DE2108395A1

DE2108395A1 - Substituierte Phenoxyathylamine, ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung derselben

Info

Publication number: DE2108395A1
Application number: DE19712108395
Authority: DE
Inventors: Paolo Da Prof Pisa Setmkar Ivo Prof Mailand Re, (Italien) P
Original assignee: Recordati S A Chemical and Pharma ceutical Co , Lugano (Schweiz)
Priority date: 1970-04-15
Filing date: 1971-02-22
Publication date: 1971-11-04
Also published as: DK127501B; FR2086070B1; ES388464A1; CH518257A; AT307387B; FR2086070A1; BE761623A; NL7101057A; ZA711626B; GB1325795A; CA935162A; IL36235A0; SU374815A3

Description

DR. STEPHAN G. BESZiDES PATENTANWALT

806 DACHAU bei MÖNCHEN AM HEIDEWEG 2

TELEPHON: DACHAU 43 71

Pottscheckkonto Mönchen 136871 Bankkonto Nr. 90637 bei der Kreis- und Stadtsparkasse Dachau-Indersdoff

P 506

Beschreibung zur Patentanmeldung

RECORDATI S.A. CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL COMPANY Lugano, Schweiz

betreffend

Substituierte Phenoxyäthylamine, ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung derselben

Die Erfindung bezieht sich auf neue substituierte Phenoxyäthylamine, deren.Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als vasodilatorische beziehungsweise gefäßerweiternde Mittel und Mittel gegen das Fibrillieren beziehungsweise Flimmern, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben»

Gegenstand der Erfindung sind substituierte Phenoxyäthylamine der allgemeinen Formel

109845/1970

ν-—■/■"-— 2 —

ο - c - σ - ν'

H₂ E₂ \_

worin R^ für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe mit 6 Ringatomen darstellen, R₂ einen Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Amyl- oder Isoamylrest bedeutet und R, für Wasserstoff oder Chlor steht, sowie deren Säureadditionssalze.

Als besonders bevorzugte Verbindung sei N,N-Diäthyl-2- -amylphenoxyäthylaminhydr-ochlorid genannt.

Die Verbindungen der Formel I haben wertvolle therapeutische Eigenschaften. Insbesondere können sie als vasodilatorische beziehungsweise gefäßerweiternde Mittel und Mittel gegen das Fibrillieren beziehungsweise Flimmern verwendet werden.

Daher sind erfindungsgemäß auch Arzneimittel, welche 1 beziehungsweise mehrere der obigen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe enthalten beziehungsweise aus einer solchen beziehungsweise aus solchen bestehen, vorgesehen.

Nach einer zweckmäßigen Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Phenol der allgemeinen Formel

- 3 109845/1970

II

worin R₂ und R, wie oben festgelegt sind, mit einem reaktions fähigen Ester eines ß-Hydroxyathylamines der allgemeinen Formel

HO-C-C- N

III

worin R,, wie oben festgelegt sind, veräthert wird, vorgesehen

Der reaktionsfähige Ester des Alkoholes der Formel III kann ein Halogenid, vorzugsweise Chlorid, sein.

Diese Verätherungsreaktion kann durch Erhitzen einer ein Alkalisalz eines Phenoles der Formel II und das Hydrochlorid des Chlorides eines ß-Hydroxyäthylamines der Formel III (also das Hydrochlorid eines dem ß-Hydroxyäthylamin der Formel III entsprechenden ß-Chloräthylamines) in einem hydrophilen Lösungsmittel (Methylalkohol, Äthylalkohol beziehungsweise .Isopropylalkohol) oder einem nicht hydrophilen Lösungsmittel (Benzol beziehungsweise Toluol) enthaltenden Lösung während eines Zeitraumes von 4- bis 8 Stunden durchgeführt wer den-

Zur Isolierung der Base aus der Reaktionsmischung wird zunächst diese letztere zur Abtrennung des ausgefallenen

109845/1970

-4- 21083S5.

