DE2536146A1

DE2536146A1 - Verfahren zur herstellung von tetramisol

Info

Publication number: DE2536146A1
Application number: DE19752536146
Authority: DE
Inventors: Alan Charles Barker; Peter Fulton Southern
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1974-08-13
Filing date: 1975-08-13
Publication date: 1976-02-26
Also published as: FR2281930A1; AU499249B2; MX3084E; AR209316A1; BE832187A; JPS5154556A; NL181275C; BR7505149A; ZA754843B; JPS6053038B2; GB1493373A; US4070363A; NL7509630A; IE41506B1; HU174457B; DK367575A; AU8346375A; FR2281930B1; IE41506L; NL181275B

Description

PATENTANWÄLTE

DR.-IN G. H. Fl N CKE DIPL-ING. H. BOHR DIPI ING. S. STAEGER

Patentanwalt» Dr. Finde« · Bohr · Stoeger ■ β München 5 · MOIIentraße

β München β, 13.*August 1975 MOIIeritraße 31 Fernruf: (089)'266000 Telegramme: Claimi München Telex ι 523903 claim d

Mapp.No. 23816 - Dr.K/hö

Bitte in der Antwort angeben

Case PH.27213

IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LTD. Millbank, London S.W. 1

"Verfahren zur Herstellung von Tetramisol"

PRIORITÄT: 13- August 197*» - Großbritannien - 35594/74

Tetramisol, d.h. dl-^^.Sjo

/~2,l-b .7-thiazol, und seine pharmazeutisch zulässigen Säure· additionssalze sind bekanntlich brauchbare anthelmintische Mittel. Außerdem ist bekannt, daß Tetramisol bei der Herstellung seines linksdrehenden Isomers, nämlich

-2-

tonkvefiiindune ι 4oy*r. Veretntuank Mönchen, KöfiioäH 40* > Fatiicheotkonic: MOnch·« 270 44-802

Levamlsol, welches ebenfalls als anthelmintisches Mittel brauchbar ist, durch Trennung seiner optischen Antipoden verwendet werden kann.

Gegenstand der Erfindung ist nunmehr ein Verfahren zur Herstellung von 2-Imino-3-(2-chloro-2-phenyläthyl)thiazolidin (in der Folge mit "ICPT" abgekürzt) und seiner Säureadditionssalze, welches dadurch ausgeführt wird, daß man 2~Imino-3-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)-thiazolidin (in der Folge mit ¹¹IHPT" abgekürzt) oder eines seiner Säureadditionssalze mit Chlorosulfonsäure und entweder wäßriger Salzsäure oder Wasser umsetzt.

Geeignete Salze von IHPT für die Verwendung als Ausgangsmaterial sind beispielsweise das p-Toluolsulfonat und das Hydrochlorid. Die Chlorosulfonsäure kann gegebenenfalls in situ im Reaktionsgemisch aus Sulfurylchlorid in Gegenwart von Wasser hergestellt werden (die Chlorosulfonsäure selbst reagiert sehr rasch mit dem Wasser, wobei Schwefelsäure und Chlorwasserstoff entsteht). Die wäßrige Salzsäure kann beispielsweise konzentrierte Salzsäure, d.h. 12n-Salzsäure (36 Gew.-ί) sein. Wie weiter unten ausgeführt wird, stellt die Verwendung von konzentrierter Salzsäure eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung dar.

Die Ausbeute an ICPT öder des Säureadditionssalzes davon hängt beim erfindungsgemäßen Verfahren ab:

1. in Fällen, in denen ein Säureadditionssalz von IHPT als Ausgangsmaterial verwendet wird, vom jeweils verwendeten Salz. (Es wird darauf hingewiesen, daß in Fällen, in denen IHPT zu Beginn als freie Base verwendet wird, dieses unter den Reaktionsbedingungen rasch in ein Gemisch aus unter anderem dem Hydrochlorid und

6 0 9809/0994

28-58146

Sulfat überführt wird.);

2. der Menge des IHPT (oder des Säureadditionssalzes davon) im Verhältnis zu Wasser im Reaktionsgemisch;

3. der Menge der zugegebenen Chlorsulfonsäure im Verhältnis zu Wasser im Reaktionsgemisch; und

4. der Menge an Salzsäure im Verhältnis zu Wasser im Reaktionsgemisch.

