 1 Herstellung der freien Base d,d′-2,2′-(Ethylendiimino)di-1-butanol

Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung von Ethambutol als freie Base nach dem in obiger US-PS 37 69 347 beschriebenen Verfahren.

• 1) Ein Gemisch aus 4620 g d-2-Amino-1-butanol und 320 g Ethylendichlorid wird auf 80°C erhitzt, worauf man die Temperatur exotherm auf etwa 130°C ansteigen läßt. Nach 1 Stunde kühlt man das Gemisch auf etwa 95°C ab, gibt langsam 225 g Natriumhydroxid zu und hält das Ganze 1 Stunde auf etwa 112°C. Das verwendete Natriumhydroxid hat die Form von Plätzchen mit etwa 4 mm Durchmesser. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird dann auf 70°C abgekühlt, worauf man nicht umgesetztes d-2-Amino-1-butanol durch Vakuumdestillation rückgewinnt. Die Destillation wird bei einem Druck von unter 26,7 mbar und einer Temperatur von unter 130°C vorgenommen, wobei man jeweils derart erhitzt, daß man sich innerhalb der Kapazität des Kühlers hält.
• 2) Der erhaltene Destillationsrückstand wird bei einer Temperatur von nicht über etwa 90°C mit Isopropanol (2900 g) versetzt, worauf man das Ganze über eine Zeitspanne von 30 Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch wird dann zur Entfernung von Natriumchlorid auf 60°C abgekühlt und bei dieser Temperatur filtriert, und den Filterkuchen wäscht man dann mit 470 g Isopropanol bei 60°C. Das Volumen des Filtrats wird mit Isopropanol auf 4700 ml verdünnt, worauf man die Temperatur auf 40 bis 45°C einstellt, 15 g Diatomeenerde als Filterhilfe zusetzt und eine zweite Filtration vornimmt. Das Filtrat wird als Filtrat A bezeichnet.

Beispiel 2 (Vergleich) Herkömmliche Isolierung von Dihydrochlorid

• 1) 470 ml Filtrat A werden mit 150 ml Methanol und 18 ml Wasser in einem Reaktionsgefäß versetzt. Das Reaktionsgefäß wird verschlossen, und über die Oberfläche des Reaktionsgemisches wird dann Chlorwasserstoffgas (etwa 26,5 g) bei einem Gasdruck von 0,34 bis 0,48 bar eingeleitet, wobei man die Temperatur auf 52 bis 60°C ansteigen läßt, bis die Ausfällung beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird anschließend über eine Zeitspanne von 3 Stunden auf 18°C abgekühlt.
• 2) In üblicher Weise wird eine kleine Teilmenge titriert, worauf man eine berechnete Menge Chlorwasserstoff zugibt. Der geeignete pH-Endwert wird durch Untersuchung mit feuchtem Kongorot-Papier als sauer bestätigt. Das dabei erhaltene weiße kristalline Produkt, nämlich d,d′-2,2′-(Ethylendiimino)- di-1-butanol-dihydrochlorid, wird durch Filtrieren abgetrennt und mit 230 ml Isopropanol gewaschen.

Das nach sorgfältiger Trocknung bei einer Maximaltemperatur von 80°C erhaltene Produkt wiegt etwa 68,5 g, hat einen Zersetzungsbereich von 198,3 bis 201,5°C und ergibt einen Aschegehalt von weniger als 0,1%.

Beispiel 3 (erfindungsgemäß) Verwendung von Chlorwasserstoffsäure und einem einzigen Lösungsmittel (Isopropanol)

470 ml des Filtrats A von Beispiel 1 werden in einem geeigneten Reaktionsgefäß mit 150 ml Isopropanol versetzt, worauf man das Gemisch auf 50°C erhitzt und tropfenweise über eine Zeitspanne von 0,25 Stunden mit 73,5 g 36prozentiger Chlorwasserstoffsäure versetzt, wobei man die Temperatur auf 56°C ansteigen läßt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend innerhalb von 3 Stunden auf -10°C abgekühlt, dann 0,5 Stunden auf -10°C gehalten und weiter verarbeitet (vgl. Beispiel 2), wodurch man 67,0 g des gewünschten Produkts erhält, das einen Zersetzungspunkt von 200,5 bis 203,0°C hat und einen Aschegehalt von weniger als 0,1% ergibt.