Alkalichlorides filtriert und dann wird das FiItrat eingedampft. Der Rückstand wird in wäßriger Natriumhydroxydlösung wieder aufgenommen und mehrere Male mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen des jltherauszuges über Natriumsulfat wird· er zur Trockene eingedampft, wodurch die gewünschte Base als Rückstand erhalten wird.

Zur Herstellung der Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I können übliche Verfahrensweisen verwendet werden. In der Mehrzahl der Fälle ist es nicht notwendig, die ätherische Lösung einzudampfen, und es genügt, ihr einen leichten Überschuß der Säure in alkoholischer Lösung zuzusetzen, und nach einer· bestimmten Zeit wird das ausgeschiedene Salz durch Filtrieren gewonnen. Die Salzbildung kann auch in alkoholischer oder acetonischer Lösung an Stelle der ätherischen Lösung "bewerkstelligt werden.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

2-(ß-Dimethylaminoäthoxy)-butylbenzolhydrochlorid

(Verbindung Nr. 1)

[Formel I mit R^ = - CH, , R₂ = - η - C^Hq und R, = H]

Es wurden 7,5 g (0,05 Mol) 2-Butylphenol in einer Lösung von 2,3 g (0,1 Grammatom) Natrium in 100 cm* absolutem Äthanol gelöst und bei Raumtemperatur und unter Rühren beziehungsweise Schütteln 7»2 g (0,05 Mol) in 80 cm* absolutem Alkohol gelöstes ß-Dimethylaminoäthylchloridhydrochlorid zugetropft. Daraufhin wurde die Mischung 4 bis 5 Stunden lang unter

109845/1970

Rückfluß zum Sieden erhitzt. Es wurde zur Entfernung des gebildeten Natriumchlorides filtriert und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft; danach wurde der Rückstand in 50 car 5%-iger NaOH-Lösung wieder aufgenommen und da« vorhandene Öl wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherauszüge wurden mehrere Male mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Es wurde filtriert und das Filtrat wurde mit alkoholischer Salzsäure in einer -die theoretische Menge leicht übersteigenden Menge angesäuert. Es fiel ein kristalliner fester Stoff aus und er wurde durch Filtrieren gewonnen und mit wasserfreiem Äther gewaschen. So wurden 7,1 g eines weißen kristallinen. Produktes mit einem Schmelzpunkt von 137 bis 138°C erhalten. ' ·

Analyse:	Cl ·= 13,75%, N =	5.Wi	(Verbindung	Nr. 2)
berechnet:	Cl β 13,80%, N =		λΧλ — Uplir ) Xtp	« - η - CcH₇₁,, und R, ρ 11 0
gefunden:	Beispiel 2
		2-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-amylbenzolhydrochlorid

[Formel I mit

Es wurde eine Mischung aus 1,25 g (0,022 Mol) KOH in Form von Plätzchen beziehungsweise Kügelchen, 10 cnr mit Wasser gesättigtem Benzol und 1,64 g (0,01 Mol) 2-Amyiphenol 1,5 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurden 1,72 g (0,01 Mol) ß-Diäthylaminoäthylchloridhydrochlorid zugesetzt. Es wurde noch 7 Stunden

109845/1970

sieden gelassen, die benzolische Lösung wurde auf Raumtemperatur kühlen gelassen und zunächst mit Wasser, dann mit 5%-iger ■•Natriumhydroxydlösung und erneut mit Wasser gewaschen und über Na₂SO^ getrocknet. Es wurde filtriert, das Lösungsmittel wurde abgedampft, der ölige Rückstand wurde in wasserfreiem Ither gelöst und die Lösung wurde mit alkoholischer Salzsäure in leichtem Überschuß angesäuert. Der ausgefallene feste Stoff wurde gewonnen und getrocknet. So wurden 2,25 g eines Rohproduktes, welches nach dem Kristallisieren aus wasserfreiem Methyläthylketon 1,2 g eines. Produktes der ersten Kristallisation und 0,3 S eines Produktes der zweiten Kristallisation in Form eines weißen kristallinen festen Stoffes mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 137°C ergab, erhalten.

fr ■■■ .