Es wird darauf hingewiesen, daß etwas freies Wasser, das ursprünglich im Reaktionsgemisch anwesend ist, vom Reaktionsgemisch während des Verlaufs des Verfahrens durch Solvatisierung von Protonen im Reaktionsgemisch entfernt wird. Die Hinweise auf Wasser unter den oben aufgeführten Punkten 1 bis 4 beziehen sich auf freies Wasser und solvatisiertes Wasser im Reaktionsgemisch.

Die Reaktionen, die vermutlich bei dem oben erwähnten erfindungsgemäßen Verfahren ablaufen, sind wie folgt:

'^Säur€£=i Ph

HCl₊PhCHOHCH₂N I'^Säur€£=i PhCHCH₂N

Cl®

(Säureadditionssalz von

IHPT)

H₂O + PhCHClCH₂N1 -Säure

(Säureadditionssalz von ICPT) 609809/0994

2896146

Hohe Ausbeuten an Endprodukt werden erhalten, wenn das obige Gleichgewicht nahezu vollständig nach rechts verschoben ist. Die Lage des Gleichgewichts wird durch die Konzentration des HCl im freien Wasser bestimmt. Leitfäden für die Haupttypen der Fälle, die bei der vorliegenden Erfindung auftreten können, sind wie folgt:

(a) Wenn eine verhältnismäßig niedrige Konzentration an IHPT.Hydrochlorid in Wasser verwendet wird (so daß das Verhältnis von HCl:Wasser vom Beginn bis zum Ende des Verfahrens wenig verändert wird), dann sind mindestens etwa 1/7 Mol Chlorsulfonsäure je Mol Wasser notwendig. 1/6 Mol Chlorsulfonsäure je Mol Wasser ist ungefähr das Optimum, wenn 1/20 Mol IHPT.Hydrochlorid In Wasser verwendet wird.

(b) Wenn eine verhältnismäßig niedrige Konzentration an IHPT.Hydrochlorid in konzentrierter Salzsäure verwendet wird, dann ergibt die Verwendung von Chlorsulfonsäure eine verbesserte Ausbeute an Endprodukt. Jedoch ist 1/16 Mol Chlorsulfonsäure je Mol Wasser in der konzentrierten Salzsäure ungefähr das Optimum, wenn 1/12 Mol IHPT.Hydrochlorid in konzentrierter Salzsäure verwendet wird.

(c) Bei Verwendung von höheren Konzentrationen an IHPT. Hydrochlorid ist mehr Chlorsulfonsäure in den Fällen (a) und (b) nötig, um das endgültige Verhältnis HCl:Wasser zufriedenstellend zu halten. Die gesonderte Chlorsulfonsäure wird annähernd 1 Mol Chlorsulfonsäure je Mol IHPT.Hydrochlorid nicht überschreiten.

(d) Wenn ein anderes Säureadditionssalz von IHPT als das Hydrochlorid verwendet wird, dann ist mehr Chlorsulfonsäure

609809/0994

2536UR

in den Fällen (a), (b) und (c) nötig, um das endgültige Verhältnis von HCl:Wasser zufriedenstellend zu halten. Die gesonderte Chlorsulfonsäure wird annähernd 1 Mol Chlorsulfonsäure je Mol IHPT.Salz nicht überschreiten.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann gegebenenfalls bei einer mäßig erhöhten Temperatur, beispielsweise 3O-6O°C, insbesondere ^5-55 C, ausgeführt werden.

Zu Beginn des erfindungsgemäßen Verfahrens wird rasch Chlorwasserstoffgas gebildet, und zwar aufgrund der Reaktion von Chlorsulfonsäure mit Wasser. Da dieser Chlorwasserstoff ein wichtiger Reaktionsteilnehmer ist, wird das Verfahren vorzugsweise in einer geschlossenen Anlage ausgeführt, welche den Verlust der Gesamtmenge oder wenigstens der größten Menge dieses Chlorwasserstoffs verhindert. Das erfindungsgemäße Verfahren kann bei atmosphärischem Druck oder (und dies wird bevorzugt) bei einem mäßig erhöhten Druck ausgeführt werden, wobei der letztere Druck seinen Grund in dem Chlorwasserstoffgas hat, das bei der Reaktion von Chlorsulfonsäure (oder Sulfurylchlorid) und Wasser gebildet wird.

Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man IHPT oder ein Säureadditionssalz und insbesondere das Hydrochlorid mit Chlorsulfonsäure und konzentrierter Salzsäure umsetzt.

Diese Ausführungsform wird deshalb bevorzugt, weil weniger Chlorsulfonsäure erforderlich ist und weniger gesamte Säure gebraucht wird. Diese beiden Tatsachen führen zu Vorteilen im Verfahren. Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird, nachdem die anfängliche heftige Bildung von Chlorwasserstoffgas aufgehört hat, das Reaktions-

609809/0994

2536 UR

gemisch 6 bis 10 st, beispielsweise 8 st, auf ^5-55⁰C erhitzt.

Es ist bekannt, ICPT und Säureadditionssalze davon durch Umsetzung von IHPT oder eines Säureadditionssalzes davon mit einem Chlorierungsmittel, wie z.B. Thionylchlorid oder PhosphoroxyChlorid, herzustellen, aber dieses Verfahren besitzt den Nachteil, daß das Produkt mit annähernd 5 Gew.-i einer unerwünschten Verunreinigung, nämlich trans-2-Imino-3-styrylthiazolidin (in der Folge mit "IST" abgekürzt) verunreinigt ist. Zur Entfernung dieser Verunreinigung aus dem ICPT oder aus dem aus letzterem erhaltenen Tetramisol müssen besondere Maßnahmen ergriffen werden, oder es müssen alternativ Vorkehrungen getroffen werden, um die Bildung von IST zu verringern (siehe GB-PS 1 304 088). Das erfindungsgemäße Verfahren besitzt den Vorteil, daß kein IST als Nebenprodukt gebildet wird. Das Verfahren besitzt auch den wichtigen praktischen Vorteil, daß ein wasserfeuchtes IHPT.Säureadditionssalz als Ausgangsmaterial verwendet werden kann. Das heißt also, es ist nicht nötig, dieses Salz (welches in bekannter Weise hergestellt werden kann) vor der Verwendung im erfindungsgemäßen Verfahren zu trocknen. Weiterhin wurde gelegentlich gefunden, daß das Salz in trockener Form Hautreizungen oder Hautentzündungen hervorruft. Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden diese Schwierigkeiten überwunden.

Das durch das erfindungsgemäße Verfahren erhaltene ICPT oder ICPT*Säureadditionssalz kann ohne Isolierung oder Reinigung in bekannter Weise einem Ringschluß unterworfen werden, und zwar durch ein Verfahren, bei welchem die Elemente von HCl entfernt werden, wie z.B. durch Umsetzung mit einem basischen anorganischen Stoff, wie z.B. Natrium-

609809/0994

hydroxyd, wobei Tetramisol erhalten wird. Letzteres kann entweder in der freien Basenform isoliert oder in bekannter Weise in ein Säureadditionssalz überführt und in dieser Form isoliert werden.

Gegenstand der Erfindung ist deshalb weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Tetramisol und seiner Säureadditionssalze, welches dadurch ausgeführt wird, daß man IHPT oder eines seiner Säureadditionssalze mit Chlorosulfonsäure und entweder wäßriger Salzsäure oder Wasser umsetzt und dann in bekannter Weise das ICPT.Säureadditionssalz, das dabei erhalten wird, einem Ringschluß unterwirft, um Tetramisol oder eines seiner Säureadditionssalze herzustellen.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird der erste Teil des zuletzt genannten Verfahrens nach der oben
beschriebenen bevorzugten Ausführungsform durchgeführt.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

BEISPIEL 1

IHPT.p-Toluolsulfonat (112,5 g, enthaltend ca. 4 g Verunreinigungen und ca. 22,5 g Wasser) wurde bei Raumtemperatur zu gerührter Salzsäure (70 ml, 12n) in einem Reaktionsbehälter zugegeben. Chlorosulfonsäure (27 ml) wurde während 20 min aus einem Druckausgleichstropftrichter zugesetzt. Der Tropftrichter und der Reaktionsbehälter bildeten zusammen ein geschlossenes System. Am Ende der Zugabe wurde das Gemisch 8 st auf 5O-55°C erhitzt.

