PL77439B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: American Cyanamid Company, Wayne (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób otrzymywania dwuchlorowodorku d,d,-bis-2,2,-(etylenodwuamino)-butanolu-l Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia dwuchlorowodorku d, d,-bis-2,2-(etylenodwua- mino)-butanolu-l (chlorowodorku etambutolu).Etambutol jest srodkiem leczniczym, stosowanym przy zarazeniu bakteriami gruzlicy, szczególnie w przypadku gruzlicy u ludzi wywolanej przez Mycobacterium tuberculosis. Aktywnosc terapeu¬ tyczna izomeru d- omówiono w J. Am. Chem. Sóc. 83, 2212 (1961).Forme d, d'-etambutolu otrzymac mozna podda¬ jac chlorek etylenu reakcji z d-2-aminobutano- lem-1. Powstajacy chlorowodór reaguje z d-2- aminobutanolem-1, tworzac jego chlorowodorek, dlatego tez do reakcji stosuje sie cztery mole ami¬ ny na mol chlorku etylenu. Etanobutol mozna wy¬ odrebnic pod postacia wolnej zasady i przeprowa¬ dzic go nastepnie w dwuchlorowodorek.Przez zwiekszenie nadmiaru d-2-aminobutano- lu-1 mozna zmniejszyc ilosc produktów ubocznych reakcji, ale wyodrebnianie etambutolu z d-2-ami- nobutanolu-1 nastrecza duzo trudnosci.Problem stanowi równiez taki sposób otrzymy¬ wania etambutolu, który, pozwalajac na ustano¬ wienie niskiej ceny sprzedazy leku, zapewnilby mu jednoczesnie odpowiedni stopien czystosci, poparty prawidlowa temperatura topnienia, brakiem pozo¬ stalosci po spaleniu, prawidlowa skrecalnoscia op¬ tyczna i wystarczajaca wydajnoscia.Z dwóch reagujacych substratów, chlorek etyle¬ nu jest o przeszlo jeden rzad wielkosci tanszy od 10 20 25 30 2 d-2-aminobutanolu-l. Podczas gdy w wiekszosci reakcji stosuje sie nadmiar tanszego ze skladni¬ ków, to w tym przypadku, aby otrzymac czysty produkt, trzeba stosowac nadmiar d-2-aminobuta- nolu-1, a poniewaz reaguje on z tworzacym sie chlorowodorem, zatem potrzeba co najmniej 4 mo¬ le tego zwiazku na jeden mol chlorku etylenu.Dla wiekszej sprawnosci produkcji, jak równiez w celu podniesienia stopnia czystosci produktu, dodaje sie nawet do 16 i wiecej moli.Z uwagi na koszt d-2-aminobutanolu-l, zapew¬ nienie niskiej ceny produktu wymaga regeneracji nadmiaru tego substratu.Stwierdzono, ze zwiekszenie wydajnosci i czy¬ stosci produktu osiagnac mozna przez poddanie chlorku etylenu reakcji z duzym nadmiarem d-2- aminobutanolu-1, najlepiej w proporcjach molo¬ wych 1:6 — 1 :32. Mozna tez uzyc wiecej d-2- aminobutanolu-1, ale wywolane tym zwiekszenie kosztów regeneracji nie znajduje pokrycia w osia¬ gnietych korzysciach.Tworzacy sie w czasie reakcji chlorowodór prze¬ ksztalca sie w chlorek sodu przez dodanie roz¬ drobnionego wodorotlenku sodowego, który reagu¬ je z chlorowodorkami amin dajac odpowiednie wolne aminy. Z otrzymanej mieszaniny wydesty- lowuje sie, najlepiej pod zmniejszonym cisnieniem, znajdujacy sie tam w nadmiarze d-2-aminobuta- nol-1. Destylacje zaczyna sie zwykle w tempera¬ turze 80°C pod cisnieniem ponizej 20 mmHg i pro- 7743977439 wadzi sie ja az temperatura osiagnie wartosc oko¬ lo 130°C. Do pozostalosci dodaje sie alkohol ali¬ fatyczny o 2—4 atomach wegla. Najbardziej odpo¬ wiednim alkoholem jest izopropanol, który jest tanszy od etanolu i nie stwarza problemów zwia¬ zanych z zapachem, które moga wystapic w przy¬ padku butanoli. Izopropanol jest bardziej ekono¬ miczny od n^propanolu. Alkohol dodaje sie w ta¬ kiej ilosci, aby po podgrzaniu substancje organicz¬ ne rozpuscily sie, pozostawiajac nierozpuszczony chlorek sodowy, dajacy sie latwo usunac przez od¬ saczenie.Przesacz nasyca sie nastepnie gazowym chloro¬ wodorem w celu iprzeksatalcenia d, d'-4yis-2, 2,-(ety- lenodwuamino)-butanolu-l w dwuchlorowodorek, który po oziebieniu odsacza sie w postaci krysta¬ licznej, przemywa