CN101381350B - 一种萘甲基四氢糠基丙二酸二酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如式(I)所示的萘甲基四氢糠基丙二酸二酯的合成方法，所述合成方法为：在20～45℃之间将醇钠分批加入到如式(II)所示的四氢糠基丙二酸二脂的2-甲基四氢呋喃溶液中，加毕加热回流0.5～2小时，再于80～100℃下缓慢滴加如式(III)所示的1-卤代甲基萘，回流反应0.5～5小时，反应液经后处理后即得萘甲基四氢糠基丙二酸二酯。本发明与传统的技术相比，优越性体现在：采用绿色溶剂2-甲基四氢呋喃作为反应溶剂，又直接作为萃取溶剂、反应产物收率高、溶剂回收率高，对环境友好，具有较好的工业化应用前景。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种萘甲基四氢糠基丙二酸二酯的合成方法。
(二)背景技术
萘甲基四氢糠基丙二酸二烷基酯是合成萘呋胺酯草酸盐的重要前体，而萘呋胺酯草酸盐是一种对中风和脑栓塞等心脑血管疾病有独特疗效的血管扩张药物，具有作用机理独特，临床用药安全有效，副作用少等特点，正在受到越来越多的重视。
萘甲基四氢糠基丙二酸二烷基酯的文献合成方法主要是：四氢糠基丙二酸二烷基脂在NaH/DMF或醇钠/醇体系中形成钠盐，再与1-卤代甲基萘反应合成萘甲基四氢糠基丙二酸二烷基酯。由于氢化钠易燃易爆，不适用工业化生产。DMF和醇能与水混溶，后处理中必须加入另一种溶剂如甲苯来提取产物，导致溶剂回收困难，而且常常由于乳化现象导致分层困难，造成反应后处理麻烦，同时增加了生产成本。因此寻找操作简便，回收率高的溶剂成为必然。
MeTHF是一种重要的有机合成中间体和溶剂，属新材料及应用领域的精细化工材料。在有机合成中，主要用于磷酸氯喹、磷酸伯氨喹和硫胺素等合成。在溶剂应用方面主要用作树脂、天然橡胶、乙基纤维素和氯乙酸—醋酸乙烯共聚物等的有机合成。MeTHF作为一种环醚，也是一种路易斯碱，更是一种环境友好、性能优良的新兴溶剂，近几年来，由于MeTHF优良的性能和环境友好的特点，其在溶剂替代应用上有了新的发展：(1)用于替代安全隐患大的四氢呋喃、乙醚等，用作格氏反应溶剂；比如作为格氏反应主要溶剂四氢呋喃和乙醚每年用量在几十万吨以上，因而用MeTHF替代上述有毒、有害、危险性大、对环境不友好的大吨位溶剂，对解决我国生态环境、节能、减排和减少安全事故等有着十分重要的意义。(2)用于替代高毒性的卤代烃类、苯类等作为有机合成的反应溶剂或萃取溶剂。在头孢类药物头孢克肟，MeTHF作为替代二氯甲烷作为该反应溶剂。(3)应用于有机金属反应和两相反应溶剂。MeTHF与THF的性质相似，可以替代THF作为有机金属反应的溶剂，如Heck反应、Stille偶联反应、Suzuki偶联反应、Reformatsky反应等。正因MeTHF能在许多反应中替代传统溶剂，又其毒性小，与水不互溶，回收率高达97％以上，因此其在有机合成中的应用越来越受到关注。
(三)发明内容
本发明要解决的技术问题是针对现有技术的缺陷，提供一种溶剂易回收且操作简便的萘甲基四氢糠基丙二酸二酯的合成方法。
本发明采用的技术方案如下：
一种如式(I)所示的萘甲基四氢糠基丙二酸二酯的合成方法，其特征在于所述合成方法为：在20～45℃之间将醇钠分批加入到如式(II)所示的四氢糠基丙二酸二脂的2-甲基四氢呋喃溶液中，加毕加热回流0.5～2小时，再于80～100℃下缓慢滴加如式(III)所示的1-卤代甲基萘，回流反应0.5～5小时，反应液经后处理后即得萘甲基四氢糠基丙二酸二酯。
