CN103772214B - 制备乙胺丁醇和盐酸乙胺丁醇的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供制备乙胺丁醇和盐酸乙胺丁醇的方法。本发明的制备乙胺丁醇的方法包括利用(S)-2-氨基丁醇和1,2-二氯乙烷进行缩合反应制备乙胺丁醇，其中所述缩合反应在低沸点有机溶剂中进行，并且利用氨气中和反应过程中产生的HCl。利用本发明的方法可以获得收率提高的乙胺丁醇，并且由此可以获得收率提高的盐酸乙胺丁醇。此外，本发明的方法工艺简单，安全稳定，成本低，在工业上有极高的实用价值。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及制备乙胺丁醇和盐酸乙胺丁醇的方法。
背景技术
乙胺丁醇是手性抗结核药物盐酸乙胺丁醇的关键中间体，后者被广泛用于与其它抗结核药联合治疗结核杆菌所致的肺结核，亦可用于结核性脑膜炎及非典型分枝杆菌感染的治疗。该药物占抗结核病药物市场份额的13%以上。
乙胺丁醇（英文名称：Ethambutol）的化学名称为[2R,2[S-(R*,R*)]-R](+)-2,2′-(1,2-乙二基二亚氨基)-双-1-丁醇，分子式为：C10H24N2O2，分子量为204.31，CAS号为74-55-5，其结构式为：
乙胺丁醇的盐酸盐形式为盐酸乙胺丁醇（英文名称：EthambutolHydrohloride），其化学名称为[2R,2[S-(R*,R*)]-R](+)-2,2′-(1,2-乙二基二亚氨基)-双-1-丁醇二盐酸盐，分子式为：C10H24N2O2·2HCl，分子量为277.23，CAS号为1070-11-7，其结构式为：
目前报道的乙胺丁醇的合成方法包括以1,2-环氧-3-丁烯、(S)-2-氨基丁酸乙酯、(S)-2-氨基丁醇等为起始原料的合成工艺。
以1,2-环氧-3-丁烯为起始原料进行反应制备乙胺丁醇的方法具有以下缺点：1,2-环氧-3-丁烯为气体原料，对设备要求高，不易控制其投料量，工艺步骤多。可参见（例如）文献“精细与专用化学品.Vol.13,No.8,P13-14.”和文献“BarryMT，RichardCB，RemyCL，etal.Dynamickineticasymmetrictransformationofdienemonoepoxides：apracticalasymmetricsynthesisofvinylglycinol，vigabatrin。andethambutol[J].JAmChemSoc.2000.122：5968～5976”所报道的方法。
以(S)-2-氨基丁酸乙酯为起始原料的方法的缺点为：起始原料较难获得，价格昂贵，生产成本高。可参见（例如）文献“精细与专用化学品.Vol.13,No.8,P14.”和文献“FranjoK,(+)-1-1,2-Bi(S)-(2’-imino-1’-butanol)ethane[P].SW574389,1973-03-01”所报道的方法。
目前最实用的方法为，使(S)-2-氨基丁醇与1,2-二氯乙烷进行直接缩合来制备乙胺丁醇，但是在现有方法中，需在无溶剂的条件下升温至130℃进行缩合反应，(S)-2-氨基丁醇用量高（(S)-2-氨基丁醇与1,2-二氯乙烷的比例高达16:1），并且用NaOH来中和反应产生的HCl，收率较低，并且NaOH对设备腐蚀较大（可参见（例如）美国专利文献US3769347中所述的方法）。
其它例如先将氨基保护再缩合，或先生成唑烷再缩合的方法均存在以下不足：增加原料品种、增加操作、增加设备、杂质多、难以在生产中应用。可参见（例如）专利文献US39446l9和US3176040以及文献“Wilkinson,R.G.,R.G.Shepherd,J.P.ThomasandC.Baughn.Stereospecificityinanewtypeofsyntheticantituberculousagent.J.Am.Chem.Soc.83:2212-3.1961.”所报道的方法。