Analyse:
Für G₁₇H₃₀ClNO

berechnet: Cl = 11,82%, N »4,67%; gefunden: Cl =.11,78%, N » 4,76%.

Beispiel 3

2~(ß-Piperidinoätho3qr)-4~chlorpropylbenzolhydrochlorid

(Verbindung Nr. 3)

[formel I mit - N. ' = Piperidino, R₂= - η - 0,It₇ und R, = Gl]

R₁

Ee wurden 4,25 g (0,025 Mol) 2-Propyl-5-chlorphenol in einer Lösung von 1,15 S (0,05 Grammatom) Natrium in 50 cm* absolutem Äthanol gelöst; dann wurden bei Raumtemperatur und unter Rühren beziehungsweise Schütteln 4,6 g (0,025 KoI) in 50 cmr absolutem Äthanol geßstes ß-Piperidinoäthylchloridhydrochlorid

109845/1970

zugetropft. Daraufhin wurde die Mischung 4 bis 5 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt.

Es wurde zur Entfernung des gebildeten Natriumchlorides filtriert und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft und dann wurde der Rückstand in 50 cnr 5%-igei" NaOH-Lösung wieder aufgenommen und das vorhandene öl wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherauszüge wurden mehrere Male mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Na₂SO^ getrocknet. Es wurde filtriert und mit einem leichten Überschuß von Salzsäure angesäuert, wodurch ein weißer kristalliner fester Stoff gefällt wurde, welcher durch Filtrieren gewonnen und mit wasserfreiem Äther gewaschen wurde. Die Ausbeute betrug 3 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 178 bis 180⁰C.

Analyse:
Für

berechnet: Cl (ionogen) =* 11,14%, N = 4 "gefunden: . Cl (ionogen) « 11,15%, N = 4,11%.

Beispiel 4

g-Cfi-Morpholinoathox^-propylbenzolbydrochlorid

(Verbindung Nr. 4)

(Formel I mit - N = Morpholino, R₂- - η - C^E-, vcd R,

Es wurden 3,8 g (0,025 Mol) 2-Propylphenol in einer Lösung von 1,15 g (0,05 Grammatom) Natrium in 50 cm^ absolutem Äthanol gelöst und dieser Lösung wurden bei Raumtemperatur und unter Rühren beziehungsweise Schütteln 4,7 g (0,025 Mol) in

109845/1970

-β- 21083S5

50 cnr absolutem Äthanol gäöstes ß-Morpholinoäthylchloridhydrochlorid zugetropft. Daraufhin wurde die Lösung 4 bis 5 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt.

Es wurde zur Entfernung des gebildeten Natriumchlorides filtriert, das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft, der Rückstand wurde in 50 cm* 5%-iger NaOH-Lösung wieder aufgenommen und das vorhandene öl wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherauszüge wurden mehrere Male mit einer gesättigten NaGl-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem NapSO^, getrocknet. Es wurde filtriert und das Filtrat wurde mit alkoholischer Salzsäure in leichtem Überschuß über die theoretische Menge angesäuert. Es fiel ein weißer kristalliner fester Stoff aus und er wurde durch Filtrieren gewonnen, mit wasserfreiem Äther gewaschen' und aus absolutem Äthanol kristallisiert, wobei die Fällung mit wasserfreiem Äther ausgelöst beziehungsweise begünstigt wurde. So wurden 2,6 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 9&

bis	10O⁰C erhalten.	Cl =	12	,40%,	N	•	,90%;
	Analyse:	Cl =	12	,17%,	N		,09%.
Für	C₁₅H₂₄ClNO
	berechnet:				- 4
	gefunden:				= 5

Die Analyseniaten und die Schmelzpunkte anderer nach demselben Verfahren hergestELlter Produkte sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.