其化学反应方程式为：
式(I)、式(II)中，R1、R2各自独立选自烷基或苄基，X为卤素。
进一步，R1、R2各自独立优选自C1～C6的烷基或苄基。
所述的X优选为Cl或Br。
所述的醇钠优选甲醇钠或乙醇钠。
本发明推荐投料物质的量比四氢糠基丙二酸二酯：醇钠：1-卤代甲基萘为1.0：1.0～1.3：0.9～1.0。
所述的2-甲基四氢呋喃的总质量用量推荐为四氢糠基丙二酸二酯质量的4～10倍。
进一步，所述的后处理可采用如下方法：反应液在20～45℃下，加入纯化水搅拌，静置后分出有机层，水层用2-甲基四氢呋喃萃取，合并有机层，饱和食盐水洗后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收2-甲基四氢呋喃后的残留物即为萘甲基四氢糠基丙二酸二酯。
具体推荐所述的萘甲基四氢糠基丙二酸二酯的合成方法按照如下步骤进行：
投四氢糠基丙二酸二酯和2-甲基四氢呋喃于反应瓶中，在20～45℃下，分批加入醇钠，加热，回流反应0.5～2小时，再在80～100℃下缓慢滴加1-卤代甲基萘，回流反应0.5～5小时，冷却至20～45℃，加入纯化水搅拌10分钟，静置后分出有机层，水层用2-甲基四氢呋喃萃取，合并有机层，饱和食盐水洗后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收2-甲基四氢呋喃后的残留物即为萘甲基四氢糠基丙二酸二酯。
本发明的创新之处是以绿色溶剂2-甲基四氢呋喃(MeTHF)作为反应的溶剂。与原所用溶剂DMF或醇相比，MeTHF具有以下优势：
1)MeTHF在水中溶解度较小，较易与产品分离且有利于溶剂的回收；
2)MeTHF与水不互溶，反应及后处理可采用均一溶剂，操作简便。
3)不易形成乳化物，有利于分层；
4)易回收且回收率高达97％以上。
综上所述，本发明的有益效果体现在：采用绿色溶剂2-甲基四氢呋喃，反应收率较高，操作简便，溶剂用量少且易回收套用，回收率高，环境污染少，适合于工业化生产。
(四)具体实施方式：
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
投料物质的量比为四氢糠基丙二酸二甲酯：甲醇钠：1-氯甲基萘＝1.0：1.0：0.9，滴加1-氯甲基萘的温度为80℃。
在反应瓶内加入四氢糠基丙二酸二甲酯(40g，0.185mol)和2-甲基四氢呋喃(200g，233ml)，在20～45℃下，分批加入甲醇钠(10g，0.185mol)，加热，回流反应0.5小时，再80℃下缓慢滴加1-氯甲基萘(29.4g，0.167mol)，回流反应1小时，冷却至20～45℃，加入纯化水搅拌10分钟，静置后分出有机层，水层用2-甲基四氢呋喃50mL×2萃取，合并有机层，饱和食盐水洗后无水硫酸钠干燥，过滤，常压精馏回收2-甲基四氢呋喃278.9g，回收率为97.5％，得产品萘甲基四氢糠基丙二酸二甲酯54.3g，收率82.4％，气相纯度99.1％。
实施例2
投料物质的量比为四氢糠基丙二酸二甲酯：甲醇钠：1-氯甲基萘＝1.0：1.3：1.0，滴加1-氯甲基萘的温度为80℃。
在反应瓶内加入四氢糠基丙二酸二甲酯(40g，0.185mol)和2-甲基四氢呋喃(300g，350ml)，在20～45℃下，分批加入甲醇钠(13g，0.241mol)，加热，回流反应0.5小时，再80℃下缓慢滴加1-氯甲基萘(32.7g，0.185mol)，回流反应1小时，冷却至20～45℃，加入纯化水搅拌10分钟，静置后分出有机层，水层用2-甲基四氢呋喃50mL×2萃取，合并有机层，饱和食盐水洗后无水硫酸钠干燥，过滤，常压精馏回收2-甲基四氢呋喃375.5g，回收率为97.3％，得萘甲基四氢糠基丙二酸二甲酯56.1g，收率85.2％，气相纯度99.0％。
