DE2548508A1

DE2548508A1 - Verfahren zur herstellung von d,d'-2,2'-(aethylendiimino)-di-1-butanol- dihydrochlorid

Info

Publication number: DE2548508A1
Application number: DE19752548508
Authority: DE
Inventors: John Kazan
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1974-10-29
Filing date: 1975-10-29
Publication date: 1976-05-06
Also published as: BE834930A; AU8472575A; GB1516169A; PH13460A; JPS5926612B2; JPS5168511A; DE2548508C2; CA1065344A; US3944616A

Description

V--9

American Cyanamid Company, Wayne/ New Jersey, V.St.A. Verfahren zur Herstellung von d,d'-2,2'-(Äthylendiimino)-

di-1-butanol-dihydrochlorid

Die Erfindung bezieht sich auf Verbesserungen bei der Synthese von d,d'-2,2'-{Äthylendiimino)di-1-butanol-dihydrochlorid (Ethambutol-hydrochlorid).

Ethambutol, das normalerweise als Hydrochlorid verabreicht wird, ist ein Therapeuticum zur Behandlung von durch Tuberkelbazillen hervorgerufenen Infektionen, insbesondere von durch Mycobacterium tuberculosis verursachter Tuberkulose beim Menschen. Die Verbindung selbst, ihre Herstellung und ihre therapeutische Anwendung sind in Beispiel 2 der US-PS 3 176 beschrieben, über die verbesserte therapeutische Wirksamkeit des d,d'-Isomers wird in J. Am. Chem. Soc. 83, 2212 (1961) berichtet.

ClCH₂CH₂Cl + 2CH₃CH₂CHCH₃OH

CH₃CH₂CH-NH-CH₂CH₂-NH-CH-CH₂Ch₃ + 2HCl CH₂OH CH₂OH

609819/1271

Ein Verfahren zur Auftrennung von Aminobutanol ist in US-PS 3 553 257 beschrieben.

Die Herstellung von Ethambutol-hydrochlorid unter minimalem Kostenaufwand in pharmazeutisch geeigneter Reinheit unter Einschluß einer hohen Zersetzungstemperatur, Aschefreiheit, geeigneter optischer ürehwerte und in wirtschaftlicher Ausbeute ist Gegenstand von Forschungsprogrammen.

In US-PS 3 769 347 wird ein Verfahren zur Herstellung von d,d'-2,2'-(&thylendiimino)di-1-butanol-dihydrochlorid beschrieben, das darin besteht, daß man flüssiges Äthylendichlorid mit flüssigem d-2-Amino-1-butanol umsetzt, wodurch man ein Gemisch aus d,d'-2,2'-(Äthylendiimino)di-1-butanol, d-2-Amino-i-butanol und den Hydrochloridsalzen hiervon erhält. Dieses Verfahren besteht in folgenden Maßnahmen:

1) Überschüssiges d-2-Amino-i-butanol, das sowohl als Lösungsmittel als auch als Reaktant wirkt, wird mit Äthylendichlorid vermischt, wodurch das Gemisch reagiert.

2) Das obige Gemisch versetzt man mit einer zur Umsetzung des vorhandenen Chlorwasserstoffs unter Bildung von Natriumchlorid ausreichenden Menge feinverteiltem Natriumhydroxid.

3) Das nichtumgesetzte d-2-Amino-1-butanol wird anschließend unter Vakuum aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert und abgetrennt und dann für eine erneute Umsetzung rückgeleitet.

4) Zur Bildung einer Lösung von d,d'-2,2'-(Xthylendiimino)-di-1-butanol in Alkanol wird ein Alkanol mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen zugesetzt.

5) Das nichtgelöste Natriumchlorid wird von der Lösung abgetrennt.

6 0 9 8 19/1271

-3- 2b48508

6) Die erhaltene Lösung versetzt man mit Chlorwasserstoffgas, wodurch als Niederschlag d_fd^l-2,2'-(Äthylendiimino)di-l-butanoldihydrochlorid entsteht.

7) Der Niederschlag an d,d^I-2,2'-(Äthylendiimino)di-1-butanoldihydrochlorid wird von dem Alkanol abgetrennt.

Das in US-PS 3 769 347 beschriebene Verfahren führt normalerweise zu einem Produkt mit einem Zersetzungsbereich von 198,5 bis 204 ⁰C, was pharmazeutisch annehmbar ist. Je nach den in den Ausgangsmaterialien vorhandenen Verunreinigungen und den normalen Anlagenvariationen eines bestimmten Programms muß man bei diesem Verfahren etwa einen von fünf Ansätzen Umkristallisieren, damit sich ein Zersetzungsbereich von wenigstens 198,5 bis 204 ⁰C aufrechterhalten läßt.