Nachdem bei der Abtrennung lediglich Isopropanol und Wasser verwendet werden, läßt sich die Mutterlauge ohne weiteres azeotrop destillieren, so daß man das Isopropanol für einen späteren neuen Ansatz rückleiten kann.

Beispiel 4 (erfindungsgemäß) Verwendung von gasförmigem Chlorwasserstoff in einem wäßrigen System

470 ml Filtrat A von Beispiel 1 werden mit 150 ml Isopropanol und 47,0 g Wasser versetzt. Das Reaktionsgefäß wird verschlossen, worauf man das Reaktionsgemisch auf 50°C erhitzt und dann bei einem Gasdruck von 0,34 bis 0,48 bar über die Oberfläche des Ansatzes Chlorwasserstoffgas (etwa 26,5 g) leitet, während die Temperatur über eine Zeitspanne von 0,25 Stunden auf 50 bis 55°C gehalten wird. Der Ansatz wird über eine Zeitspanne von 3 Stunden langsam auf -10°C abgekühlt und dann 0,5 Stunden auf -10°C gehalten. Hierauf entnimmt man das Reaktionsgemisch aus dem Reaktor und arbeitet es wie in Beispiel 3 beschrieben auf. Man erhält ein Produkt gleicher Qualität.

Es gibt zwar keine sichere Erklärung für die erzielte bessere Ausbeute, doch dürfte die vorhandene Menge von 7 bis 10% Wasser die Solubilisierung von restlichem Natriumchlorid oder sonstigem anorganischem Salz sowie auch von Nebenprodukten einschließlich der durch Reaktion von Ethylendichlorid mit den sekundären Aminogruppen des d,d′-2,2′-(Ethylendiimino)-di- 1-butanols entstehenden Polymeren unterstützen. Durch Verunreinigungen in den Ausgangsmaterialien, insbesondere unerwünschte optische Isomere, können weitere nicht erwünschte Komponenten eingeführt werden, deren Eliminierung durch die wäßrige Komponente in der zum Auskristallisieren-lassen des Endprodukts verwendeten Isopropanollösung gefördert wird.

Claims (2)

1. Verfahren zur Herstellung von d,d′-2,2′-(Ethylendiimino)di- 1-butanol-dihydrochlorid durch Umsetzung von überschüssigem d-2-Amino-1-butanol mit Ethylendichlorid, Versetzen des erhaltenen Reaktionsgemisches mit einer Neutralisierung des dabei entstandenen Chlorwasserstoffs ausreichenden Menge an feinverteiltem Natriumhydroxid, Abdestillation des nichtumgesetzten d-2-Amino-1-butanols, Lösen des entstandenen d,d′-2,2′-(Ethylendiimino)di-1-butanols aus dem erhaltenen Rückstand mit Isopropanol, anschließende Abtrennung des Natriumchlorids, Zusatz einer geringen Wassermenge, Versetzen der erhaltenen Lösung zur Bildung von d,d′-2,2′-(Ethylendiimino)di-1-butanol- dihydrochlorid mit Chlorwasserstoff und Abtrennung des entstandenen Dihydrochlorids vom Isopropanol, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Bildung des d,d′- 2,2′-(Ethylendiimino)di-1-butanol-dihydrochlorids die Lösung von d,d′-2,2′-(Ethylendiimino)di-1-butanol in Isopropanol nach Verdünnen mit bis zu ¹/₃ Volumteil Isopropanol mit einer im wesentlichen stöchiometrischen Menge Chlorwasserstoff bei einer Temperatur von 40 bis 60°C in Gegenwart von etwa 7 bis 10 Gew.-% Wasser, bezogen auf das Gesamtgewicht des Reaktionsgemisches, umsetzt und anschließend die dabei erhaltene wäßrige Isopropanollösung zur Ausfällung des Dihydrochlorids langsam auf 0 bis -10°C abkühlt, das entstandene Dihydrochlorid von der wäßrigen Isopropanollösung abtrennt, das Dihydrochlorid mit Isopropanol wäscht und dieses Dihydrochlorid schließlich trocknet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung der Isopropanollösung 36 bis 38prozentigen wäßrigen Chlorwasserstoff zu einer Lösung des d,d′-2,2′-(Ethylendiimino)di-1-butanols in Isopropanol zugibt.