DE1695796C3

DE1695796C3 - N,N'-Alkylen-bis- eckige Klammer auf dibenzobicyclooctanpyrrolidin eckige Klammer zu -Verbindungen

Info

Publication number: DE1695796C3
Application number: DE19671695796
Authority: DE
Inventors: Ryonosuke Toyonaka Osaka Kido; Keizo Nabata Nara Kitahonoki
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1967-11-17
Filing date: 1967-11-17
Publication date: 1975-09-04
Also published as: DE1695796A1; DE1695796B2

Description

in der R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.

2. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen *> nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Dibenzobicyclo-(2,2,2)octan-2,3-dicarbonsäureanhydrid mit einem gerad- oder verzweigtkettigen Alkylendiamin mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen umsetzt und das so erhaltene N,N' - Alkylen - bis[dibenzobicyclo-(2,2,2)octan - 2,3 - dicarboimid] mit einem komplexen Metallhydrid reduziert sowie gegebenenfalls die erhaltene Base in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssal? überführt.

Gegenstand der Erfindung sind N.N'-AIkylen-bis-[dibenzobicyclo(2,2,2)octanpyrrolidin]-Verbindungen der allgemeinen Formel I

.40

Diese Verbindungen (die im folgenden als Pyrrolidinverbindungen bezeichnet werden) sind wertvolle musculotrope Spasmolytica. Beispiele für solche Alkylengruppen sind Äthylen, Trimethylen, Tetramethylen, Hexamethylen, Dimethylmethylen, 1-Methyläthylen, 2,2-Dimethylpropylen, 1,3-Dimethylbutylen.

GemäG der Erfindung werden die Pyrrolidinverbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von Dibenzobicyclo-(2,2,2)-octen-2,3-dicarbonsäureanhydrid (im folgenden als »Dicarbonsäureanhydrid« bezeichnet) der Formel II

I M

6o

in der R die oben angegebene Bedeutung hat. nut einem komplexen Metallhydrid (z. B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid. Kaliumaluminiumhydrid) in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Äther, Dioxane, Tetrahydrofuran. Diäthylenglycoldimethyläther) bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmen auf 30 bis 150 C hergestellt.

Das als Ausgangsmaterial dienende Dicarbonsäureanhydrid der Formel II kann durch Umsetzung von Anthracen mit Maleinsäureanhydrid nach D i e 1 s
Aider hergestellt werden.

Die erhaltene Pyrrolidinverbindung der allgemeinen Formel I kann, falls erwünscht, in Säureadditionssalze übergefülirt werden, die eine geringe Toxizität und eine günstige Stabilität haben und sich für medizinische Zwecke eignen. Die Umwandlung kann in an sich bekannter Weise erfolgen, z. B. durch Behandlung mit einer Säure in einem geeigneten Lösungsmittel. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind das Hydrochloric^ Hydrobromid, Hydrojodid. Sulfat, Nitrat, Phosphat, Oxalat, Succinal, Tartiat, Malat, Citrat, Benzoat. Salicylat und Naphthalindisiulfonat.

Die spasmolytische Wirksamkeit und die akute Toxirität einiger der erfindungsgemäßen Pyrrolidinverbimdungen werden im Vergleich mit den als Antispasrnolytika bekannten Substanzen Papaverin-hydrochlorid (6,7 - Dimethoxy - 1 - veratrylisochinolinhydrochlorid) und Dicycloverinhydrochlorid (näm-Hch 1 - Cyclohexylcyclohexan -1 - carbonsäure - 2 - diäthylaminoäthylester-hydrochlorid) in der folgenden Tabelle aufgeführt:

mit einem gerad- oder verzweigtkettigen Alkylendi-

Beispie! Nr	Verbindung	Spasmo lytische Wirkung IED₅₀ in mg/kg)	Akute Toxiatät (LO₅₀ in mg/kg P- 0.)
1 5	N,N'-Äthylen-bis- [dibenzobicyclo- (2,2,2)octanopyrroli- dini-dihydrochlorid N,N '-Tetramethylen- bis[dibenzobicyclo- (2,2,2)octanopyrroli- dinj-dihydrochlorid	1,81 1,S3	830_t4 >J000