Es wurde nun gefunden, daß sich ein Produkt mit einem Zersetzungsbereich von wenigstens 200 C an beginnend in ständig gleicher und besserer Ausbeute herstellen läßt, wenn man das Ethambutol-dihydrochlorid synthetisiert und in einer Lösung eines Alkanols mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eines Gemisches solcher Alkanole ausfällt, die etwa 7 bis 10 Gewichtsprozent Wasser, bezogen auf das Gesamtgewicht des Reaktionsgemisches, enthält.

Das erfindungsgemäße Verfahren unterscheidet sich vom Verfahren der oben angegebenen US-PS 3 769 347 in folgenden Merkmalen:

1) Die Bildung des Ethambutol-dihydrochlorids und dessen Ausfällung werden in einen Alkanol mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einem Gemisch dieser Alkanole durchgeführt, der oder das anstelle von etwa 2 bis 3 Gewichtsprozent Wasser etwa 7 bis 10 Gewichtsprozent Wasser enthält.

609819/ 1271

- ⁴- 25485Ü8

2) Chlorwasserstoff und Wasser können dem Eeaktionsgemisch gleichzeitig in Form konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zugegeben werden.

3) Die Isolierung des Produkts wird bei einer Temperatur von 0 bis -10 ⁰C vorgenommen, und nicht bei Umgebungsbe-

Beiia vorliegenden erfindungsgemäßen Verfahren wird das aus DS-PS 3 769 34? bekannte Verfahren bis zur Verfahrensstufe durchlaufen. Die erfindungsgemäße Verbesserung ergibt sich dadurch, daß man Chlorwasserstoff in Form einer konzentrierten wässrigen Lösung zusetzen kann, und daß durch die Gegenwart von ? bis 1Ö % Wasser die Reinheit des Produkts verbessert wird.

Das Filtrat aus der Verfahrensstufe (5) wird entweder mit einem Alkanol mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Isopropanol, oder mit wässrigem Alkanol mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen/ vorzugsweise wässrigem Isopropanol/ in einer Menge von bis zu 1/3 Volumteil Verdünnungsmittel pro Volumteil Filtrat verdünnt. Die verdünnte Lösung wird anschließend auf eine Temperatur von 40 bis 6O ⁰C, vorzugsweise 50 bis 55 ⁰C, erhitzt.

Falls das als Verdünnungsmittel verwendete Alkanol wasserfrei ist, dann wird soviel konzentrierte wässrige Chlorwasserstoffsäure zu der Lösung gegeben, daß das gesamte d,d'-2,2'-(Äthylendiimino)di-i-butanol in das Dihydrochloridsalz überführt wird und noch ein geringer Säureüberschuß vorhanden ist. Unter konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versteht man im vorliegenden Sinn eine wässrige Lösung mit einem Gehalt von 36 bis 38 Gewichtsprozent, vorzugsweise etwa 37 Gewichtsprozent, Chlorwasserstoff. Nach Zugabe der konzentrierten

609819/1271

-5- 25485Q8

Chlorwasserstoffsäure enthält das Reaktionsgemisch 7 bis 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise 8 bis 9 Gewichtsprozent, Wasser, bezogen auf das Gesamtgewicht des Reaktionsgemisches.

Verwendet man als Verdünnungsmittel ein wässriges Alkanol, dann gibt man zur klaren Lösung soviel Chlorwasserstoff zu, daß das gesamte d,d'-2,2'-(Äthylendiimino)di-1-butanol in das Dihydrochloridsalz überführt wird und noch ein geringer Überschuß vorhanden ist. Das Chlorwasserstoffgas wird zweckmäßigerweise über die Oberfläche der Lösung in ein geschlossenes Reaktionsgefäß eingeführt, während man im Reaktionsgefäß

2 einen Druck von etwa 0,35 bis 0,49 kg/cm (5 bis 7 psig) aufrecht erhält. Während der Zugabe des Chlorwasserstoffgases sollte die Temperatur auf etwa 40 bis 60 ⁰C, vorzugsweise etwa 50 bis 55 ⁰C, gehalten werden. Nach Zusatz des Chlorwasserstoffgases sollte das Reaktionsgemisch 7 bis 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise etwa 8 bis 9 Gewichtsprozent, Wasser enthalten, bezogen auf das Gesamtgewicht des Reaktionsgemisches.