Das Reaktionsgemisch, welches ICPT in Salzform enthielt, wurde in ein Gemisch aus Eis (250 g), Ätznatron (115 ml,

6098Q9/0994

ORIGINAL INSPECTED

7536U6

17,6n), Toluol (88 ml) und Butanol (22 ml) eingeschüttet. Das Gemisch wurde gerührt und durch Erhitzen auf 55°C gehalten. Dann wurde ausreichend Ätznatron (17,6n) periodisch zugegeben, um den pH des Gemischsauf 9 zu halten. Nachdem das Gemisch 2 min bei pH 9 blieb, ohne daß Ätznatron zugesetzt wurde (ca. 90 min nach Beginn des Ringschlußverfahrens) wurde das Gemisch getrennt, und sowohl die wäßrige als auch die organische Phase wurden aufbewahrt. Die wäßrige Phase wurde mit einem Gemisch aus Toluol (88 ml) und n-Butanol (22 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit der erwähnten organischen Phase vereinigt. Wasser (250 ml) wurde zur gerührten organischen Lösung zugegeben, und dann wurde Salzsäure (20 ml, 12n) zugegeben, bis der pH der wäßrigen Phase *J betrug. Die beiden Phasen wurden getrennt, Entfärbungskohle (¹J g) und Celite (4 g) wurden der wäßrigen Phase zugegeben, und das Gemisch wurde 30 min auf 40 bis 45°C erwärmt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde mit Ätznatron (17,6n) auf pH 9 eingestellt und dann zweimal mit Toluol (150 ml und 100 ml) extrahiert. Salzsäure (12n) wurde langsam den gerührten vereinigten Toluolextrakten zugegeben, worauf Tetramisolhydrochlorid ausfiel. In Abständen wurde ein Tropfen (ca. 0,1 ml) der Toluollösung auf pH-Indikatorpapier aufgetropft, worauf 1 Tropfen Wasser auf den gleichen Fleck aufgebracht wurde, wodurch ein Anzeichen über die Menge des Chlorwasserstoffs im Toluol erhalten wurde. Wenn das Indikatorpapier einen Wert von pH 6 ergab, wurde das gesamte ausgefallene Tetramisolhydrochlorid abfiltriert, worauf soviel Wasser wie möglich durch Absaugen entfernt wurde. Der Feststoff wurde dann mit Aceton (2 χ 60 ml) gewaschen und bei 50⁰C in Luft getrocknet. Auf diese Weise wurde Tetramisolhydrochlorid mit einem Fp von 255-258⁰C erhalten.

609809/0994 ORIGINAL INSPECTED

BEISPIEL 2

IHPT.Hydrochlorid (52,6 g) wurde zu einem Gemisch aus konzentrierter Salzsäure (65 ml, 12n) und Wasser (39 ml) in einem Reaktionsbehälter zugegeben. Chlorosulfonsäure (32 ml) wurde langsam von einem Druckausgleichstropftrichter zugesetzt. Der Tropftrichter und der Reaktionsbehälter bildeten zusammen ein geschlossenes System. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 8 st gerührt und auf 48-5O°C erhitzt.