Fortsetzung

Beispiel Nr.	Verbindung	Spasmo- lytische Wirkung (ED₅₀ in mg/kg)	Mule Toxizitat (LD₅₀ in mg/kg P-O.)
4 , 3 Vergleich Vergleich	N,N'-(1-Methyläthy- len)-bis[dibenzobi- cyclo{2A2)octano- pyrrolidini-dihydro- chlorid N,N'-Hexamethylen- bis[dibenzobicyclo- (2^2)octanopyrroli- din]-dihydroi.4i]orid Papaverin-hjdro- chlond Dicycloverin-hydro- chlorid	1,00 6,11 14.5 6.74	>1000 >1000 609 750

Anmerkungen:

1. Die spasmolytische Wirkung wird nach der Methode von Magnus geprüft. Isolierter Meersüiweinchendarm wird in sauerstoffhaltiger Tyrode-Lösung von 30' C suspendiert. Die durch Bariumchlorid-Lös.ung (5 · 10~⁴ g/ml) verursachte Kontraktion wird auf einem Kymographen mit einem eine 8fache Vergrößerung bewirkenden isotonischen Hebel abgelesen. Die spasmolytische Wirksamkeit einer Testsubstanz ergibt sich hiernach als prozentuale Kontraktion des Darmes im Vergleich zur Kurve der Vergleichssubstanz. Die 2D^₀ wird ermittelt nach der Arbeitsweise von Bliss (Ann. Appl. Biol. 22, IM:307).

2. Zur Ermittlung der akuten Toxizitat wird die jeweilige Testsubstanz oral einer Gruppe von Mäusen verabfolgt, und die Versuchstiere beobachtet man 24 Stunden nach Verabreichung. Die letale Dosis 50 (LD₅₀) wird durch graphische Interpolation aus zwei tatsächlich angewandten Dosen errechnet, von denen die eine zur Tötung von weniger als der hälfte und die andere zur Tötung von mehr als der Hälfte der behandelten Mäuse führt. (Für die graphische Interpolation wird graphisches Papier 298,5 nach Schleicher und S c h ü 11 benutzt.)

Aus der obigen Tabelle ist zu ersehen, daß die erfindungsgemäßen Pyrrolidinverbindungen eine höhere spasmolytische Wirkung und eine geringere Toxizitat aufweisen als die ebenfalls als Spasmolytika bekannt· λ Verbindungen Papavenn-hydrochlorid und Dicycloverin-hydrochlorid.

Die erfindungsgemäßen Pyrrolidinverbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze können allein oder in Verbindung mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern und/oder üblichen Verdünnungsmitteln, wie Puffer-, Binde-, DesintegratioiiS', Gleit- und Geschmacksverbesserungsmitteln, Pull- und Farbstoffen, Viskositätsreglern oder Konservierungsmitteln, in Form von beispielsweise Tabletten» Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen verabreicht werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Gewichtsteile verhalten sich tu Volumteilen wie Gramm zu Milliliter.

Beispiel 1

a) Eine Lösung von 14,05 Gewichtsteilen Dibenzobicyclo(2A2) - octan - 2,3 - dicarbonsäureanhydrid in

S 100 Volumteilen Dioxan wird mit einer Lösung von 1,47 Gewichtsteilen Ν,Ν'-Äthylendiamin in40 Volumteilen Dioxan versetzt und das erhaltene Gemisch 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und aus

ίο Dioxan umkristallisiert. Man erhält 11,38 Gewichtsteile N,N' - Äthylen - bis[dibenzobicyclo(2,2^)octan-2,3-dicarboximid] als weiße pulvrige Kristalle, die bei über 35O°C schmelzen.

b) Eine Suspension von 3,80 Gewichtsteilen N,N'-Äthylen-bis£dibenzo-bicyclo(2,2,2)octan-2,3-dicarboximid] in 14G Volumteilen Dioxan wird mit einer Suspension von 1,25 Gewichtsteilen Lithiumaluminiumhydrid in 60 Volumteilen Dioxan versetzt. Das gebildete Gemisch wird 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch nvt Wasser vermischt, um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen, und filtriert Der Filterrückstand wird mit 200 Volumteilen Äther und 300 Volumteilen Dioxan gewaschen. Waschflüssigkeiten und Filtrat werden vereinigt, über wasserfreiem kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Chloroform umkristallisiert. Man erhält 1,47 Gewichtsteile N,N'-Äthylen-bis-[dibenzobicyclo(2,2.2)octanopyrrolidin] als farblose Nadeln, die bei 224 bis 226 C schmelzen. Das Dihydrochlorid bildet farblose Platten, die bei 297.5 bis 302' C (Zersetzung) schmelzen.