实施例3
投料物质的量比为四氢糠基丙二酸二甲酯：甲醇钠：1-氯甲基萘＝1.0：1.2：1.0，滴加1-氯甲基萘的温度为80℃。
在反应瓶内加入四氢糠基丙二酸二甲酯(40g，0.185mol)和2-甲基四氢呋喃(200g，233ml)，在20～45℃下，分批加入甲醇钠(12g，0.222mol)，加热，回流反应0.5小时，再80℃下缓慢滴加1-氯甲基萘(32.7g，0.185mol)，回流反应1小时，冷却至20～45℃，加入纯化水搅拌10分钟，静置后分出有机层，水层用2-甲基四氢呋喃50mL×2萃取，合并有机层，饱和食盐水洗后无水硫酸钠干燥，过滤，常压精馏回收2-甲基四氢呋喃280.0g，回收率为97.9％，得萘甲基四氢糠基丙二酸二甲酯56.7g，收率86.1％，气相纯度99.0％。
实施例4
投料物质的量比为四氢糠基丙二酸二甲酯：甲醇钠：1-氯甲基萘＝1.0：1.2：0.9，滴加1-氯甲基萘的温度为80℃。
在反应瓶内加入四氢糠基丙二酸二甲酯(40g，0.185mol)和2-甲基四氢呋喃(200g，233ml)，在20～45℃下，分批加入甲醇钠(12g，0.222mol)，加热，回流反应0.5小时，再80℃下缓慢滴加1-氯甲基萘(29.4g，0.167mol)，回流反应1小时，冷却至20～45℃，加入纯化水搅拌10分钟，静置后分出有机层，水层用2-甲基四氢呋喃50mL×2萃取，合并有机层，饱和食盐水洗后无水硫酸钠干燥，过滤，常压精馏回收2-甲基四氢呋喃280.0g，回收率为97.9％，得萘甲基四氢糠基丙二酸二甲酯55.6g，收率84.5％，气相纯度99.1％。
实施例5
投料物质的量比为四氢糠基丙二酸二乙酯：甲醇钠：1-氯甲基萘＝1.0：1.2：1，滴加1-氯甲基萘的温度为80℃。
在反应瓶内加入四氢糠基丙二酸二乙酯(40g，0.164mol)和2-甲基四氢呋喃(200g，233ml)，在20～45℃下，分批加入甲醇钠(10.6g，0.197mol)，加热，回流反应0.5小时，再80℃下缓慢滴加1-氯甲基萘(28.9g，0.164mol)，回流反应1小时，冷却至20～45℃，加入纯化水搅拌10分钟，静置后分出有机层，水层用2-甲基四氢呋喃50mL×2萃取，合并有机层，饱和食盐水洗后无水硫酸钠干燥，过滤，常压精馏回收2-甲基四氢呋喃280.5g，回收率为98.0％，得萘甲基四氢糠基丙二酸二乙酯54.3g，收率86.3％，气相纯度99.1％。
实施例6
投料物质的量比为四氢糠基丙二酸二甲酯：乙醇钠：1-氯甲基萘＝1.0：1.2：1.0，滴加1-氯甲基萘的温度为80℃。
在反应瓶内加入四氢糠基丙二酸二甲酯(40g，0.185mol)和2-甲基四氢呋喃(200g，233ml)，在20～45℃下，分批加入甲醇钠(15.1g，0.222mol)，加热，回流反应0.5小时，再80℃下缓慢滴加1-氯甲基萘(32.7g，0.185mol)，回流反应1小时，冷却至20～45℃，加入纯化水搅拌10分钟，静置后分出有机层，水层用2-甲基四氢呋喃50mL×2萃取，合并有机层，饱和食盐水洗后无水硫酸钠干燥，过滤，常压精馏回收2-甲基四氢呋喃279.5g，回收率为97.7％，得萘甲基四氢糠基丙二酸二甲酯55.8g，收率84.8％，气相纯度99.0％。
实施例7