Das Reaktionsgemisch, welches ICPT in Salzform enthielt, wurde in ein Gemisch aus Eis (350 g), Natriumhydroxydlösung (120 ml, 17,6n), Toluol (88 ml) und n-Butanol (22 ml) geschüttet. Die Temperatur dieses Gemischs wurde .durch Erhitzen auf 50-55 C gehalten, und der pH wurde durch tropfenweisen Zusatz von Natriumhydroxydlösung (17,6n) auf 9,2-9,4 gehalten. Nachdem der pH 2 min ohne weitere Zugabe von Natriumhydroxydlösung beständig blieb, wurde das Gemisch getrennt, wobei sowohl die wäßrige als auch die organische Phase aufbewahrt wurde. Die wäßrige Phase wurde mit einem Gemisch aus Toluol (8l ml) und n-Butanol (19 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit der organischen Phase vereinigt und zusammen mit 250 ml Wasser gerührt. Konzentrierte Salzsäure (ca. 16 ml, 12 n) wurde zugegeben, bis der pH der wäßrigen Schicht 4 betrug. Das Gemisch wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde mit Toluol (150 ml) gerührt. Natriumhydroxydlösung (I7,6n) wurde zugegeben, bis der pH der wäßrigen Schicht 9 betrug. Das Gemisch wurde getrennt (sowohl die wäßrige als auch die organische Phase wurde aufbewahrt) und die wäßrige Phase wurde mit Toluol (100 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit der organischen Phase vereinigt, und Tetramisolhydrochlorid wurde in der gleichen

609809/0994

2S88U6

Weise isoliert, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist. Es besaß einen Fp von 259-26O°C.

BEISPIEL 3

Konzentrierte Salzsäure (24,5 ml, 12n) und Wasser (74 ml) wurden zu IHPT.p-Toluolsulfonat (80 g, enthaltend ca. 5,6 g Verunreinigungen) in einem Reaktionsbehälter zugegeben. Dieses Gemisch wurde gerührt, und Sulfurylchlorid (38 ml) wurde langsam aus einem Druckausgleichstropftrichter zugegeben, wobei die Temperatur durch Kühlen unter 50 C gehalten wurde. Der Tropftrichter und der Reaktionsbehälter bildeten zusammen ein geschlossenes System. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt und 8 st auf 5O-55°C erhitzt.

Das Reaktionsgemisch, welches ICPT in Salzform enthielt, wurde in ein Gemisch aus Eis (350 g), Natriumhydroxydlösung (120 ml, 17,6n) Toluol (80 ml) und n-Butanol (30 ml) geschüttet. Die Temperatur des Reaktionsgemischs wurde durch Erhitzen auf 5O-55°C gehalten, und der pH wurde durch tropfenweisen Zusatz von Natriumhydroxydlösung (17,6n) auf 9,2-9,¹I gehalten. Nachdem der pH ohne weitere Zugabe von Natriumhydroxydlösung sich 2 min nicht mehr veränderte, wurde das Gemisch getrennt, wobei sowohl die wäßrige als auch die organische Phase aufbewahrt wurden. Die wäßrige Phase wurde mit einem Gemisch aus Toluol (7 3 ml) und n-Butanol (27 ml) extrahiert, und der organische Extrakt wurde mit der organischen Phase vereinigt. Das in Beispiel 2 verwendete Verfahren wurde dann weitergeführt, um Tetramisolhydrochlorid mit einem Pp von 258-26O⁰C herzustellen.

609809/0994

253"6UR

BEISPIELE 4-l4 (Beispiel 4)

IHPT.Hydrochlorid (52,5 g) wurde bei Raumtemperatur zu 36iiger (G/G) Salzsäure (50 ml) in einem Reaktionsbehälter zugegeben. Dann wurde Chlorosulfonsäure (10 ml) während 4 min aus einem Druckausgleichstropftrichter zugegeben. Der Trichter und der Reaktionsbehälter bildeten zusammen ein geschlossenes System. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch 8 st auf 50⁰C erhitzt.

Das Reaktionsgemisch, welches dann ICPT in Salzform enthielt, wurde in ein Gemisch aus Eis (115 g), Natriumhydroxydlösung (75 ml, 17,6n), Toluol (80 ml) und n-Butanol (30 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde durch Erhitzen während 2 st auf 55°C gehalten und gerührt. Das Gemisch wurde dann getrennt, sowohl die organische als auch die wäßrige Phase wurde aufbewahrt, und die wäßrige Phase wurde mit einem Gemisch aus Toluol(80 ml) und n-Butanol (30 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit der organischen Phase vereinigt. Wasser (250 ml) wurden der gerührten organischen Lösung zugegeben, und dann wurde 36£ige (G/G) Salzsäure zugesetzt, bis der pH der wäßrigen Phase 4 betrug. Das Gemisch wurde getrennt und die wäßrige Phase wurde mit Toluol (150 ml) gerührt. Natriumhydroxydlösung (17,6n) wurde zugegeben, bis der pH der wäßrigen Phase 9 betrug. Das Gemisch wurde getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Toluol (100 ml) extrahiert. Beide organischen Extrakte wurden vereinigt. 36£ige (G/G) Salzsäure wurde zur gerührten Lösung zugegeben, worauf Tetramisolhydrochlorid ausfiel. In Abständen wurde ein Tropfen (ca. 0,1 ml) der löluollösung auf ein pH-Indikatorpapier aufgebracht, worauf ein Tropfen Wasser darübergesetzt

