DE2205269A1

DE2205269A1 - Verfahren zur Herstellung von d,d-2,2-(Äthylendiimino)-di-l-butanol-hydrochlorid

Info

Publication number: DE2205269A1
Application number: DE19722205269
Authority: DE
Inventors: John Somerville N.J. Kazan (V.StA.)
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1971-02-11
Filing date: 1972-02-04
Publication date: 1972-09-07
Also published as: FR2143635B1; SU522792A3; AU465934B2; CH564508A5; GB1345478A; CY862A; HK48376A; DD95011A5; CA990310A; DK136213B; CS158576B2; KE2644A; US3769347A; HU162518B; BG22805A3; RO60604A; NL7201498A; SE384501B; PL77439B1; ZA72346B

Description

PATENTANWÄLTE NElJE ADRESSE

D R. I. M A A S 8 MÜNCHEN 13

DR. W. PFEIFFER

DR. F. VOITHENLEITNER

β MÜNCHEN 23
UNGERERSTR. 25 - TEL 390236

American Cyanamid Company« Wayne, New Jersey, V.St.A.

Verfahren zur Herstellung von d_fd'--2_#2^t-(Jithylendiimino)-di-X-butanol-hydrochlorid

Die Erfindung betrifft eine Verbesserung der Herstellung von d_/d^l-2,2^l-(Äthylendiimino)-di-l-butanol-dihydrochlorid (Ethambutol-Hydroehlorid).

Ethambutol ist ein Arzneimittel für die Behandlung von durch Tubtrkelbazillen verursachten Infektionskrankheiten, insbesondere der durch Mycobacterium tuberculosis verursachten !Tuberkulose des Menschen. Die therapeutische Wirksamkeit des d-Isomeren von Ethambutol ist in J. Am. Chem. Soc« 83, 2212 (1961) eingehend erörtert.

Die zugrundeliegende Reaktion wird durch folgende Formelgle4.chung veranschaulicht:

ClCH₂CH₂Cl + 2 CH₃CH₂CHCH₂OH

NH „

CH₃CH₂CH-NH-CH₂CH₂-NH-CH-Ch₂CH₃ + 2 HCl

I I

CH₂OH CH₂OH

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Die d,d-Forra vo-i Ethambutol kann durah umsetzung von Äthylen- f dichlorid mit d-2-Amino-l-butanöl erhalten werden. Während „-der Umsetzung wird Chlorwasserstoff gebildet, der mit d-2-Amino-l-butanol unter Bildung eines Hydrochlorids reagiert. Deshalb werden wenigstens 4 Mol des Amins je Mol Äthylendichlorid verwendet. Das Ethambutol kann als Base isoliert und dann in das Dihydrochlorid übergeführt werden. .

Durch Erhöhung des Anteils an d-2-Amino-l-butanol, wird zwar die Bildung von Nebenprodukten unterdrückt, jedoch bereitet die Abtrennung von Ethambutol von d-2-Amino-lbutanol Schwierigkeiten,

Deshalb besteht nach wie vor die Aufgabe, Ethambutol mit minimalem Aufwand in pharmazeutisch annähmbarer Reinheit mit dem Schmelzpunkt der reinen Substanz, Aschefreiheit und dem Drehwert der reinen Substanz in befriedigender Ausbeute herzustellen.

Von den zur Herstellung benötigten Ausgangsstoffen ist Äthylendichlorid um vieles leichter zugänglich, als d-2-Amino-l-butanol. Bei den meisten chemischen Reaktionen wird der leichter zugängliche Ausgangsstoff im Überschuß angewandt, doch ist es im vorliegenden Fall zur Erzielung einer größeren Reinheit erforderlich, das d-2-Amino-l-butanol im Überschuß einzusetzen. Da sich letzteres mit dem gebildeten Chlorwasserstoff umsetzt, sind pro Mol Äthylenchlorid mindestens 4 Mol d-2-Amino-1-batanol erforderlich. Zur Erzielung einer größeren Ausbeute und Reinheit muß noch ein weit größerer Überschuß von mindestens 16 Mol des d-2-Amino-l-butanols eingesetzt werden.

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Wegen der hohen Gestehungskosten des d-2-Amino-l-butanols ist es unerläßlich, den davon eingesetzten Überschuß zurückzugewinnen, wenn die Gestehungskosten des Endprodukts eine tragbare Größe nicht übersteigen sollen.