目前已知的由乙胺丁醇制备盐酸乙胺丁醇的方法为，向乙胺丁醇中通入HCl，从而将其转化为盐酸乙胺丁醇。但该方法通HCl气体的时间相当长，需要18-25小时才能达到所需的pH值。因此该方法占用设备时间长，能源损耗极大，限制了大生产滚动投料时的生产进度。
发明内容
为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供了制备乙胺丁醇和盐酸乙胺丁醇的方法。
具体而言，本发明提供：
（1）一种制备乙胺丁醇的方法，该方法包括：
1）使过量的(S)-2-氨基丁醇与1,2-二氯乙烷进行如化学反应式I所示的缩合反应，生成乙胺丁醇和HCl：
其中，所述缩合反应在低沸点有机溶剂中进行，并且反应温度为70-80℃；
2）用氨气中和所生成的HCl，并使所得反应体系的pH为9-10；
3）将步骤2）得到的反应体系进行分离，以得到乙胺丁醇。
（2）根据（1）所述的方法，其中所述(S)-2-氨基丁醇和所述1,2-二氯乙烷的摩尔比为(8-10):1。
（3）根据（1）所述的方法，其中所述缩合反应的时间为至少6小时。
（4）根据（1）所述的方法，其中所述低沸点有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇或其混合物。
（5）根据（4）所述的方法，其中所述低沸点有机溶剂为乙醇。
（6）根据（1）所述的方法，其中所述低沸点有机溶剂与所述1,2-二氯乙烷的重量比为(1-1.5):1。
（7）根据（1）-（6）中任意一项所述的方法，其中步骤3）包括：
i）将步骤2）得到的反应体系蒸馏，以去除所述的低沸点有机溶剂和未反应的(S)-2-氨基丁醇；
ii）将蒸馏所得物与醇混合，过滤，以去除步骤2）中的所述中和反应生成的氯化铵，蒸发除去所述醇，得到乙胺丁醇。
（8）根据（7）所述的方法，其中步骤ii）中的所述醇包括甲醇、乙醇、异丙醇或其混合物。
（9）一种制备盐酸乙胺丁醇的方法，该方法包括：
I）将根据（7）或（8）得到的乙胺丁醇与酸性醇混合，使所得混合溶液的pH为1-2，生成盐酸乙胺丁醇；
其中，所述酸性醇是HCl的醇溶液。
（10）根据（9）所述的方法，其中该方法还包括：
II）在0℃至30℃下使所生成的盐酸乙胺丁醇结晶，分离，得到纯化的盐酸乙胺丁醇。
本发明的方法与现有技术相比具有以下优点和积极效果：
1.本发明在低沸点有机溶剂中进行(S)-2-氨基丁醇与1,2-二氯乙烷的缩合反应，不仅可以稀释反应物，使反应更加充分，而且便于回收溶剂，提高溶剂回收率；此外反应温度较低（只需70-80℃），从而能够节省能耗；(S)-2-氨基丁醇与1,2-二氯乙烷比例较低，也节约了成本。
2.本发明以通氨气的方式处理缩合反应过程中生成的HCl，提高了乙胺丁醇的收率。此外，在蒸馏回收右旋氨基丁醇时，生成的氯化铵部分升华，从而使体系中的无机盐量减少，因此可以简便地控制产品的灰分，并且更加安全，不会对设备造成腐蚀。
3.本发明利用酸性醇替代HCl气体将制备的乙胺丁醇转化成盐酸乙胺丁醇，大大缩短了反应时间，避免了物料在长时间搅拌下生成杂质，减少了酸性气体对设备的腐蚀，不影响生产进度。
4.本发明的方法均在无水条件下进行，由此大大提高了产品的质量和收率。
5.本发明通过进一步优化各步反应条件，进一步有效提高了产品的收率和纯度。
6.本发明的方法工艺简单，安全稳定，成本低，在工业上有极高的实用价值。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