Vor Zusatz entweder der konzentrierten Chlorwasserstoffsäure oder des Chlorwasserstoffgases titriert man zweckmäßigerweise eine kleine Teilmenge der Lösung zur Bestimmung der erforderlichen Menge an Säure oder Gas.

Das Reaktionsgemisch wird über eine Zeitspanne von etwa 3 Stunden langsam auf etwa 0 bis -10 ⁰C, vorzugsweise etwa 0 bis -5 C, abgekühlt. Es soll gegenüber einem Kongorot-Indikatorpapier sauer reagieren. Der erhaltene kristalline Niederschlag an d_/d'-2_/2'-(Sthylendiimino)di-1-butanol-dihydrochlorid wird durch Filtrieren bei einer Temperatur von 0 bis -10 ⁰C, vorzugsweise 0 bis -5 ⁰C, abgetrennt. Die erhaltenen Kristalle werden bei Umgebungstemperaturen mit einem Alkanol mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen gewaschen und bei einer Temperatur von unter etwa 80 ⁰C getrocknet.

609819/1 271

2bA85Ü8

Durch Verwendung eines einzigen Alkanols, vorzugsweise Isopropanol, bei den Isolierungsverfahren läßt sich das Lösungsmittel wirtschaftlicher rückgewinnen und rückleiten. Bei dem momentanen Druck nach ökologischen Verbesserungen stellt die Abtrennung des Isopropanols in einer leicht gewinnbaren Form einen Vorteil dar. Erfolgt die Abtrennung in Form eines Gemisches mit Wasser und Methanol, dann ist die Rückleitung weit schwieriger als wenn die Mutterlauge aus Isopropanol und Wasser besteht. Durch eine herkömmliche azeotrope Destillation läßt sich praktisch reines wasserfreies Isopropanol rückführen. In Abhängigkeit von Kostenfaktoren bei einer bestimmten Anlage kann es eventuell wirtschaftlicher sein, wenn man als Lösungsmittel Isopropanol mit einem gewissen Gehalt an Wasser verwendet und wenigstens einen Teil des Chlorwasserstoffes anstelle von wässriger Chlorwasserstoffsäure als wasserfreies Gas zusetzt, um auf diese Weise die gleichen Endkonzentrationen zur Isolierung des d,d'-2,2'-(Äthylendiimino)di-1-butanol-dihydrochlorids zu erreichen.

Anstelle einer Filtration kann man sich auch einer Zentrifugation oder eines sonstigen Fest-Flüssig-Trennverfahrens bedienen, wenn eine derartige Vorrichtung gerade günstiger zu haben ist, und zwar an jeder Stufe, an der man eine Fest-Flüssig-Trennung haben möchte.

Das Endprodukt hat einen Zersetzungbereich, der bei wenigstens 200 ⁰C beginnt, eine Reinheit von nicht weniger als 99 %, einen Aschegehalt von nicht mehr als 0,1 % und eine spezifische Drehung (10,0-prozentig in Wasser) von nicht über 6,0 °.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert. Alle darin enthaltenen Teilangaben sind auf das Gewicht bezogen, sofern nichts anderes gesagt ist.

60 9 819/1271

Beispiel Synthese von d,d'-2,2'-(Äthylendiimino)di-1-butanol

Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung von Ethambutol als freie Base nach dem in obiger US-PS 3 769 347 beschriebenen Verfahren.

1) Ein Gemisch aus 46 20 g d-2-Amino-1-butanol und 320 g Äthylendichlorid wird auf 80 ⁰C erhitzt, worauf man die Temperatur exotherm auf etwa 130 ⁰C ansteigen läßt. Nach 1 Stunde kühlt man das Gemisch auf etwa 95 C ab, gibt langsam 225 g Natriumhydroxid zu und hält das Ganze 1 Stunde auf etwa 112 ⁰C. Das verwendete Natriumhydroxid hat die Form von Plätzchen mit etwa 4 mm Durchmesser. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird dann auf 70 C abgekühlt, worauf man nicht umgesetztes d-2-Amino-1-butanol durch Vakuumdestillation rückgewinnt. Die Destillation wird bei einem Druck von unter 20 mm Quecksilber und einer Temperatur von unter 130 ⁰C vorgenommen, wobei man jeweils derart erhitzt, daß man sich innerhalb der Kapazität des Kühlers hält.