投料物质的量比为四氢糠基丙二酸二丙酯：乙醇钠：1-氯甲基萘＝1.0：1.2：1.0，滴加1-氯甲基萘的温度为80℃。
在反应瓶内加入四氢糠基丙二酸二丙酯(50.3g，0.185mol)和2-甲基四氢呋喃(200g，233ml)，在20～45℃下，分批加入甲醇钠(15.1g，0.222mol)，加热，回流反应0.5小时，再80℃下缓慢滴加1-氯甲基萘(32.7g，0.185mol)，回流反应1小时，冷却至20～45℃，加入纯化水搅拌10分钟，静置后分出有机层，水层用2-甲基四氢呋喃50mL×2萃取，合并有机层，饱和食盐水洗后无水硫酸钠干燥，过滤，常压精馏回收2-甲基四氢呋喃279.5g，回收率为97.7％，得萘甲基四氢糠基丙二酸二丙酯64.8g，收率85.0％，气相纯度99.3％。
实施例8
投料物质的量比为四氢糠基丙二酸二丁酯：乙醇钠：1-氯甲基萘＝1.0：1.2：1.0，滴加1-氯甲基萘的温度为85℃。
在反应瓶内加入四氢糠基丙二酸二丁酯(55.5g，0.185mol)和2-甲基四氢呋喃(200g，233ml)，在20～45℃下，分批加入甲醇钠(15.1g，0.222mol)，加热，回流反应0.5小时，再85℃下缓慢滴加1-氯甲基萘(32.7g，0.185mol)，回流反应1小时，冷却至20～45℃，加入纯化水搅拌10分钟，静置后分出有机层，水层用2-甲基四氢呋喃50mL×2萃取，合并有机层，饱和食盐水洗后无水硫酸钠干燥，过滤，常压精馏回收2-甲基四氢呋喃279.0g，回收率为97.5％，得萘甲基四氢糠基丙二酸二丁酯67.6g，收率83.0％，气相纯度99.1％。
实施例9
投料物质的量比为四氢糠基丙二酸二戊酯：乙醇钠：1-氯甲基萘＝1.0：1.2：1.0，滴加1-氯甲基萘的温度为90℃。
在反应瓶内加入四氢糠基丙二酸二戊酯(60.7g，0.185mol)和2-甲基四氢呋喃(200g，233ml)，在20～45℃下，分批加入甲醇钠(15.1g，0.222mol)，加热，回流反应0.5小时，再90℃下缓慢滴加1-氯甲基萘(32.7g，0.185mol)，回流反应1小时，冷却至20～45℃，加入纯化水搅拌10分钟，静置后分出有机层，水层用2-甲基四氢呋喃50mL×2萃取，合并有机层，饱和食盐水洗后无水硫酸钠干燥，过滤，常压精馏回收2-甲基四氢呋喃277.4g，回收率为97.0％，得萘甲基四氢糠基丙二酸二戊酯69.3g，收率80.0％，气相纯度99.4％。
实施例10
投料物质的量比为四氢糠基丙二酸二己酯：乙醇钠：1-氯甲基萘＝1.0：1.2：1.0，滴加1-氯甲基萘的温度为95℃。
在反应瓶内加入四氢糠基丙二酸二己酯(65.9g，0.185mol)和2-甲基四氢呋喃(200g，233ml)，在20～45℃下，分批加入甲醇钠(15.1g，0.222mol)，加热，回流反应0.5小时，再95℃下缓慢滴加1-氯甲基萘(32.7g，0.185mol)，回流反应1小时，冷却至20～45℃，加入纯化水搅拌10分钟，静置后分出有机层，水层用2-甲基四氢呋喃50mL×2萃取，合并有机层，饱和食盐水洗后无水硫酸钠干燥，过滤，常压精馏回收2-甲基四氢呋喃277.4g，回收率为97.0％，得萘甲基四氢糠基丙二酸二己酯73.4g，收率80.0％，气相纯度99.2％。
实施例11
投料物质的量比为四氢糠基丙二酸二苄酯：乙醇钠：1-氯甲基萘＝1.0：1.2：1.0，滴加1-氯甲基萘的温度为95℃。