609809/0994

2536U6

wurde. Dadurch wurde ein Anzeichen des Chlorwasserstoffs in Toluol erhalten. Wenn das Indikatorpapier eine Einstufung von pH 6 ergab, wurde das gesamte ausgefällte Tetramisοlhydrοchlorid abfiltriert, worauf soviel Wasser wie möglich abgesaugt wurde. Der Feststoff wurde dann mit Aceton (2 χ 60 ml) gewaschen und bei 50°C in Luft getrocknet. Auf diese Weise wurde Tetramisolhydrochlorid mit einem Fp von 26O-262°C (Ausbeute 83Ϊ) erhalten.

In ähnlicher Weise, aber unter Veränderung der Mengen Der Reaktionsteilnehmer wie angegeben, wurde Tetramisolhydrochlorid durch die folgenden Beispiele 5-1^ erhalten. In jedem Fall sind die Einzelheiten in der folgenden Reihenfolge angegeben:

Nummer des Beispiels; (1) Menge des IHPT.Hydrochlorids (und Molverhältnis desselben); (2) Menge der Chlorosulfonsäure (und Molverhältnis desselben); (3) Menge des Wassers (und Molverhältnis· desselben); (4) (a) Menge der 3>6%lgen (G/6) Salzsäure, (b) Molverhältnis des Wassers und (c) Molverhältnis der HCl; (5) Ausbeute an Tetramisolhydrochlorid (%); (6) gesamtes Wasser;Chlorosulfonsäure, und (7) (a) Menge des 17,6n-Natriumhydroxyds und (b) Menge von Wasser (ml) oder Eis (g), die zum Aufarbeiten verwendet wurde.

609809/099Λ

Beispiel	1	2	3	:elhei1	ten 4	5	7	6	92	(a) (b)	7	>
5	52,5 g. (D	53 ml. (3,96)	100 ml. (27,37)		-	82,	1	6,	42	(a) (b)	140 650	ml. ml.
6	Il	40 ml. (2,98)	70 ml. (19,16)		-	82;	7	6,	33	(a) (b)	115 500	ml. ml.
7	Il	35 ml. (2,61)	Il		-	55,	1	7,	3	(a) (b)	100 500	ml. ml.
8 '	Il	15 ml. (1,12)	13 ml. (3,56)	(a) (b) (c)	88 ml. 18,, 06 5,13	82,	6	19,	96	(a) (b)	100 230	mlf ε·
9	Il	40 ml. (2,98)	13,1 ml. (3,58)	(a) (b) (c)	40 ml. 8,21 2,32	89,		3,			135 700	ml. ml.

In Beispiel 8 wurden 72 ml Toluol und 28 ml n-Butanol verwendet, während in den Beispielen 4 bis 7 und 9 bis 14 80 ml bzw. 30 ml dieser Lösungsmittel zur Verwendung gelangten.

O co CS O (O •ν» O co co

Beispiel

1

2

ml.
75)

I

E
3

lnzelheiten
it

60 ml.
12,32
3,48

5

,3

6

(a)
(b)

—^
7

10

52,5 g.
(1)

10
(ο,

ml.
6)

It

13,1 ml.
(3,58)

(a)
(b)
(O

50 ml.
10,26
2,9

61;

21,25

(a)
(b)

75 ml.
420 ml.

11

π

8
(0,

ml.
75)

-

(a)
(b)
(c)

60 ml.
12,32
3,18

76

,2

17,1

(a)
(b)

70 ml.
115 g.

12

Il

10
(0,

-

(a)
(b)
(O

80 ml.
16,42
4,64

85

>9

16,42

(a)
(b)

80 ml.
80 g.