Beispiel 2

a) Zu einer Lösung von 10,85 Gewichtsteilen Dibenzobicyclo(2,2,2)octan - 2,3 - dicarbonsäureanhydrid in 90 Volumteilen Dioxan gibt man 1,55 Gewichtsteile N.N'-Trimethylendiamin. Das erhaltene Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und aus. Dioxan umkristallisiert. Man erhält 9,96 Gewichtsteile N,N' - Trimethylen - bis[dibenzobicyclo(2,2,2)octan-2,3-dicarboximid] als Kristalle, die bei 327 bis 328 C schmelzen.

b) Zu einer Suspension von 2,62 Gewichtsteilen N.N' - Trimethylen - bis[dibenzobicyclo(2,2,2)octan-2,3-dicarboximid] in 130 Volumteilen Dioxan gibt man eine Suspension von 0,90 Gewichtsteilen Lithiumaluminiumhydrid in 50 Volumteilen Dioxan und er-

so hitzt die erhaltene Mischung unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen mit Eis wird das Reaktionsgemisch mit Wasser vermischt, um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Der durch Abfiltrieren erhaltene Rückstand wird mit

ss Äther gewaschen. Die Waschflüssigkeiten und das Filtrat werden vereinigt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft, wodurch 2,63 Gewichtsteile ioher Kristalle erhalten werden. Diese rohen Kristalle werden aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 1,72 Gewichtsteile N,N'-Trimethylen - bis[dibenzobicyclo(2,2,2)octanopyrrolidin] als säulenförmige Kristalle, die bei 159 bis 162° C schmelzen. Das Dihydrochlorid ist kristallin und schmilzt bei 207,5 bis 210⁰C (Zersetzung).

B ei s pi e 1 3

a) Zu einer Lösung von 7,0 Gewichtsteilen Dibenzobicyclo(2,2,2)octan - 2,3 - dicarbonsäureanhydrid

in 70 Volumteilen Dioxan gibt man 3,45 Gewichtsteile Hexamethylendiamin und erhitzt das erhaltene Gemisch S Stunden unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Die ausgefallenen Kristalle werden aus Dioxan um- S kristallisiert. Man erhält 556 Gewichtsteile N,N'-Hexamethylen - bis[dibenzobicyclo(2A2)octan - 2,3 - dicarboximid] als farblose Kristalle, die bei 2S4 bis 285°C schmelzen.

b) Eine Suspension von 5,56 Gewichtsteilen N,N' - Hexamethylen - bis[dibenzobicyclo(2,2,2)octan-2,3-dicarboximid] in 150 Volumteilen Dioxan wird mit einer Suspension von 1,34 Gewichtsteilen Lithiumaluminiumhydrid in 50 Volumteilen Dioxan unter Rühren versetzt. Die erhaltene Mischung wird 5 Stun- ι s den unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser unter Eiskühlung vermischt, um überschüssiges Lithiuinalucmiiumhydr d zu zersetzen, und abfiltriert. Der erhaltene Filterrückstand wird mit Chloroform gewaschen. Waschflüssigkeiten und Filtrat werden vereinigt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Die ausgefallenen Kristalle werden aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 5,50 Gewichtsteile N,N'-Hexamethylen - bis[dibenzobicydo(2,2^Z)octano - pyrrolidin] *5 als ferblose Nadeln, die bei 137 bis 139 ⁰C schmelzen. Das Hydrochlorid bildet farblose Säulen, die bei 252 bis 253° C (Zersetzung) schmelzen.