在现有的使(S)-2-氨基丁醇与1,2-二氯乙烷进行直接缩合来制备乙胺丁醇的方法中，需在无溶剂的条件下升温至130℃进行缩合反应，(S)-2-氨基丁醇用量高（(S)-2-氨基丁醇与1,2-二氯乙烷的比例高达16:1），并且用NaOH来中和反应产生的HCl，收率较低，并且NaOH对设备腐蚀较大。更具体而言，在通过(S)-2-氨基丁醇与1,2-二氯乙烷进行缩合来制备盐酸乙胺丁醇的现有方法中，通常用NaOH中和反应中产生的HCl。由于右旋氨基丁醇和乙胺丁醇的水溶性很好，一旦被水溶解，非常不易于回收。在大生产中NaOH的投料量大，其自身不可避免地会带有水份，因此在中和时会溶解部分右旋氨基丁醇和乙胺丁醇，这不仅会对回收氨基丁醇造成困难，而且会大大降低产品收率。此外，NaOH的强碱性会对设备造成严重腐蚀。
本发明的发明人通过大量的理论研究和试验摸索，发现以通氨气的方式处理缩合反应生成的HCl会克服上述现有技术的不足，大大提高产品的质量及收率。
此外，所生成的氯化铵在蒸馏回收右旋氨基丁醇时会部分升华，从而使体系中的无机盐量减少，因此可以简便地控制产品的灰分，并且更加安全，不会对设备造成腐蚀。
此外，本发明人还发现在低沸点有机溶剂中进行(S)-2-氨基丁醇与1,2-二氯乙烷的缩合反应，不仅可以稀释反应物，使反应更加充分，而且便于回收溶剂，提高溶剂回收率；此外反应温度较低（只需70-80℃），从而能够节省能耗，并且更加安全；(S)-2-氨基丁醇与1,2-二氯乙烷比例较低，也节约了成本。
从而，本发明提供了制备乙胺丁醇和盐酸乙胺丁醇的方法，乙胺丁醇和盐酸乙胺丁醇的合成路线可为如下所示：
根据本发明的第一个方面，本发明提供了一种制备盐酸乙胺丁醇的方法。
具体而言，本发明是通过如下技术方案实现的：
本发明的制备盐酸乙胺丁醇的方法包括利用(S)-2-氨基丁醇和1,2-二氯乙烷进行缩合反应制备乙胺丁醇，其中所述缩合反应在低沸点有机溶剂中进行，并且利用氨气中和反应过程中产生的HCl。
该方法可进一步包括：
1）使过量的(S)-2-氨基丁醇与1,2-二氯乙烷进行如化学反应式I所示的缩合反应，生成乙胺丁醇和HCl：
其中，所述缩合反应在低沸点有机溶剂中进行，并且反应温度为70-80℃；
2）用氨气中和所生成的HCl，并使所得反应体系的pH为9-10；
3）将步骤2）得到的反应体系进行分离，以得到乙胺丁醇。
(S)-2-氨基丁醇和1,2-二氯乙烷是本领域已知的，可商购得到，也可根据专利文献US39446l9、US3176040和文献“Wilkinson,R.G.,R.G.Shepherd,J.P.ThomasandC.Baughn.Stereospecificityinanewtypeofsyntheticantituberculousagent.J.Am.Chem.Soc.83:2212-3.1961.”中的方法制备或得到。
优选的是，在本发明中，(S)-2-氨基丁醇和1,2-二氯乙烷的摩尔比为(8-10):1，更优选为(8-9):1，还优选为8.5:1。
此外，反应时间优选为至少6小时，更优选为6小时至8小时。当反应时间低于6小时时，产物乙胺丁醇的量很少，并且有较多的二氯乙烷没有反应完全，从而降低了收率；当反应时间高于8小时时，会加大能源耗费。
本发明中对缩合反应的反应压力没有限制，本领域技术人员可根据实际情况采用所需的压力条件。
优选地，低沸点有机溶剂包括C1-4一元醇（如甲醇、乙醇、异丙醇等）、四氢呋喃、吡啶、丙酮或其混合物。
在本文中，术语“低沸点有机溶剂”是指沸点在120℃以下的有机溶剂。优选的有机溶剂为沸点约50℃至120℃的溶剂，更优选的溶剂为沸点约50℃至90℃的溶剂，其中包括甲醇，其沸点为65℃，另一种更加优选的有机溶剂为乙醇，其沸点为78℃。其它的沸点在120℃以下的有机溶剂可以包括（例如）四氢呋喃、吡啶、丙酮等，但并不仅限于此。