Es wurde nun gefunden, daß durch

Umsetzung von Äthylendichlorid mit einem großen Überschuß von d-2-Amino-1-butanol das gewünschte Produkt in verbesserten Ausbeuten und mit größerer Reinheit erhalten wird. Die Anwendung eines Überschusses von 6 bis 32 Mol d-2-Amino-1-butanol pro Mol Äthylendichlorid ist bevorzugt. Man kann zwar eine noch größere Menge des d-2-Amino-lbutanols anwenden, doch wird dann der Aufwand bei der Rückgewinnung dieser Verbindung unverhältnismäßig hoch, ohne daß damit entsprechende Vorteile erzielt werden.

Erfindungsgemäß wird der während der Umsetzung gebildete Chlorwasserstoff durch Zugabe von feinverteiltem Natriumhydroxid, durch das die Aminhydrochloride in die entsprechende freie Base übergeführt werden, in Form von Natriumchlorid gebunden. Aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch wird das nicht-umgesetzte, also das überschüssige d-2-Amino-l-butanol vorzugsweise unter vermindertem Druck abdestilliert. Beispielhafte Bedingungen hierfür sind ein Destillationsbeginn bei etwa 80 ⁰C unterhalb von 20 mm Hg und Fortsetzung der Destillation bis zu einer Temperatur von etwa 130 ⁰C, bis kein Destillat mehr übergeht. Dem Destillationsrückstand wird ein Alkanol mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen zugesetzt. Isopropanol ist besonders gut geeignet, da es im Gegensatz zu Äthanol keiner Steuer unterliegt und im Gegensatz zu Butanolen keinen nachteiligen Geruch hat.. Schließlich ist es leichter zugänglich als n-Propanol. Das Alkanol wird in solcher Menge zugesetzt, daß sich die organischen Stoffe beim Erwärmen lösen und das ungelöst bleibende Natriumchlorid durch einfaches Filtrieren abgetrennt werden kann.

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Das Filtrat wird dann mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt, wodurch das d_#d^l-2_#2^l-(Sthylendiimino)-di-1-butanol in das Dihydrochlorid übergeführt wird. Nach dem Abkühlen kann man das kristalline Material, Ethambutol-Hydrochlorid, durch einfaches Filtrieren von dem Älkanol abtrennen. Die kristalline Substanz wird mit einem Alkanol, vorzugsweise Isopropanol gewaschen und getrocknet. Je nach den Verunreinigungen, die in den Ausgangsstoffen zugegen sein können, kann dem für die Abtrennung verwendeten Isopropanol bis zu etwa 1/3 Teil Methanol je Teil Isopropanol und bis zu etwa 1/10 dieser Menge an Wasser zugesetzt werden. Kleinere Mengen genügen, wenn nur geringe Mengen Verunreinigungen vorliegen oder eine etwas weniger starke Reinigung tragbar ist. Im allgemeinen soll das Produkt einen Schmelzpunkt von wenigstens 190 ⁰C und bei der Prüfung der Wirkungsstärke einen Wert von nicht weniger als 99 %, einen Aschegehalt von nicht mehr als 0,1 % und einen Drehwert von nicht weniger als 6,0 ° (10,0 % in Wasser) haben.

Durch die Verwendung von Natriumhydroxid werden besonders vorteilhafte und wertvolle Ergebnisse erzielt.

Andere Basen sind entweder nicht genügend alkalisch oder bezüglich ihrer Löslichkeit oder Filtrierbarkeit weniger vorteilhaft.

Das Natriumhydroxid wird in feinverteilter Form mit einer großen Oberfläche zugesetzt. Es soll freifließend sein. Pulver und Körner mit einer Teilchengröße, die der der Durchfallsfraktion eines Siebs mit lichten Maschenweiten von etwa 2,5 mm (5 mesh per lineal inch) entspricht und einer maximalen Teilchengröße von etwa 4 mm äquivalent ist, sind geeignet. Eine Teilchengröße von 3,0 mm oder weniger ist im Hinblick auf einen niedrigen Äschegehalt des Endprodukts bevorzugt.

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Körner oder Plätzchen sind besonders gut geeignet, da sie eine gleichmäßige Teilchengröße haben und damit eine rasche Dispergierung erzielt wird.

Das Natriumhydroxid wird in solcher Menge eingesetzt, wie sie zur Umsetzung des gesamten vorhandenen Chlorwasserstoffs erforderlich ist. Das Natriumhydroxid wird innerhalb von etwa 15 bis 20 Minuten bei einer Temperatur zwischen 80 und 110 ⁰C, vorzugsweise zwischen 85 und 100 ⁰C, zugesetzt. Die Temperatur wird dann'etwa eine Stunde zwischen 100 und 125 ⁰C, vorzugsweise 110 und 115 ⁰C gehalten, um eine vollständige Umsetzung des Chlorwasserstoffs mit dem Natriumhydroxid zu ermöglichen.

Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und einer Vakuumdestillation bei einem Druck von weniger als 20 mm Hg und einer Temperatur unter etwa 130 ⁰C unterworfen, wobei man bei einer Temperatur beginnt, bei der eine annehmbare Destillationsgeschwindigkeit erzielt wird, und die Destillation solange fortsetzt, bis das nichtumgesetzte d-2-Amino-1-butanol abdestilliert und für die anschließende Wiederverwendung zurückgewonnen ist.

Nach dem Ende der Destillation wird der Rückstand auf unter etwa 90 ⁰C abgekühlt, um ein rasches Abdampfen zu verhüten, und mit Isopropanol versetzt. Es kann ein Rückflußkühler verwendet werden, um ein Austreten von Dämpfen zu verhindern. Die eingesetzte Isopropanolmenge liegt zwischen etwa 3,0 und 4,0, vorzugsweise 3,3 und 3/6 Teilen pro Teil Ethambutolbase im Destillationsrückstand. Das Gemisch wird dann etwa 30 Minuten bei einer Temperatur über 50 ⁰C, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 70 bis 75 ⁰C, jedoch nicht über der Rückflußtempratur gehalten, wodurch eine vollständige Lösung erzielt wird. Die Lösung wird filtriert, vorteilhafterweise bei einer Temperatur zwischen etwa 50 und

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OFHGtNAL INSPECTED

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65 C, wodurch Natriumchlorid und andere unlösliche Stoffe, die zugegen sein können, entfernt werden. Zum Waschen des Filterkuchens verwendet man weiteres Isopropanol, etwa 1/5 Teil pro Teil Isopropanol in dem Destillationsrückstand.

Zur Erzielung bester Ergebnisse werden Filtrat und Waschflüssigkeiten vereinigt und mit Diatomeenerde versetzt und bei 40 bis 45 ⁰C durch ein feines Filter erneut filtriert.

In die klare Lösung wird soviel gasförmiger Chlorwasserstoff eingeführt, daß das gesamte d,d^l-2,2'-(Äthylendiimino)-di-l-butanol in das Dihydrochlorid übergeführt wird, und außerdem ein geringer Überschuß. Zweckmäßigerweise wird der Chlorwasserstoff oberhalb der Oberfläche der Lösung in einem geschlossenen Gefäß bei Aufrechterhalten eines Drucks von etwa 0,35 bis 0,50 atü (5 bis 7 psig) eingeführt. Während der Chlorwasserstoffeinführung soll die Temperatur bei unter etwa 55 ⁰C gehalten werden.

Die Lösung wird innerhalb von etwa 2 Stunden langsam auf etwa 30 ⁰C abgekühlt. Sie soll gegen Kongorot-Indikatorpapier sauer reagieren. Der kristalline Niederschlag von Ethambutolhydrochlorid wird abfiltriert, vorteilhafterweise jedoch nicht notwendigerweise bei einer Temperatur von 27 bis 30 ⁰C. Die Kristalle werden mit Isopropanol gewaschen und bei einer Temperatur von unter etwa 80 ⁰C getrocknet.

Selbstverständlich kann anstelle einer Filtration jede andere bekannte Maßnahme zur Fest-Flüssig-Trennung angewandt werden, beispielsweise Zentrifugieren, wenn die hierfür benötigten Vorrichtungen zur Verfügung stehen, und zwar in jeder Stufe des Verfahrens, wo eine Trennung von Flüssigkeit und Feststoff erfolgen soll.

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Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel näher erläutert. Teile sind Gewichtsteile, wenn nichts anderes angegeben ist»

Beispiel

Ein Gemisch aus 4620 g d-2-Ämino-l-butanol und 320 g Äthylendichlorid wird auf 80 ⁰C erwärmt, worauf die Temperatur durch die exotherme Reaktion auf etwa 130 C ansteigen gelassen wird. Nach einer Stunde wird die Mischung auf etwa 95 °C gekühlt, mit 253 g Natriumhydroxid langsam versetzt und etwa 1 Stunde bei einer Temperatur von etwa 112 ⁰C gehalten. Das Natriumhydroxid wird in Form von Körnern oder Plätzchen mit einem Durchmesser von etwa 4 mm verwendet. Das Gemisch wird auf 70 ⁰C gekühlt, und nicht-umgesetztes d-2-Amino-l-butanol wird durch Vakuumdestillation zurückgewonnen. Die Destillation wird bei einem Druck von unter 20 mm Hg und einer Temperatur von unter 130 C durchgeführt, wobei die Wärmezufuhr an die Kapazität des Kühlers angepaßt wird.