Beispiel 4

30

a) Zu einer Lösung von 7,0 Gewichtsteilen Dibenzobicyclo(2,2,2)octan - 2,3 - dicarbonsäureanhydrid in 60 Volumteilen Dioxan gibt man eine Lösung von 0,951 Gewichtsteilenl,2-Diaminopropanin20 Volum- 3S teilen Dioxan. Das gebildete Gemisch wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Äthylacetat zur Kristallisation gebracht. Die erhaltenen Kristalle werden aus Dioxan umkristallisiert. Man erhält 4,90 Gewichtsteile N.N' - (1 - Methyläthylen) - bis[dibenzobicyclo(2,2,2)- >>cten-2,3-dicarboximid] als farblose Prismen, die bei 305 bis 310⁰C schmelzen.

b) Zu einer Suspension von 3,745 Gewichtsteilen N,N' - (1 - Methyläthylen) - bis[dibenzobicyclo(2,2,2)-octan-2,3-dicarboximid] in 80 Volumteilen Dioxan gibt man eine Suspension von 0,96 Gewichtsleüen Lithiumaluminiumhydrid in 30 Volumteilen Dioxan. Das gebildete Gemisch wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann zur Zersetzung überschüssigen Lithiumaluminiumhydrids unter Kühlen mit Eis mit Wasser vermischt und anschließend filtriert. Der Filterrückstand wird mit Äthylacetat gewaschen. Waschflüssigkeiten und Fiitrat werden vereinigt, über wasserfreiem Kaliumcarbonai getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol/Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 3,249 Gewichtsteile N,N'-(1-Methyläthylen)-bis[dibenzobicyclo(2,2,2)octanopyrrolidin] als farblose Kristalle, die bei 191 bis 194'C schmelzen. Das HydrochloridbildetschwachgelbgefärbtepulvrigeKnstalle.

Beispiel 5

a) Eine Lösung von 7,002 Gewichtsteilen Dibenzobicyclo(2,2,2) - octan - 2,3 - dicarbonsäureanhydrid in 70 Volumteile Dioxan wird mit 1,125 Gewichtsteilen Tetramethylendiamin versetzt. Das gebildete Gemisch wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abnitriert und aus Dioxan umkiistallisiert. Man erhält 6,93 Gewichtsteile N,N' -Tetramethylen -bis[dibenzobicyclo(2,2,2)octan - 2,3 - dicarboximid als farblose Prismen, die bei 340 bis 34Γ C schmelzen.

b) Zu einer Suspension von 6,832 Gewichtsteilen KN' - Tetramethylen - bis[dibenzobicydo(2,2,2)octan-2,3-dicarboximid] in 100 Volumteilen Dioxan gibt man eine Suspension von 1,17 Gewichtsteilen Lithiumaluminiumhydrid in 40 Volumteilen Dioxan. Die Mischung wird 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend zur Zersetzung von überschüssigem Lithiumaluminiumhydrid unter Eiskühlung mit Wasser vermischt. Der durch Filtrieren erhaltene Rückstand wird mit Tetrahydrofuran gewaschen. Waschflüssigkeiten und Filtrat werden vereinigt über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol/Chloroform umkristallisiert. Man erhält 6,10 Gewichtsteile N,N' - Tetramethylen - bis-[dibenzolbicyclo(2,2,2)octanopyrrolidin] als farblose Kristalle, die bei 258 bis 259° C schmelzen. Das Dihydrochlorid ist hygroskopisch und bildet Prismen, die bei 28 Γ C (Zersetzung) schmelzen.

Claims

Patentansprüche:

Ϊ. N,Nⁱ-AIkylea-bis|;dibenzobicyclo(2Ä2)_:octanopyrrolidin] -Verbindungen der allgemeinen Formel I

N — R — N
(I)

amin mit 2 bis 6 Koblenstoßaiomen in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran) bei Ziini»efti?mperatiir oder unter Erwärmen auf 60 bis 130*fc and Reduktion der so gebildeten N,N'-Alkylen-bistdibenzobicyclo(2^2)octan-2,3-dicarbojdmid]-Verbindung (im folgenden als »Dicarboximid« bezeichnet) der allgemeinen Formel III