13

η

t

-

(a)
(b)
(c)

90 ml.
18,47
5,25

80

21,89

(a)
(b)

86 ml.
450 ml.

Ik

η

I

-

(a)
(b)
(c)

76

24,67

100 ml.
150 g.

cn

2536H&

BEISPIELE 15-19

Das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer daß die Dauer der Umsetzung und die Reaktionstemperatur wie angegeben verändert wurden. Auf diese Weise wurde Tetramisolhydrochlorid in den angegebenen Ausbeuten erhalten,

Beispiel	Dauer der., Reaktion (st)	2 Temperatur	Ausbeute
15	90	30-34	75,4
16	38	40	83,1
17	8	60	86,1
18	6	60	72,9³
19	4	60	66,8

1. Dies ist der Zeitraum zwischen dem Erreichen der Reaktions· temperatur und dem Ende der Erhitzung.

2. Dies ist die Reaktionstemperatur während dieses Zeitraums*

3. Wasser (360 ml) wird anstelle von Eis (115 g), welches in Beispiel 4 zur Verwendung gelangte, verwendet.

BEISPIEL 2 0

IHPT.Hydrochlorid (127 g, enthaltend ca. 23,5 g Wasser und ca. 12,2 g Verunreinigungen) wurde bei Raumtemperatur zu

609809/099A

2536UR

konzentrlerter Salzsäure (176 ml, 12n) in einem Reaktionsbehälter zugegeben. Chlorosulfonsäure (30 ml) wurde während 7 1/2 min aus einem Druckausgleichstropftrichter zugegeben. Der Tropftrichter und der Reaktionsbehälter bildeten zusammen ein geschlossenes System. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch 8 st auf 50°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch, welches dann ICPT in Salzform enthielt, wurde in ein Gemisch aus Eis (440 g), Natriumhydroxydlösung (220 ml, 17,6n), Toluol (144 ml) und n-Butanol (56 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 2 st auf ca. 55⁰C gehalten und gerührt. Das Gemisch wurde dann getrennt, und sowohl die wäßrige als auch die organische Phase wurden aufbewahrt. Die wäßrige Phase wurde mit einem Gemisch aus Toluol (144 ml) und n-Butanol (56 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit der organischen Phase vereinigt. Wasser (500 ml) wurde zur gerührten organischen Lösung zugegeben und Salzsäure (ca. 20 ml, 12n) wurde zugesetzt, bis der pH der wäßrigen Phase 4,5 betrug. Die beiden Phasen wurden getrennt, Entfärbungskohle (3g) und Ce lite (2 g) wurden der wäßrigen Phase zugegeben, und das Gemisch wurde 30 min auf 4O-45°C erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde mit Natriumhydroxydlösung (17,6n) auf pH 9 eingestellt und zweimal mit Toluol (300 ml und 200 ml) extrahiert. Tetramisolhydrochlorid wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 isoliert.

■609809/0994

Claims

PATENTANWÄLTE

D R.-IN G. H. FINCKE DIPL.-ING. H. BOHR DIPL.-ING. S. STAEGER

Patentanwälte Dr. Finde· · Bohr · Sloeger . 8 München S · MOllerstraoe

2536U6

8M_DNCHB_NB. 24. September 1975 MQIIerstraBe 31 Fernruf: (089) '26 6OiO Telegramme: Claims München Telex: 523903 claim d

23816 - Dr.K/sch

Mappe No.

Bitte in der Antwort angeben

P 25 36 IH6.O

IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LTD.

PATENTANSPRUCH :

!./Verfahren zur Herstellung von 2-Imino-3-(2-chloro-2-phenyläthyl)thiazolidin (in der Folge mit "ICPT" abgekürzt) und seiner Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Imino-3-(2-hydroxy-2-phenyläthyDthiazolidin (in der Folge mit "IHPT" abgekürzt) oder eines seiner Säureadditionssalze mit Chlorsulfonsäure und entweder wäßriger Salzsäure oder Wasser umsetzt.

(Es folgen die Ansprüche 2 bis 17 der ursprünglichen Beschreibung)

609809/0994

2536U6 ■•ΤΑ

PATENTANSPRÜCHE

S*J

cw«.