109845/1970

* 9 Tabelle I

ο - c - σ - ν

H₂ H₂

. HCl

R/

09845/19	Ver bin dung Nr.	/^R1 -N · N- ■	-E₂	H	Zur Kristal lisation ver wendetes Lö sungsmittel	Schmelz punkt in ⁰G	Formel	Analyse	N	% gefunden	N
-α ο	5	CH₅	- η - CjH₇	H	Isopropanol	150 bis 152	C₁3H₂₁NO .HCl	% berechnet	5,75	Cl	5,80
	6	.iso .- C₅H₇ ^iso - 0,Hr₇	- η - CjH₇	absoluter ÄthylaUrohoV /Äthyl ät her	109 bis 110	C₁₇H₂₉NO.HCl	Cl	4,90	14,58	4,79
	14,54	12,41
12,45

O OO CO CO

• - ίο -

Fortsetzung der Tabelle I

Ver

.R₁

•

.CH₅

-R₂

- R₃

Zur Kri

Schmelz

I

180 bis

Färmel

Analyse

F

% gefunden

N

bin

N

stalli

punkt

188 ,

dung

R₁

CH,

sation

in

Cl

Nr.

verwende

⁰G

% berechnet

tes Lö

Cl

sungsmit

tel

4,45

4,36

O

.iso - C_xHr,

Me

11,18

(D
CO

thylal

Ol

7

iso - 0,Hr₇

- η - C₄H_q

H

kohol/

97 bis

C₁₈H^₁NO-HCl

—*

/Äthyl

99

11,29

5,43

5,57

(O

äther

I'

O

absoluter

13,64

Äthylal

8

-Iso- C₄H₉

H

kohol/

C₁₄H₂₃NO-HCl

/Ithyl-

13,74

•

äther

- 11 Fortsetzung der Tabelle I

Ver
bin
dung
Nr.

-<

■ - B₂

⁵

Ξ

Zur Kristal
lisation ver
wendetes Lö
sungsmittel

Schmelz
punkt
in ' ■
°c .

Formel

Analyse

N

% gefunden

N

9

/^CH3
^CH₃

"· iso ■■" 0 ctH/* /<

H

absoluter
Äthylaltehol/
/Äthyläther

155 bis
156 .

C₁CH₂₅NO. HCl

% berechnet

5,15

Cl

4,95

10

N^/CH3
CH,

" n "■ C H

Cl

absoluter
Äthylalkohol/
/Äthyläther

155 bis
155

C₁₅H₂₅NCHCl

Cl

5,15

12,80

5,09

109845/197

11

- N^⁵

MM "Π NM ^ TT
5 7

H

absoluter
Äthylalkohol/
/Äthyläther

186 bis
188

C₁₅H₂₀ClNO-HCl

15,05

5,05

15,00

5,00

ο

12

- iso - C^Hq

absoluter
Äthylalkohol
/Äthyl äther

152 bis
154

C₁₆H₂₇NO-HCl

15,05

4,90

25,66

5,08

25,49

12,62

12,40

O OO CO CO CJl

j ιΊ (

- 1.2 -

Fortsetzung der Tabelle I

	-E₂ - η - C₃H₇	Cl	Zur Kristal lisation ver wendetes Lö sungsmittel	Schmelz punkt in ⁰C	Formel	Analyse	N	% gefunden	N
	- η - G₅Hr₇	H	absoluter UhyMtaäidL/ /Äthylather	120 bis 122	C₁CH₂₄ClNOaTCl	% berechnet	4,S7	Cl	4,55
	- η - 0,Hr₇	Cl	absoluter ÄthylaBcdhcO/ /Äthyläther	139 bis 140	C₁₅H₂₅NO-HCl	Cl	5,15	23,44	5,35
(*·: ι ί i'	- η - G₅H₇	H	absoluter Äthylalkohol/ /Äthyläther	185 bis 186 i	C₁CH₂₂ClNO₂UCl	23,15	4,37	13,11	4,39
/^C2^H5 ¹^n TT ^vy2ⁿ5	abi.-olut^r Äthylalkohol/ /Atijuylather	129 bis 131	C₁₅H₂₅NO.HCl	13,05	4,94	22,14	5,03
/H₂ HX "\ / C — C ¹¹P. ^E2	22,14	12,62
■ ι . Λ / ^ G—C ^H2 ^H2	12,49