2) Der erhaltene Destillationsrückstand wird bei einer Temperatur von nicht über etwa 90 ⁰C mit Isopropanol (2900 g) versetzt, worauf man das Ganze über eine Zeitspanne von 30 Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch wird dann zur Entfernung von Natriumchlorid auf 60 ⁰C abgekühlt und bei dieser Temperatur filtriert, und den Filterkuchen wäscht man dann mit 470 g Isopropanol bei 60 ⁰C. Das Volumen des FiI-trats wird mit Isopropanol auf 4700 ml verdünnt, worauf man die Temperatur auf 40 bis 45 ⁰C einstellt, 15 g Diatomeenerde als Filterhilfe zusetzt und eine zweite Filtration vornimmt. Das Filtrat wird als Filtrat A bezeichnet.

609819/1271

Beispiel 2 Herkömmliche Isolierung von Dihydrochlorid

1) 470 ml Filtrat A werden mit 150 ml Methanol und 18 ml Wasser in einem Reaktionsgefäß versetzt. Das Reaktionsgefäß wird verschlossen, und über die Oberfläche des Reaktionsgemisches wird dann Chlorwasserstoffgas (etwa 26,5 g) bei einem

Gasdruck von O,35 bis O,49 kg/cm <5 bis 7 psig) eingeleitet, wobei man die Temperatur auf 52 bis 60 ⁰C ansteigen läßt, bis die Ausfällung beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird anschließend über eine Zeitspanne von 3 Stunden auf 18 ⁰C abgekühlt.

2) In üblicher Weise wird eine kleine Teilmenge titriert, worauf man eine berechnete Menge Chlorwasserstoff zugibt. Der geeignete pH-Endwert wird durch Untersuchung mit feuchtem Kongorot-Papier als sauer bestätigt. Das dabei erhaltene weiße kristalline Produkt, nämlich d,d'-2,2'-(Äthylendiimino)-di-1-butanol-dihydrochlorid, wird durch Filtrieren abgetrennt und mit 230 ml Isopropanol gewaschen.

Das nach sorgfältiger Trocknung bei einer Maximaltemperatur von 80 ⁰C erhaltene Produkt wiegt etwa 68,5 g, hat einen Zersetzungsbereich von 198,3 bis 201,5 ⁰C und ergibt einen Aschegehalt von weniger als 0,1 %.

Beispiel 3 Verwendung wässriger Chlorwasserstoffsäure

470 ml des Filtrats A von Beispiel 1 werden mit 150 ml Methanol in einem Reaktionsgefäß versetzt, und das Reaktionsgemisch wird auf 50 ⁰C erhitzt und tropfenweise über eine Zeitspanne von 0,25 Stunden mit 73,5 g 36-prozentiger wässriger

6098 19/127 1

2548bÜ8

Chlorwasserstoffsäure versetzt, wobei man die Temperatur auf 56 ⁰C ansteigen läßt. Das Reaktionsgemisch wird dann über eine Zeitspanne von 3 Stunden auf -10 ⁰C abgekühlt und 0,5 Stunden auf -10 ⁰C gehalten. Anschließend verarbeitet man das erhaltene Reaktionsgenisch wie bei der letzten Stufe von Beispiel 2, wodurch man 65,2 g des gewünschten Produkts erhält, das einen Zersetzungsbereich von 200,8 bis 203,3 ⁰C aufweist und einen Aschegehalt von weniger als 0,1 % ergibt.

Durch Verwendung von wässriger Chlorwasserstoffsäure erhält man eine höhere Zersetzungstemperatur und ein besseres Produkt.

Beispiel 4 Verwendung von Chlorwasserstoffsäure und einem einzigen Lösungsmittel

470 ml des Filtrats A von Beispiel 1 werden in einem geeigneten Reaktionsgefäß mit 150 ml Isopropanol versetzt, worauf man das Gemisch auf 50 ⁰C erhitzt und tropfenweise wie in Beispiel 3 beschrieben mit 73,5 g 36-prozentiger Chlorwasserstoffsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend wie in Beispiel 3 beschrieben abgekühlt und weiter verarbeitet, wodurch man 67,0 g des gewünschten Produkts erhält, das einen Zersetzungspunkt von 200,5 bis 203
niger als 0,1 % ergibt.

punkt von 200,5 bis 203,0 C hat und einen Aschegehalt von we-

Nachdem bei der Abtrennung lediglich Isopropanol und Wasser verwendet werden, läßt sich die Mutterlauge ohne weiteres azeotrop destillieren, so daß man das Isopropanol für einen späteren neuen Ansatz rückleiten kann.