alkoholem, najlepiej izopropano- lem i suszy. Dla lepszego wydzielenia produktu, do izopropanolu mozna dodac do 1/3 czesci meta¬ nolu na czesc izopropanolu i do 1/10 tej ilosci wody. Mniejszych ilosci mozna uzyc w przypadku, gdy produkt jest mniej zanieczyszczony lub wte¬ dy, gdy nie wymaga sie wysokiego stopnia czystos¬ ci tego produktu. Zazwyczaj pozadany jest pro¬ dukt co najmniej 99f/t, o temperaturze topnienia powyzej 190°C, zawierajacy nie wiecej niz 0,lf/t popiolu i posiadajacy skrecalnosc wlasciwa (10,0% w wodzie) nie mniejsza niz 6,0°.Wyjatkowo dobre rezultaty daje zastosowanie wodorotlenku sodowego. Inne zasady albo nie sa dostatecznie mocne, albo posiadaja gorsza rozpusz¬ czalnosc, badz tez wplywaja niekorzystnie na szyb¬ kosc saczenia.Dodawany wodorotlenek sodowy jest dobrze roz¬ drobniony i ma duza powierzchnie wlasciwa. Po¬ winien on sie odznaczac zdolnoscia do latwego plyniecia. Dostatecznie sproszkowany wodorotlenek ma stopien rozdrobnienia odpowiadajacy 5 mesh na 2,54 cm co oznacza, ze maksymalne wymiary czastek nie przekraczaja 5,0 mm. Wymiary po¬ nizej 3 mm korzystne sa z uwagi na mala ilosc popiolu w produkcie koncowym.Szczególnie korzystne sa czastki w 'ksztalcie pe¬ relek, poniewaz posiadaja jednolite wymiary i od¬ znaczaja sie zdolnoscia szybkiego rozpuszczania.Wodorotlenek sodowy stosuje sie w ilosci wy¬ starczajacej do zwiazania calej ilosci chlorowodo¬ ru. Dodaje sie go w ciagu 15—20 minut, w tem¬ peraturze 80—110°C, najlepiej 85—100°C. Przez na¬ stepna godzine utrzymuje sie temperature w gra¬ nicach 100—125°C, najlepiej 110—115°C, aby reak¬ cja pomiedzy wodorotlenkiem i chlorowodorem mogla sie zakonczyc.Mieszanine reakcyjna oziebia sie i destyluje pod cisnieniem ponizej 20 mm, w temperaturze poni¬ zej okolo 130°C, zaczynajac od temperatury pozwa¬ lajacej na dostatecznie duza szybkosc destylacji i prowadzac ja do momentu, kiedy cala ilosc nie- przereagowanego d-2-aminobutanolu-l zostanie od¬ destylowana, a tym samym odzyskana do uzytku w nastepnej szarzy. N Po zakonczeniu destylacji, pozostalosc chlodzi' sie ponizej 90°C, aby uniknac gwaltownego parowania dodawanego izopropanolu, którego pary mozna za¬ wracac do reaktora za pomoca chlodnicy zwrotnej.Izopropanol dodaje sie w ilosci 3,0—4,0, najlepiej 3,3—3,6 czesci na 1 czesc etambutolu w pozosta¬ losci po destylacji. Przez okolo 30 minut ogrzewa sie mieszanine do temperatury powyzej 50°C, naj- 5 lepiej 70—75°C, ale nie powyzej temperatury wrze¬ nia tak, aby cala pozostalosc ulegla rozpuszczeniu.Roztwór saczy sie nastepnie, najlepiej w tempera¬ turze 50°C—65°C, aby usunac chlorek sodowy oraz inne stale zanieczyszczenia. Do przemycia osadu io uzywa sie izopropanol w ilosci równej l/5czesci na czesc izopropanolu w przesaczu.Aby zwiekszyc czystosc produktu koncowego, do przesaczu polaczonego z lugami z przemycia osa¬ du dodaje sie ziemi okrzemkowej i ponownie sa- 13 czy.Do klarownego roztworu wprowadza sie gazowy chlorowodór w niewielkim nadmiarze w stosun¬ ku do ilosci wystarczajacej na przeksztalcenie ca¬ lego d, d,-,bis-2^,H(etyleniodwuajnmo)^buJtanolu-l 20 w dwuchlorowodorek. Chlorowodór wprowadza sie zwykle nad powierzchnie cieczy, w zamknietym naczyniu, pod cisnieniem 0,35—0,49 kg/cm2, w tem¬ peraturze ponizej 55°C.Roztwór ochladza sie powoli do temperatury 25 okolo 30° w ciagu okolo 2 godzin. Powinien on wy¬ kazywac odczyn kwasny wobec czerwieni Kongo.Krystaliczny osad chlorowodorku etambutolu od¬ sacza sie, najlepiej (lecz niekoniecznie) w tempe¬ raturze 27—30CC. Krysztaly przemywa sie izopro- 30 panolem i suszy w temperaturze ponizej 80°C.Kazda z operacji rozdzielania fazy stalej od cie¬ klej, mozna oczywiscie przeprowadzic przez odwi¬ rowanie lub przez saczenie.W