优选地，低沸点有机溶剂与1,2-二氯乙烷的重量比为(1-1.5):1。
优选的是，在步骤2）中，将步骤1）所得反应体系降温至60℃以下，优选降温至40℃至60℃，然后通入氨气。
优选地，步骤3）包括：
i）将步骤2）得到的反应体系蒸馏，以去除所述的低沸点有机溶剂和未反应的(S)-2-氨基丁醇；
ii）将蒸馏所得物（即，蒸馏剩余物）与醇混合，过滤，以去除步骤2）中的所述中和反应生成的氯化铵，蒸发除去所述醇，得到乙胺丁醇。
不受限于此，在步骤2）的反应结束后，反应混合物通常含有反应产物乙胺丁醇游离碱，以及过量的右旋氨基丁醇、低沸点有机溶剂及氯化铵、以及可能存在的残余量的没有反应完全的1,2-二氯乙烷，由于沸点不一样，步骤i）的蒸馏结束后，低沸点有机溶剂、过量的右旋氨基丁醇及残余1,2-二氯乙烷可被收集尽，剩下乙胺丁醇游离碱及氯化铵；步骤ii）中可加入醇作为溶剂稀释乙胺丁醇游离碱及氯化铵，便于滤弃无机盐。
在步骤i）中，可采用减压蒸馏，并且蒸馏(S)-2-氨基丁醇的温度优选为150℃至160℃。
在步骤ii）中，优选将步骤i）所得体系降温至80℃以下，更优选降温至50℃至80℃，然后将该体系与醇混合。
优选地，步骤ii）中的醇为C1-4一元醇，包括甲醇、乙醇、异丙醇或其混合物，其中优选为乙醇。醇的作用在于溶解生成的乙胺丁醇，从而可以通过过滤来去除不溶的氯化铵。可以采用压滤法或抽滤法等方法过滤去除氯化铵。
优选地，步骤ii）中的醇（即，可用于稀释氯化铵的醇）与蒸馏所得物的体积/重量比（单位：ml:g）为(1-1.5):1。
在本发明的一个具体实施方案中，本发明的方法包括以下步骤：
a）在低沸点有机溶剂中，使(S)-2-氨基丁醇和1,2-二氯乙烷进行缩合反应；
b）向步骤a）所得反应体系中通入氨气，使得pH9-10；
c）将步骤b）所得体系蒸馏，回收溶剂和过量的(S)-2-氨基丁醇；
d）将步骤c）所得体系与醇混合，过滤去除步骤b）中生成的氯化铵，分离得到乙胺丁醇。
优选的是，在步骤b）中，先将步骤a）所得反应体系降温至60℃以下，优选降温至40℃至60℃，然后通入氨气。在步骤c）中，可采用减压蒸馏，并且蒸馏的温度优选为150℃至160℃。在步骤d）中，优选先将步骤c）所得体系降温至80℃以下，更优选降温至60℃至80℃，更加优选降温至70℃，然后将该体系与醇混合。
在本发明的另一个具体的实施方式中，本发明的方法包括以下步骤：
A）在无水乙醇中，在70℃至80℃的温度下使(S)-2-氨基丁醇和1,2-二氯乙烷进行缩合反应6至8小时；
B）将步骤A）所得反应体系冷却（例如，可降温至60℃以下，优选降温至40℃至60℃），通入氨气，调至pH9-10；
C）升温蒸馏步骤B）所得体系（可采用减压蒸馏，并且蒸馏的温度优选为150℃至160℃），从而回收溶剂和过量的(S)-2-氨基丁醇；
D）将步骤C）所得体系降温（例如，可降温至80℃以下，更优选降温至60℃至80℃，更加优选降至70℃），向其中加入醇，搅拌30至40分钟，过滤去除步骤B）中生成的氯化铵，蒸发除去所述醇，得到乙胺丁醇。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了一种制备盐酸乙胺丁醇的方法，该方法包括将乙胺丁醇与酸性醇混合，获得盐酸乙胺丁醇。
现有技术中通常直接利用HCl气体将乙胺丁醇转化成盐酸乙胺丁醇。但该方法通HCl气体的时间相当长，需要18-25小时才能达到所需的pH值。因此该方法占用设备时间长，能源损耗极大，限制了大生产滚动投料时的生产进度。
本发明人发现将HCl气体通入醇类溶剂中，得到酸性醇，再将该酸性醇与乙胺丁醇混合，避免了上述现有技术中的缺点，同时保证了反应在无水条件下进行，确保了产品的收率。