__v O OO CO CO

- 13 Fortsetzung der Tabelle I

	Ver bin dung	/H₂ hX '"Χ / Kl ^^ \J H₂ H₂	- iso - C5^H11	-E₃	Zur Kri stalli sation verwende tes Lö sungsmit tel	Schmelz punkt in ⁰C	Formel	Analyse	N	% gefunder· I	4,35
	17 j L......... if i \	ί /C — c. I /H₂ ΗΛ I \ / ^Ä σ — C Hp Hp	- iso - C₄H₉	H	absoluter Äthylal kohol/ /Äthyl äther I	115 bis 118	C₁₇H₂₇NOp^HGl	% berechnet	4,46	Cl	4,75
109845/1970			H	aosoiuter Äthylal kohol/ /Äthyl äther	122 bis 125	C₁₇H₂₇NO.HCl '	Cl	4,69	11,42
	11*29	12,09
11,90

co co cn

- 14 Fortsetzung der Tabelle I

f

I

CD

I

19

/^R1

" ^R2

- R₃

Zur Kri-

Schmelz-

Formel

Analyse

N

% gefunden

K

I ( ι 'i If"¹· « ^a

OO
cn

Cl

j P JL- ;

197

O UGLJL IX —
sation

JU.lJ.ix O
in

% berechnet

I

O

verwende

⁰C

Cl

tes Lö

Η
]
t

20

sungsmit

4,49

4,54

tel

11,10

/C-C
/TT TT \
XH₂ H₂\
- ^Nv >-^GH2

absoluter

H₂ H₂

- iso - CcH₁₁

H

Äthylal
kohol/

141 bis
143

C₁₈H₂₉NO.HCl

11,36

/lthyl-
äther

H ..... Γΐ

4,49

4,76

/K₂ H₂\

absoluter

11,22

- N ^/^CH2

Äthylal

Λ ΊΟ Ήή ei

C —C
TJ TJ

- η - C₅H₁₁

H

kohol/

I Iu UXo
112

C₁₈H₂₉NO-HCl

11,36

lip iip

/Äthyl

äther

fverbin-

j-

J '■1 ί<»

it·

ί 23

- 15 !Fortsetzung der Tabelle I

	-R₂ — η — CcH₁₁	H	Zur Kri stalli sation verwende tes Lö sungsmit tel,	Schmelz punkt in ⁰C	Formel	Analyse	N	% gefunden	N
	_ Τ Ql-I — Γ¹ J-T x&o — w^riQ	H	Methyl alkohol/ /Xthyl- äther	125 bis 126	C₁₇H₂₇NO₂-HCl	% berechnet	4,46 *	Cl	4,56
		H	absoluter jvthylal- kobol/ /Xthyl- äther	155 bis 158	G₁₆H₂₅N0₂.H0l	Cl	4,67	11,08	4,82
^0-O_n V _/		Methyl alkohol/ /Uhyl- äther	132 bis 134	C₁₅H₂₇NCHCl	11,29	4,90	11,82	5,06
'- Q H -5 H^ *L·. C*	11,82	12,23
O er	12,40

ro —Λ.