Der Destillationsrückstand wird bei einer Temperatur von nicht über etwa 90 ⁰C mit 2900 g Isopropanol versetzt. Dann wird 30 Minuten zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird gekühlt und bei 60 °C zur Entfernung des Natriumchlorids filtriert, worauf der Filterkuchen mit 470 g Isopropanol von 60 ⁰C gewaschen wird. Das Volumen des Filtrats wird mit Isopropanol auf 4300 ml gebracht, und die Temperatur wird auf 40 bis 45 C eingestellt. Nach Zugabe von 50 g Diatomeenerde als Filterhilfe wird eine zweite Filtration durchgeführt.

Das klare Filtrat wird mit 1200 g Methanol und 150 g Wasser versetzt. Das Gefäß wird verschlossen, und etwa

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250 g Chlorwasserstoff werden über der Oberfläche der Beschickung bei einem Gasdruck von 0,35 bis 0,5 atü eingeführt, wobei man die Temperatur auf 55 ⁰C ansteigen läßt, bis ein pH von 2 bis 2,5 erreicht ist. Das Reaktionsgemisch wird sehr
1 Stunde gerührt.

gemisch wird sehr langsam auf 28 ⁰C abgekühlt und etwa

Zweckmäßigerweise wird eine Probe titriert und dann eine berechnete Menge an Chlorwasserstoff eingesetzt. Die pH-Wert-Prüfung wird mit feuchtem Kongorot-Testpapier vorgenommen, doch können auch andere Methoden zur Bestimmung des pH-Werts angewandt werden. Das weiße kristalline Produkt d,d'-2,2'-(Äthylendiimino)-di-1-butanol-dihydrochlorid wird abfiltriert und mit Isopropanol gewaschen. Nach sorgfältigem Trocknen bei einer Höchsttemperatur von 75 ⁰C liegen etwa 700 g des Produkts mit einem Zersetzungsbereich von 19 8,5 bis 204 ⁰C und einem Aschegehalt von 0,1 % vor.

Dieses Produkt ist ohne weitere Behandlung oder Reinigung bereits pharmazeutisch annehmbares Ethambutolhydrochlorid, das nach hierfür üblichen Verfahren zu Tabletten oder Kapseln verarbeitet werden kann.

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Claims

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von d,d'-2,2⁵»(Äthylendiimino)di-l-butanoldihydrochlorid durch Umsetzung von Äthylendichlorid mit einem beträchtlichen Überschuß von d-2-Amino-l-butanol unter Bildung einer Mischung aus d,d'-2,2'-(Äthylendiimino)di-1-butanol, d-2-Amino-l-butanolund den Hydrochloriden dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man

(1) der Mischung aus d,d^l-2,2'-(Äthylendiimino)di-l-butanol, d-2-Amino-l-butanol und den Hydrochloriden dieser Verbindungen feinverteiltes Natriumhydroxid in einer zur Umsetzung mit dem vorhandenen Chlorwasserstoff unter Bildung von Natriumchlorid ausreichenden Menge zusetzt,

(2) das nicht-umgesetzte d-2-Amino-l-butanol von der Mischung abdestilliert und dadurch abtrennt,

(3) ein Alkanol mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen unter Bildung einer Lösung von d,d^l-2,2^l-(Äthylendiimino)di-lbutanol in diesem Alkanol zugibt,

(4) das ungelöste Natriumchlorid von der Lösung abtrennt,

(5) in die so erhaltene Lösung gasförmigen Chlorwasserstoff zut Bildung von d,d'-2,2'~(Äthylendiimino)di-l-butanoldihydrochlorid und dessen Ausfällung einführt und

(6) das ausgefallene d_fd'-2,2^I-{Äthylendiimino)di-l-butanoldihyduochlorid von dem Alkanol abtrennt.

209837/1221 original inspected

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das in Stufe (1) eingesetzte Natriumhydroxid freifließender Form mit einer Teilchengröße von weniger als 5 mm verwendet, die Destillationsstufe (2) unter vermindertem Druck durchführt und in Stufe (3) als AlJ-oho," Isopropanol verwendet.

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