przykladzie ilustrujacym wynalazek, stosunki 35 ilosciowe wyrazono w czesciach wagowych. Od¬ stepstwa od tej zasady zostaly wyraznie zazna¬ czone.Przyklad. Mieszanine 4620 g d-2-aminobuta- 40 nolu-1 i 320 g chlorku etylenu ogrzewa sie do tem¬ peratury 80°C i pozwala sie aby temperatura wzro¬ sla na skutek reakcji egzotermicznej do okolo 130°C. Po uplywie 1 godziny, mieszanine oziebia sie do temperatury okolo 95°C, dodaje powoli 253 g 45 wodorotlenku sodowego i ogrzewa w temperatu¬ rze 112°C przez 1 godzine. Wodorotlenek sodowy ma postac perelek o srednicy okolo 4 mm. Po oziebieniu mieszaniny do temperatury 70°C, nie- przereagowany d-2-aminobutanol-l odzyskuje sie 50 przez destylacje pod zmniejszonym cisnieniem. De¬ stylacje przeprowadza sie pod cisnieniem nie prze¬ kraczajacym 20 mm Hg, w temperaturze ponizej 130°, w tempie zaleznym od wydajnosci chlodnicy.Do pozostalosci po destylacji dodaje sie 2900 g 55 izopropanolu, w temperaturze ponizej 90°C i calosc ogrzewa sie do wrzenia przez 30 minut. Po ozie¬ bieniu mieszaniny do temperatury 60°C, odsacza sie chlorek sodowy i przemywa sie go za pomoca 470 g izopropanolu o temperaturze 60°C. Przesacz 60 uzupelnia sie izopropanolem do objetosci 4300 ml, doprowadza wartosc temperatury do 40—45°C i po dodaniu ziemi okrzemkowej powtórnie przesacza sie.Do klarownego przesaczu dodaje sie 1200 g me- 65 tanolu i 150 g wody. Naczynie zamyka sie i nad5 77439 6 powierzchnie cieczy wprowadza okolo 250 g chlo¬ rowodoru pod cisnieniem 0,35—0,49 kg/cm2, przy czym temperatura rosnie do 55°C, a pH osiaga wartosc 2—2,5. Zawartosc naczynia oziebia sie po¬ woli do temperatury 28°C i miesza nastepnie przez 1 godzine.Mala próbke mieszaniny miareczkuje sie i do¬ daje obliczona ilosc chlorowodoru. Kwasowosc sprawdza sie za pomoca papierka, Kongo, mozna tez stosowac inne metody pomiaru pH. Dwuchlo- rowodbrek d, d,-)bis-2,2'-i(etylenofdwuamino)-butano- lu-1 w postaci bialych krysztalów odsacza sie i przemywa izopropanolem. Produkt w ilosci 700 g, ostroznie wysuszony w temperaturze ponizej 75°C, posiada temperature rozkladu 198,5—204°C i za¬ wartosc popiolu 0,l*/o.Tak otrzymany chlorowodorek etambutolu na¬ daje sie, bez dalszego oczyszczania, do celów far¬ maceutycznych. Mozna go tabletkowac lub kapsul- kowac konwencjonalnymi metodami. PL PL PL PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania dwuchlorowodorku d, d'-fois-2,2'-(eitylenodwiuammo)-buitanolu-l przez re¬ akcje chlorku etylenu ze znacznym nadmiarem d- 2-aminobutanolu-l, w wyniku której tworzy sie mieszanina d, d,4Ms-2,2Metylenodwaiamino)-'buita- nolu-1, d-2-aminobutanolu-l oraz ich chlorowodor- 5 ków, znamienny tym, ze do mieszaniny d, d'-bis-2, 2,-(e'tylenodwua,mino)-butanolu-l, d-2-aminobutano- lu-1 oraz ich chlorowodorków dodaje sie rozdrob¬ niony wodorotlenek sodowy w ilosci dostatecznej do przereagowania z zawartym w mieszaninie chlo- io rowodorem z utworzeniem chlorku sodowego, nie- przereagowany d-2-aminobutanol-l oddestylowuje sie z mieszaniny, dodaje sie alkanol o 2—4 ato¬ mach wegla w czasteczce, rozpuszczajac w nim d, d,-ibis-2,2,H(ertyllenodlwuaimmo)Hburt;ainol-ll oddziela sie 15 od roztworu nierozpuszczony chlorek sodowy, do roztworu dodaje sie gazowy chlorowodór w celu wytworzenia dwuchlorowodorku d, d^bis^^Mety- lenodwuamino)-butanolu-l w postaci osadu i od¬ dziela sie osad diwucihlorowodarteu d, d,-bis-2,2'- 20 (etylenodwuamino) -butanolu-1 od alkanolu.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie wodorotlenek sodowy posiadajacy zdol¬ nosc lalfcwego plyniecia, o wymiarach czastek nie przekraczajacych 5 mm, destylacje prowadzi sie 25 pod zmniejszonym cisnieniem, a jako alkanol sto¬ suje sie izopropanol. CZY i LLWIA Urzedu Patentowego PL PL PL PL PL PL