在反应瓶内加入四氢糠基丙二酸二苄酯(68.1g，0.185mol)和2-甲基四氢呋喃(200g，233ml)，在20～45℃下，分批加入甲醇钠(15.1g，0.222mol)，加热，回流反应0.5小时，再95℃下缓慢滴加1-氯甲基萘(32.7g，0.185mol)，回流反应1小时，冷却至20～45℃，加入纯化水搅拌10分钟，静置后分出有机层，水层用2-甲基四氢呋喃50mL×2萃取，合并有机层，饱和食盐水洗后无水硫酸钠干燥，过滤，常压精馏回收2-甲基四氢呋喃279.4g，回收率为97.7％，得萘甲基四氢糠基丙二酸二苄酯74.2g，收率79.0％，气相纯度99.2％。
实施例12
投料物质的量比为四氢糠基丙二酸二甲酯：甲醇钠：1-溴甲基萘＝1.0：1.2：1.0，滴加1-溴甲基萘的温度为80℃。
在反应瓶内加入四氢糠基丙二酸二甲酯(40g，0.185mol)和2-甲基四氢呋喃(200g，233ml)，在20～45℃下，分批加入甲醇钠(12g，0.222mol)，加热，回流反应0.5小时，再80℃下缓慢滴加1-溴甲基萘(40.8g，0.185mol)，回流反应1小时，冷却至20～45℃，加入纯化水搅拌10分钟，静置后分出有机层，水层用2-甲基四氢呋喃50mL×2萃取，合并有机层，饱和食盐水洗后无水硫酸钠干燥，过滤，常压精馏回收2-甲基四氢呋喃277.5g，回收率为97.0％，得萘甲基四氢糠基丙二酸二甲酯54.8g，收率83.2％，气相纯度99.1％。
实施例13
投料物质的量比为四氢糠基丙二酸二乙酯：甲醇钠：1-溴甲基萘＝1.0：1.2：1，滴加1-溴甲基萘的温度为80℃。
在反应瓶内加入四氢糠基丙二酸二乙酯(40g，0.164mol)和2-甲基四氢呋喃(200g，233ml)，在20～45℃下，分批加入甲醇钠(10.6g，0.197mol)，加热，回流反应0.5小时，再80℃下缓慢滴加1-溴甲基萘(36.2g，0.164mol)，回流反应1小时，冷却至20～45℃，加入纯化水搅拌10分钟，静置后分出有机层，水层用2-甲基四氢呋喃50mL×2萃取，合并有机层，饱和食盐水洗后无水硫酸钠干燥，过滤，常压精馏回收2-甲基四氢呋喃278.4g，回收率为97.3％，得萘甲基四氢糠基丙二酸二乙酯53.5g，收率85.1％，气相纯度99.1％。
实施例14
投料物质的量比为四氢糠基丙二酸二甲酯：甲醇钠：1-氯甲基萘＝1.0：1.2：1.0，四氢糠基丙二酸二甲酯与甲醇钠回流反应的时间为1小时，反应其他操作同实施例3，常压精馏回收2-甲基四氢呋喃279.4g，回收率为97.9％，得萘甲基四氢糠基丙二酸二甲酯56.5g，收率85.8％，气相纯度99.1％。
实施例15
投料物质的量比为四氢糠基丙二酸二乙酯：甲醇钠：1-氯甲基萘＝1.0：1.2：1，四氢糠基丙二酸二乙酯与甲醇钠回流反应的时间为2小时，反应其他操作同实施例5，常压精馏回收2-甲基四氢呋喃280.5g，回收率为98.0％，得萘甲基四氢糠基丙二酸二乙酯53.0g，收率84.1％，气相纯度99.1％。
实施例16
投料物质的量比为四氢糠基丙二酸二甲酯：甲醇钠：1-氯甲基萘＝1.0：1.2：1.0，滴加1-氯甲基萘的温度为90℃，反应其他操作同实施例3，常压精馏回收2-甲基四氢呋喃279.4g，回收率为97.9％，得萘甲基四氢糠基丙二酸二甲酯56.3g，收率85.5％，气相纯度99.0％。
实施例17
投料物质的量比为四氢糠基丙二酸二乙酯：甲醇钠：1-氯甲基萘＝1.0：1.2：1，滴加1-氯甲基萘的温度为100℃，加完1-氯甲基萘后回流反应时间为0.5小时，反应其他操作同实施例5，常压精馏回收2-甲基四氢呋喃280.4g，回收率为98.0％，得萘甲基四氢糠基丙二酸二乙酯53.5g，收率84.9％，气相纯度99.0％。