在本文中，术语“酸性醇”是指HCl的醇溶液。酸性醇可通过将HCl气体通入醇中、使其pH=1-2而制备得到。其中醇的例子可以为C1-4一元醇（如甲醇、乙醇、异丙醇等）及其混合物，并且该醇优选与之前步骤ii）中所述的醇相同，即，例如当步骤ii）中使用乙醇时，酸性醇也使用乙醇。
在本发明的制备盐酸乙胺丁醇的方法中，乙胺丁醇可以是商购的，或者是利用本发明的上述方法制备的乙胺丁醇。
在本发明中，酸性醇的用量可根据乙胺丁醇的量来确定，只要所得混合溶液的pH在所需范围内即可；例如，根据所需的pH，酸性醇与乙胺丁醇的体积/重量比（单位：ml:g）优选为(4-5.5):1，并且优选将混合溶液的pH控制为1-2。如果pH大于2（例如2<pH≤3，或者更大），则酸度不够，产品不能充分地以盐酸盐的形式析出，有些产品还残留在母液中，影响产品收率。
本发明的制备盐酸乙胺丁醇的方法还可以包括在0℃至30℃下将所述盐酸乙胺丁醇结晶的步骤。分离结晶，可得到纯化的盐酸乙胺丁醇。
优选地，本发明的方法中各步骤均在无水条件下进行。
本发明还提供了利用本发明的上述方法制备获得的乙胺丁醇和盐酸乙胺丁醇。
在本文中，术语“灰分”是指炽灼残渣，《中国药典》2010版要求盐酸乙胺丁醇的炽灼残渣的量不得高于0.1重量%。通过本发明的方法（特别是用氨气代替NaOH中和HCl），可将所得盐酸乙胺丁醇的灰分控制在0.001%-0.009%之间。
以下通过例子的方式进一步解释或说明本发明的内容，但这些例子不应被理解为对本发明的保护范围的限制。
例子
在以下例子中，利用滴定法测定乙胺丁醇和盐酸乙胺丁醇的纯度。
(S)-2-氨基丁醇可得自台州市瑞天医药化工有限公司。
1,2-二氯乙烷可得自三菱商事（上海）有限公司。
实施例1
将735.3ml（765g，8.58mol）(S)-2-氨基丁醇和114ml（90g）无水乙醇投入1.5L反应罐中，搅拌升温，将温度控制为78℃，在充分搅拌下，缓慢加入71.4ml（90g，1mol）1,2-二氯乙烷，在2.5小时内加完，控制温度为80℃，再保温反应7小时。降温至58℃，缓慢通入42.6g（2.5mol）氨气，在2.5小时内加完。控制反应液pH=9.7。升温至95℃蒸馏回收乙醇107ml（84.5g）。改用减压蒸馏在至153℃下回收(S)-2-氨基丁醇586.7ml（563.3g，6.32mol），控制真空压力为-0.09MPa，罐内剩产物274g。降温至70℃，加入300ml（237g）无水乙醇，搅拌0.5小时，抽滤，滤去氯化铵（84.9g，1.6mol），获得乙胺丁醇的醇溶液425g（319ml），升温蒸馏回收乙醇至尽，回收乙醇278.5ml（220g），得到乙胺丁醇200.2g（收率98.01%，纯度99.8%）。降温至65℃，缓慢加入酸乙醇（即，HCl的乙醇溶液）860ml（680g），搅拌，控制罐内溶液pH为1.3。缓慢降温至10℃，分离结晶，得盐酸乙胺丁醇269g（收率96.3％，m.p.200-202℃），纯度99.6％。
实施例2
将735.3ml（765g，8.58mol）(S)-2-氨基丁醇和114ml（90g）无水甲醇投入1L反应罐中，搅拌升温，将温度控制为78℃，在充分搅拌下，缓慢加入90g（1mol）1,2-二氯乙烷，在2.5小时内加完，再保温反应7小时。降温至55℃，缓慢通入42.6g（2.5mol）氨气，在2.5小时内滴加完，控制反应液pH为9.5。升温至95℃回收无水甲醇107.5ml（85g）。改用减压蒸馏在154℃下回收(S)-2-氨基丁醇578.4ml（555.3g，6.23mol），控制真空压力为-0.09MPa，罐内剩产物262g。降温至70℃，加入300ml（237g）无水乙醇，搅拌0.5小时，抽滤，滤去氯化铵83g（1.55mol），获得乙胺丁醇的醇溶液416g（318ml），升温蒸馏回收乙醇至尽，回收乙醇269ml（212.5g），得到乙胺丁醇195.3g（收率95.6%，纯度99.7%）。降温至65℃，缓慢加入酸乙醇850ml，搅拌，控制罐内溶液pH为1.2。缓慢降温至10℃，分离结晶，得盐酸乙胺丁醇250.1g（收率90.2％，m.p.199-201℃），纯度99.4％。