609819/1271

' ¹⁰ " 2648508

Beispiel 5

von gasförmigen Chlorwasserstoff in einem wässrigen

System

47O ml Filtrat A von Beispiel 1 werden In einem geeigneten Reaktionsgefäö mit 15O rol Isopropanol und 47,0 g Wasser versetzt* Das Reaktionsgefäß wird verschlossen _t vorauf man das Reaktionsgemisch auf 50 C erhitzt und dann bei einem Gasdruck von O,35 bis 0,49 kg/cm (5 bis 7 psig) über die Oberfläche des Ansatzes Chlorwasserstoffgas {etwa 26,5 g) leitet* während die Temperatur über eine Zeitspanne von 0,25 Stunden auf 50 bis 55 ⁰C gehalten wird. Der Ansatz wird über eine Zeitspanne von 3 Stunden langsam auf -1O C abgekühlt und dann 0,5 Stunden auf -10 °C gehalten. Hierauf entnimmt man das Reaktionsgemisch aus dem Reaktor und arbeitet es wie in Beispiel 3 beschrieben auf. Man erhält ein Produkt gleicher Qualität.

Es gibt zwar keine sichere Erklärung für die erzielte bessere Ausbeute, doch dürfte die vorhandene Menge von 7 bis 10 % Wasser die Solubilisierung von restlichem Natriumchlorid oder sonstigem anorganischem Salz sowie auch von Nebenprodukten unter Einschluß der durch Reaktion von Athylendichlorid mit den sekundären Aminogruppen des d_/d'-2_/2'-(Sthylendiimino)-di-1-butanols entstehenden Polymeren hierdurch unterstützt werden. Durch entsprechende Verunreinigungen in den Ausgangsmaterialien, insbesondere unerwünschten optischen Isomeren, können andere nicht erwünschte Komponenten eingeführt werden, deren Eliminierung durch die wässrige Komponente in dem kristallisierenden Alkanol gefördert wird.

609819/ 1271

Claims

-■π - 25485U8 P_a tentansprüche

1.1 Verfahren zur Herstellung von d,d'-2,2'-(Äthylendiimino) di-1 -butanol-dihydrochlor id, dadurch gekennzeichnet, daß man überschüssiges d-2-Amino-1-butanol mit Äthylendichlorid umsetzt, das erhaltene Reaktionsgemisch mit einer zur Neutralisierung des dabei entstandenen Chlorwasserstoffs ausreichenden Menge feinverteiltem Natriumhydroxid versetzt, das nichtumgesetzte d-2-Amino-1-butanol abdestilliert, den dabei erhaltenen Rückstand mit einer zum Lösen des entstandenen d,d'-2,2'-(Äthylendiimino)di-1-butanols ausreichenden Menge eines Alkanols mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen versetzt, hieraus dann das Natriumchlorid abtrennt, die erhaltene Lösung zur Bildung von d,d'-2,2'-{Äthylendiimino)di-1-butanol-dihydrochlorid mit Chlorwasserstoff versetzt, das entstandene Dihydrochlorid vom Alkanol abtrennt, eine Lösung von d,d*-2,2'-(Äthylendiimino) di-1 -butanol in einem Alkanol mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen mit einer im wesentlichen stöchiometrischen Menge Chlorwasserstoff bei einer Temperatur von 40 bis 60 C in Gegenwart von etwa 7 bis 10 Gewichtsprozent Wasser, bezogen auf das Gesamtgewicht des Reaktionsgemisches, unter Bildung von d,d'-2,2^l-(Äthylendiimino)di-1-butanol-dihydrochlorid umsetzt, die dabei erhaltene wässrige Alkanollösung zur Ausfällung des Dihydrochlorids langsam auf 0 bis -10 ⁰C abkühlt, das entstandene Dihydrochlorid von der wässrigen Alkanollösung abtrennt, das Dihydrochlorid mit einem Alkanol mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen wäscht und dieses Dihydrochlorid schließlich trocknet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösung eines Alkanols mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen Isopropanol verwendet.

60 9 819/1271

3. Verfahren nach Anspruch 2» dadurch gekennzeichnet _f daß man zur Herstellung der Isopropanollösung 36 bis 38-prozentigen wässrigen Chlorwasserstoff zu einer Lösung von d,d*-2,2*-{äthylen£liiffiino}di-1-butanol in Isopropanol gibt.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung der 7 bis 10-prozentigen wässrigen Isopropanollösung wässriges Isopropanol zu einer Lösung von d,d*-2_f2^l-<Sthylendiiiaino)di-1-butanol in Isopropanol gibt und den Chlorwasserstoff als Gas zusetzt.

609819/1271