实施例18
投料物质的量比为四氢糠基丙二酸二甲酯：甲醇钠：1-氯甲基萘＝1.0：1.2：1.0，加完1-氯甲基萘后回流反应时间为5小时，反应其他操作同实施例3，常压精馏回收2-甲基四氢呋喃279.1g，回收率为97.6％，得萘甲基四氢糠基丙二酸二甲酯54.7g，收率83.1％，气相纯度99.0％。
实施例19
投料物质的量比为四氢糠基丙二酸二甲酯：甲醇钠：1-氯甲基萘＝1.0：1.2：1.0，所用2-甲基四氢呋喃的量为80g，反应其他操作同实施例3，常压精馏回收2-甲基四氢呋喃279.4g，回收率为97.9％，得萘甲基四氢糠基丙二酸二甲酯54.2g，收率82.3％，气相纯度99.0％。
实施例20
投料物质的量比为四氢糠基丙二酸二乙酯：甲醇钠：1-氯甲基萘＝1.0：1.2：1，所用2-甲基四氢呋喃的量为400g，反应其他操作同实施例5，常压精馏回收2-甲基四氢呋喃279.0g，回收率为97.6％，得萘甲基四氢糠基丙二酸二乙酯53.3g，收率84.7％，气相纯度99.1％。
Claims (8)
1.一种如式(I)所示的萘甲基四氢糠基丙二酸二酯的合成方法，其特征在于所述合成方法为：在20～45℃之间将醇钠分批加入到如式(II)所示的四氢糠基丙二酸二脂的2-甲基四氢呋喃溶液中，加毕加热回流0.5～2小时，再于80～100℃下缓慢滴加如式(III)所示的1-卤代甲基萘，回流反应0.5～5小时，反应液经后处理后即得萘甲基四氢糠基丙二酸二酯；
式(I)、式(II)中，R1、R2各自独立选自烷基或苄基，式(III)中X为卤素。
2.如权利要求1所述的萘甲基四氢糠基丙二酸二酯的合成方法，其特征在于投料物质的量比四氢糠基丙二酸二酯∶醇钠∶1-卤代甲基萘为1.0∶1.0～1.3∶0.9～1.0。
3.如权利要求1或2所述的萘甲基四氢糠基丙二酸二酯的合成方法，其特征在于所述的R1、R2各自独立选自C1～C6的烷基。
4.如权利要求1或2所述的萘甲基四氢糠基丙二酸二酯的合成方法，其特征在于所述的X选自氯或溴。
5.如权利要求1或2所述的萘甲基四氢糠基丙二酸二酯的合成方法，其特征在于所述的醇钠为甲醇钠或乙醇钠。
6.如权利要求2所述的萘甲基四氢糠基丙二酸二酯的合成方法，其特征在于所述的2-甲基四氢呋喃的总质量用量为四氢糠基丙二酸二酯质量的4～10倍。
7.如权利要求1或2所述的萘甲基四氢糠基丙二酸二酯的合成方法，其特征在于所述的后处理为：在20～45℃下，反应液中加入纯化水搅拌，静置后分出有机层，水层用2-甲基四氢呋喃萃取，合并有机层，饱和食盐水洗后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收2-甲基四氢呋喃后的残留物即为萘甲基四氢糠基丙二酸二酯。
8.如权利要求6所述的萘甲基四氢糠基丙二酸二酯的合成方法，其特征在于所述制备方法的步骤为：投四氢糠基丙二酸二酯和2-甲基四氢呋喃于反应瓶中，在20～45℃下，分批加入醇钠，加热，回流反应0.5～2小时，再于80～100℃下缓慢滴加1-卤代甲基萘，回流反应0.5～5小时，反应液冷却至20～45℃，加入纯化水搅拌10分钟，静置后分出有机层，水层用2-甲基四氢呋喃萃取，合并有机层，饱和食盐水洗后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收2-甲基四氢呋喃后的残留物即为萘甲基四氢糠基丙二酸二酯。
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