实施例3
将735.3ml（765g，8.58mol）(S)-2-氨基丁醇和114.5ml（90g）异丙醇投入1L反应罐中，搅拌升温，将温度控制为80℃，在充分搅拌下，缓慢加入90g（1mol）1,2-二氯乙烷，在3小时内加完，再保温反应7小时。降温至55℃，缓慢通入42.6g（2.5mol）氨气，在2.5小时内滴加完，控制反应液pH为9.6。升温至100℃回收异丙醇86g。改用减压蒸馏在153℃下回收(S)-2-氨基丁醇585ml（561.58g，6.30mol），控制真空压力为-0.09MPa，罐内剩产物263g。降温至70℃，加入300ml（237g）无水乙醇，搅拌0.5小时，抽滤，滤去氯化铵83.3g（1.557mol），获得乙胺丁醇的醇溶液415g（312ml），升温蒸馏回收乙醇至尽，回收乙醇270ml（213.3g），得到乙胺丁醇196.7g（收率96.26%，纯度99.8%）。降温至65℃，缓慢加入酸乙醇855ml，搅拌，控制罐内溶液pH为1.2。缓慢降温至10℃，分离结晶，得盐酸乙胺丁醇256.0g（收率92.34％，m.p.201-202℃），纯度99.5％。
实施例4
将1113ml（1070g，12mol）(S)-2-氨基丁醇和114ml（90g）无水乙醇投入1.5L反应罐中，搅拌升温，将温度控制为78℃，在充分搅拌下，缓慢加入71.4ml（90g，1mol）1,2-二氯乙烷，在2.5小时内加完，再保温反应7小时。降温至58℃，缓慢通入51.1g（3.0mol）氨气，在2.5小时内加完。控制反应液pH=9.4。升温至95℃回收乙醇102ml（80.5g）。改用减压蒸馏在155℃下回收(S)-2-氨基丁醇909ml（873.6g，9.8mol），控制真空压力为-0.09MPa，罐内剩产物280g。降温至70℃，加入300ml（237g）无水乙醇，搅拌0.5小时，抽滤，滤去氯化铵（85.0g，1.60mol），获得乙胺丁醇的醇溶液430g（315ml），升温蒸馏回收乙醇至尽，回收乙醇280ml（221.2g），获得199.2g乙胺丁醇（收率97.5%，纯度99.8%）。降温至65℃缓慢加入酸乙醇868ml，搅拌，控制罐内溶液pH=1.6。缓慢降温至10℃，分离结晶，得盐酸乙胺丁醇261.2g（收率94.23％，m.p.200-202℃），纯度99.6％。
实施例5
将735.3ml（765g，8.58mol）(S)-2-氨基丁醇和114ml（90g）无水乙醇投入1.5L反应罐中，搅拌升温，将温度控制为78℃，在充分搅拌下，缓慢加入71.6ml（90g，1mol）1,2-二氯乙烷，在2.5小时内加完，再保温反应12小时。降温至58℃，缓慢通入42.6g（2.5mol）氨气，在2.5小时内加完。控制反应液pH=9.5。升温至95℃回收乙醇101.3ml(80g)。改用减压蒸馏在154℃下回收(S)-2-氨基丁醇595ml(570.8g，6.403mol），控制真空压力为-0.09MPa，罐内剩产物282g。降温至70℃，加入300ml（237g）无水乙醇，搅拌0.5小时，抽滤，滤去氯化铵82g（1.533mol），获得乙胺丁醇的醇溶液429g（318ml），升温蒸馏回收乙醇至尽，回收乙醇293ml(231.5g），获得乙胺丁醇191.0g（收率93.5%，纯度99.4%）。降温至65℃，缓慢加入酸乙醇870ml，搅拌，控制罐内溶液pH=1.3。缓慢降温至10℃，分离结晶，得盐酸乙胺丁醇249g（收率89.8％，m.p.199-202℃），纯度99.1％。