OO co

Fortsetzung der Tabelle I

	Ver bin dung	"\	" ^Η2	Cl	Zur Kri stalli sation verwende tes Lö sungsmit tel	Schmelz punkt in ⁰C	Formel	. Analyse	N	% gefunden	N
		^xiso - C₅H₇	- η - C,Hr,	Cl	Methyl alkohol/ _f /Ithyl- äther	154 bis 135	C₁₇H₂₈ClNCHCl	% berechnet	4,19	Cl	4,12
O	, _	/CH₅ ^XCH₅	— η — C^Hq	absoluter Äthylal kohol/ /Xthyl- äther	153 bis 156	0,,4H₂₂ClNO.HCl	Cl	4,79	21,07	4,78
OO JP- xn to	Γ' " ί I		21,21	24,18
	24,26

O CO CO CD

- 17 Fortsetzung der Tabelle I

Ver

.R₁
HT

R₁

I

- R₂

- R₃

Zur Kri

Schmelz

Formel

Analyse

N

% gefunden

j

21,96

4,40

bin

-N

Π ο — σ

stalli

punkt

Cl

dung;

/H₂ Η₂\

sation

in

Nr.

verwende

⁰C

% berechnet

σ —σ

tes Lö

Cl

21,36

4,02

C. C.

sungsmit

/°2^H5

tel ■

O

4,37

CD

absoluter

OO

Äthylal

135 bis

cn

26

- η - C₄H₉

Cl

kohol/
/Äthyl

138

C₁₆H₂₆CIlTO-HCl

"197

äther

22,13

4,21

σ

absoluter

Äthylal

135 Ms

a?

·· Xl ■·" Oy j XJq

Cl

kohol/

138

C₁₇H₂₆ClNO-HCl

/Äthyl

21,37

äther

OO GO CO

- 18 Fortsetzung der Tabelle I

Ver

/^R1

σ — c

- R₂

" ^R3

Zur Kri

Schmelz

Formel

Analyse

N

% gefunden

N

I

bin

_ _N/^H2 ^H2\₀

stal Ii-

punkt

Cl

dung

"\

\. y

sation

in

Nr.

C-C
H TT

verwende

⁰C

% berechnet

XIp ^¹O

tes Lö

Cl

sungsmit

tel

4,19

—Λ

21,22

O

absoluter

co
OO

28

- η - C H

Cl

Äthylal

171 bis
172

C H ClNO .HCl

Ul

4 9

kohol/

'21,21

•ν»

/Äthyl-

(JD

äther

-O
O

O OO CO

- 19 -

Zur Ermittlung der vasodilatorischen beziehungsweise . gefäßerweiterneden Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I wurden diese und die für ihre hervorragende vasodilatorische beziehungsweise gefäßerweiternde Wirkung bekannte Vergleichssubstanz Bamethan

I . _r

C-C-N-C-C-C- CH J [als Handelspro-I Ho E₀ E₀ Hp *' OH ^d d d. d

dukt Vasculatj intravenös mit Urethan anästhesierten Wistar- -Albinoratten eingespritzt. Der Blutdruck wurde mittels eines mit der Halsschlagader verbundenen Quecksilbermanometers registriert. In der folgenden Tabelle II ist die Mindestdosis, die eine Verminderung des Blutdruckes um mindestens 20 mm Hg in 5 "bis 10 Minuten hervorrief, angegeben.

Zur Ermittlung der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I gegen das Fibrillieren beziehungsweise Flimmern wurden diese und die für ihre hervorragende V/irkung gegen das Fibrillieren beziehungsweise Flimmern bekannte Vergleichssubstanz Chinidinsulfat am isolierten Kaninchenherz nach Langerdoff geprüft. Es wurden in die Herzspitze 2 an einen Erreger angeschlossene Platinelektroden eingesetzt und das Herz wurde alle 5 Minuten mit einem Wechselstrom mit einer Frequenz von 50 Perioden/Sekunde während 1 Millisekunde mit zunehmender Intensität erregt beziehungsweise stimuliert. Die Intensität, welche das Fibrillieren beziehungsweise Flimmern hervorrief, wurde vor und nach 20 Minuten des Durchströmens beziehungsweise Durchtränkens (perfusion) mit dem zu prüfenden Produkt ermittelt. In der folgenden Tabelle II ist die Konzentration in mg/1, welche die Empfindlichkeit des Herzens gegen die elektrische Erregung um 50% verminderte, angegeben.