Verfahren zur Herstellung von ICPTuAtjfseiner Säj additionssalz^^dadurch gekennzeichnet, daJJx-itfan IHPT oder eine^^seiner Säure^joklitionssalze JKTt Chlorosulfojniaure und en^Jweaer wäßriger^Scilzsäure oder Wasser umsetzt,
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als IHPT.Salz das p-Toluolsulfonat oder Hydrochlorid verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein wasserfeuchtes IHPT.Säureadditions· salz als Ausgangsmaterial verwendet wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß die Chlorosulfonsäure in situ aus Sulfurylchlorid erzeugt wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es bei 45-55°C ausgeführt wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß es in einer geschlossenen Anlage ausgeführt wird, welche einen Verlust der Gesamtmenge oder des größten Teils des Chlorwasserstoffgases, das zu Beginn des Verfahrens gebildet wird, verhindert.

609809/0994

2536U6 /3
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es bei einem mäßig erhöhten Druck ausgeführt wird, wobei der letztere durch das Chlorwasserstoffgas gebildet wird, das bei der Reaktion von Chlorcsulfonsäure oder Sulfurylchlorid Kit Wasser entsteht«
8. Verfahren nach einem der Ansprüche i bis 3 und 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man IH?T oder eines seiner Sä ure additions s al ze mit Chlorsulfonsäure und konzentrierter Salzsäure umsetzt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß nach Beendigung der anfänglichen heftigen Erzeugung von Chlorwasserstoff das Reaktionsgemisch 6 bis 10 st auf 45-55°C erhitzt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9» dadurch gekennzeichnet, daß es in einer geschlossenen Anlage ausgeführt wird, die einen Verlust der Gesamtmenge ocer zumindest eines Teils des Chlorwasserstoffgases verhindert, welches zu Beginn des Verfahrens erzeugt wird, und daS das Verfahren bei einem mäßig erhöhten Druck ausgeführt v?i:,'d, wobei letzterer durch die Chlorwasserstoffgasbildung entwickelt wird.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsmaterial IHPT.Hydrochlorid verwendet wird.
12. Verfahren zur Herstellung von Tetramisol und seiner Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man IHPT oder eines seiner Säureadditionssalze mit Chlorsulfonsäure und entweder wäßriger Salzsäure oder Wasser umsetzt und dann in an sich bekannter Welse

609809/0994

2536 IO

mit dem so erhaltenen ICPT.Säureadditionssalz einen Ringschluß durchführt, um Tetramisol oder eines seiner Säureadditionssalze herzustellen.

13· Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß ein wasserfeuchtes IHPT.Säureadditionssalz als Ausgangsmaterial verwendet wird.

m. Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß die ChProsulfonsäure aus Sulfurylchlorid in situ erzeugt wird.

15· Verfahren nach Anspruch 12 oder 13» dadurch gekennzeichnet, daß man IHPT oder eines seiner Säureadditionssalze mit Chlorsulfonsäure und konzentrierter Salzsäure umsetzt und daß man dann mit dem erhaltenen ICPT.Säureadditionssalz in an sich bekannter Weise einen Ringschluß durchführt, um Tetramisol oder eines seiner Säureadditionssalze herzustellen.

l6. Verfahren nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß man (a) IHPT.Hydrochlorid mit Chlorsulfonsäure und konzentrierter Salzsäure umsetzt und dann nach Beendigung der anfänglichen heftigen Chlorwasserstoff gaserzeugung das Reaktionsgemisch während 6 bis 10 st auf 45-5O⁰C erhitzt und schließlich (b) mit dem erhaltenen ICPT.Säureadditionssalze einen Ringschluß durchführt, um Tetramisol oder eines seiner Säureadditionssalze herzustellen.

17· Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Stufe (a) in einer geschlossenen Anlage ausgeführt wird, um einen Verlust der Gesamtmenge oder eines größeren Teils des Chlorwasserstoffgases zu verhindern.

MAMMHWMIV

~ „ ~ „ « (HWIW-M-FINCICtDIPL-ING. H. »OH»

09809/0994 o*PWNö.«.sTAiG«