实施例6
将685ml（713g，8.0mol）(S)-2-氨基丁醇和114ml（90g）无水乙醇投入1L反应罐中，搅拌升温，将温度控制为70℃，在充分搅拌下，缓慢加入90g（1mol）1,2-二氯乙烷，在2.5小时内加完，再保温反应7小时。降温至55℃，缓慢通入42.6g（2.5mol）氨气，在2.5小时内滴加完，控制反应液pH为9.0。升温至95℃回收无水甲醇107.5ml（85g）。改用减压蒸馏在156℃下回收(S)-2-氨基丁醇543ml（521.5g，5.85mol），控制真空压力为-0.09MPa，罐内剩产物267.9g。降温至70℃，加入300ml（237g）无水乙醇，搅拌0.5小时，抽滤，滤去氯化铵83g（1.55mol），获得乙胺丁醇的醇溶液418g（310ml），升温蒸馏回收乙醇至尽，回收乙醇269ml（212.5g），得到乙胺丁醇193.1g（收率94.5%，纯度99.8%）。降温至65℃，缓慢加入酸乙醇850ml，搅拌，控制罐内溶液pH为1.2。缓慢降温至8℃，分离结晶，得盐酸乙胺丁醇261.2g（收率94.2％，m.p.199-201℃），纯度99.4％。
实施例7
将556.6ml（535g，6mol）(S)-2-氨基丁醇和114ml（90g）无水乙醇投入1.5L反应罐中，搅拌升温，将温度控制为78℃，在充分搅拌下，缓慢加入71.4ml（90g，1mol）1,2-二氯乙烷，在2.5小时内加完，再保温反应7小时。降温至58℃，缓慢通入42.6g（2.5mol）氨气，在2.5小时内加完。控制反应液pH=9.4。升温至95℃回收乙醇102ml（80.5g）。改用减压蒸馏在154℃下回收(S)-2-氨基丁醇461.4ml（443.5g，4.975mol），控制真空压力为-0.09MPa，罐内剩产物280g。降温至70℃，加入300ml（237g）无水乙醇，搅拌0.5小时，抽滤，滤去氯化铵（105g，1.96mol），获得乙胺丁醇的醇溶液410g（309ml），升温蒸馏回收乙醇至尽，回收乙醇288ml（227.5g），获得176.3g乙胺丁醇（收率：86.3%，纯度：98.92%）。降温至65℃，缓慢加入酸乙醇780ml，搅拌，控制罐内溶液pH=1.6。缓慢降温至6℃，分离结晶，得盐酸乙胺丁醇228.9g（收率82.56％，m.p.200-202℃），纯度99.3％。
实施例8
将735.3ml（765g，8.58mol）(S)-2-氨基丁醇和114ml（90g，）无水乙醇投入1.5L反应罐中，搅拌升温，将温度控制为78℃，在充分搅拌下，缓慢加入71.6ml（90g，1mol）1,2-二氯乙烷，在2.5小时内加完，再保温反应5小时。降温至58℃，缓慢通入42.6g（2.5mol）氨气，在2.5小时内加完。控制反应液pH=9.7。升温至95℃回收乙醇107ml(84.5g)。改用减压蒸馏在154℃下回收(S)-2-氨基丁醇646ml(671.6g，7.534mol），控制真空压力为-0.09MPa，罐内剩产物265g。降温至70℃，加入300ml（237g）无水乙醇，搅拌0.5小时，抽滤，滤去氯化铵（83g，1.552mol），获得乙胺丁醇的醇溶液414g（312ml），升温蒸馏回收乙醇至尽，回收乙醇285ml(225.2g），获得乙胺丁醇180.8g（收率88.5%，纯度99.6%）。降温至65℃，缓慢加入酸乙醇860ml，搅拌，控制罐内溶液pH=1.3。缓慢降温至10℃，分离结晶，得盐酸乙胺丁醇240g（收率86.5％，m.p.199-202℃），纯度99.0％。