109845/1970

- 20 Tabelle II

Verbindung Nr.	Vasodilatorische bezie hungsweise gefäßerwei ternde Wirksamkeit in mg/kg	7	4,5 '	Wirksamkeit gegen das" Fibrillieren bezie hungsweise Flimmern in mg/1
1	0,625	8	5,75	1,65
2	2,5	9	0,515	0,62
5	2,0	10	0,515 .	>10 I ι
4	2,5	12	1,5	>10
	14	0,94	2,7
15	5,75	1,2
16	0,515	2,7
17	7,5	1,2
18	, 0,465	>10 I
19	1,50	>10
21	5,0	1,6
22	5,75	>10
25	1,25	>10
24	3,12	>10
25	1,87	2,3
26	7,5	>10
> 3,16
>10 ■
0,8 ;
> 1
0,6
0,32 i - 21 -

10 9 8 4 5/1970

2108385

Fortsetzung der Tabelle II

Verbindung	Barnethan	Vasodila-	-	20	Wirksam
Nr.	/ HH \ / / -\ ι ι \	torische be-			keit ge
	(HO-// ^V-G -G-.N -C-G-C- CH, j	z iehung sv/ei-		gen das
	1 \ / I TT TTTTTT -^/ \ \ — / I ^Άο 2 2 2 /	se gefäßer		Fibril
	Hals Handelsprodukt VasculatJ	weiternde		lieren
	{Vergleichssubstanz]	Wirksamkeit		bezie-^
	Chinidinsulfat	in mg/kg	hungs-
	[Vergleichssubstanz}		weise
		Flimmern
		in mg/1
27	7,5	0,92
28	6,25	>3,16






5.1

Daraus ergibt sich eindeutig die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Patentansprüche

109845/197C

Claims

Patentansprüche

Substituierte Phenoxyathylamine der allgemeinen Formel

0 - C - C - N,'

I ,

worin R^ für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe mit 6 Ringatomen darstellen, Rp einen Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Amyl- oder Isoamylrest bedeutet und R-? für Wasserstoff oder Chlor steht.

sowie deren Säureadditionssalze.
2.) Substituierte Phenoxyathylamine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die heterocyclische Gruppe, die R^. zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, eine solche mit keinem weiteren Heteroatom, vorzugsweise die Piperidinogruppe, ist.
3.) Substituierte Phenoxyathylamine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die heterocyclische Gruppe, die R^. zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, eine solche mit einem weiteren Heteroatom, vorzugsweise die Morpholinogruppe, ist.

- 23 -

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4.) N,N-Diäthyl-2-amylphenoxyatliylamin und dessen Säureadditionssalze, insbesondere sein Hydrochlorid.
5.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 beziehungsweise mehreren«Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen.
6.) Vasodilatorxsche beziehungsweise gefäßerweiternde Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 beziehungsweise mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen.
74) Mittel gegen das Fibrillieren beziehungsweise Flimmern, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 beziehungsweise mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen.
8.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch Λ bis 4,.dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenol der allgemeinen Formel

OH II

worin IL, und R, wie in den Ansprüchen 1 bis 4 festgelegt sind, mit einem reaktionsfähigen Ester eines ß-Hydroxyäthylamines der allgemeinen Formel

HO-G-G- N^ III ,

H₂ H₂ \

CC

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worin R^, wie in den Ansprüchen 1 "bis 4- festgelegt sind, veräthert.
9.) Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktionsfähigen Ester des Alkoholes der
Formel III ein Halogenid, vorzugsweise Chlorid, verwendet.

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