对比例1
将735.3ml（765g，8.58mol）(S)-2-氨基丁醇加入反应容器，搅拌升温，将温度控制为130℃，在充分搅拌下，缓慢加入71.6ml（90g，1mol）1,2-二氯乙烷，在2.5小时内加完，再保温反应7小时。降温至58℃，缓慢通入42.6g（2.5mol）氨气，在3.0小时内加完。控制反应液pH=9.7。在156℃下减压蒸馏回收(S)-2-氨基丁醇至尽,回收624ml（600g，6.731mol），控制真空压力为-0.09MPa，罐内剩产物235.7g。降温至70℃，加入300ml（237g）无水乙醇，搅拌0.5小时，抽滤，滤去氯化铵80g（1.5mol），获得乙胺丁醇的醇溶液390g（298ml），升温蒸馏回收乙醇至尽，回收乙醇276ml（218g），获得乙胺丁醇163.5g（收率为：80.0%，纯度：99.86%）。降温至65℃，缓慢加入酸乙醇840ml，搅拌，控制罐内溶液pH=1.4。缓慢降温至10℃，分离结晶，得盐酸乙胺丁醇210g（收率75.6％，m.p.199-201℃），纯度99.3％。
对比例2
将735.3ml（765g，8.58mol）(S)-2-氨基丁醇加入反应容器，搅拌升温，将温度控制为130℃，在充分搅拌下，缓慢加入71.6ml（90g，1mol）1,2-二氯乙烷，在2.5小时内加完，再保温反应7小时。降温至58℃，缓慢通入42.6g（2.5mol）氨气，在3.0小时内加完。控制反应液pH=9.7。在155℃下减压蒸馏回收(S)-2-氨基丁醇626ml（602g，6.753mol），控制真空压力为-0.09MPa，罐内剩产物243.6g。降温至70℃，加入300ml（237g）无水乙醇，搅拌0.5小时，抽滤，滤去氯化铵（83.7g，1.57mol），获得乙胺丁醇的醇溶液393g（300ml），升温蒸馏回收乙醇至尽，回收乙醇280ml（221.2g），获得乙胺丁醇167.5g（收率：82.0%，纯度：99.1%）。降温至70℃，缓慢加入酸乙醇865ml，搅拌，控制罐内溶液pH=1.1。缓慢降温至8℃，分离结晶，得盐酸乙胺丁醇218g（收率78.64％，m.p.200-202℃），纯度99.4％。
Claims (4)
1.一种制备乙胺丁醇的方法，该方法包括：
1)使过量的(S)-2-氨基丁醇与1,2-二氯乙烷进行如化学反应式I所示的缩合反应，其中所述(S)-2-氨基丁醇和所述1,2-二氯乙烷的摩尔比为(8-10):1，生成乙胺丁醇和HCl：
化学反应式I
其中，所述缩合反应在低沸点有机溶剂中进行，并且反应温度为70-80℃，所述缩合反应的时间为至少6小时；其中所述低沸点有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，且所述低沸点有机溶剂与所述1,2-二氯乙烷的重量比为(1-1.5):1；
2)用氨气中和所生成的HCl，并使所得反应体系的pH为9-10；
3)将步骤2)得到的反应体系进行分离，以得到乙胺丁醇。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述低沸点有机溶剂为乙醇。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤3)包括：
i)将步骤2)得到的反应体系蒸馏，以去除所述的低沸点有机溶剂和未反应的(S)-2-氨基丁醇；
ii)将蒸馏所得物与醇混合，过滤，以去除步骤2)中的所述中和反应生成的氯化铵，蒸发除去所述醇，得到乙胺丁醇。
4.根据权利要求3所述的方法，其中步骤ii)中的所述醇为甲醇、乙醇或异丙醇。
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