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Verbindungen und ihre Herstellung Zusamenfassung: Ein Dibenzobieyelo(2,2,2)octan-2,3-dicarben@äurea@hydri@
wird mit einem Alkylendiamin mit 2 bia 6 Kohlenstoffatonen zu einem N,N'-Alkylenbis[dibenzobicyclo(2,2,2)~octan-2,3-dicarboimid]
umgesetzt, das mit einem komplexen Metallhydri@ zu einer N,N'-Alkylen-bis[dibenzobicyclo(2,2,2)octanopyrrolidin]-Verbindung
reduziert wird, die sich sls museulotropes Spasmolyticum eignet Die Erdinfung bezieht
sich auf N,N'-Alkylen-bis-dibenzobicycloo#tanopyrrolid@n-Verbindungen und ihre Herstellung.
Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf N,N'-Alkylen-bie[d@-benzobicyclo
(2,2,2)octampyrrolidia]-Verbindungen,
deren @@-kylengruppe gerad- oder erzweigtkettig sein kann und 2 bis 6 Kohlenstoffatome
enthält, und ihre Herstellung.
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Die erfindungsgemä#en N,N'-Alkylen-bis[dibenzobicyclo(2,2,2 octanopyrrolidin]-Verbindungen
mit gerader oder verzveigter Alkylengruppe mit 2 biß 6 Kohlenstoffatomen sind wertvolle
musculotrope Spasmolytlca. Diese Verbindungen (die in folgenden als Pyrrolidinverbindungen
bezeichnet werdan) können durch folgende Formel dargestellt werden:
wordin R eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen
bedeutet. Beispiels für solche alkylengruppen sind Äthylen: Trimethylen, Tetramethylen,
Hexamethylen@
Dimethylmethylen, @-Methyläthylan, 2,2-Dimethylpropylen, 1,3-Dimethylbutylen.
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Gemä# der Erfindung wird die Pyrrolidinverbindung (I) durch Umsetzung
von Dibenzobicyclo(2,2,2)-octan-2,3-di@arbonsäureanhydrid (im folgenden als "Dicarbonsäureanhydrid"
bezeichnet) der Formel
mit einem Alkylendiamin mit 2 bis 6 Kohlenstoffatozen in einem inerten Iltösunemittel
(z.B. Äther, Dioxan ode rEetrahydrofuran) bei Zimmettemperatur oder unter Erwärmen
auf 60 bis 130°C und Reduktion des gebildeten N,N'-Alkylen-bis[dibenzob@ cyclo(2,2,2)octan-2,3-dicarboimid
@ (im folgenden als "Incarboimid" bezeichnet) der Formel
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem k@mplexen
Metallhydrid (z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Hatziumaluminiumhydrid, Kaliumaluminiumhydrid)
in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Äther, Dioxane, Tetr@hydrofuran, Diäthylenglycoldimethyläther)
bei Zimmertemperatur oder uter zur wärmen auf 30 bis 1500C hergestellt4 Das als
Ausgangsmaterial dienende Dicarbonsäureanhydrid (II) kann durch Umsetzung von Anthracen
mit Maleinsäureanhydrid nach Diels-Ader hergestellt werden Die erhaltene Pyrrolidinverbindung
(I) kann falls erwünacht in Säureadditionssalze Ubergeftihrt werden, die eine geringe
Toxizität und eine günstige Stabilität haben und sich fUr medizinische Zwecke eignen.
Die Umwandlung kann in an sich bekannter Weise erfolgen, z.B, durch Behandlung der
Pyrrolidin-Verbindung (1) mit einer Säure in einem geeigneten Lösung@-mitteln Beispiele
fUr pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind das Hydrochlorid, Hydrobromid,
Hydroiodid, Sulfat, Nitrat, Phosphst, Oxalst, Succinet, Tartrat, Malat, Citrat,
Benzost, Salicylat und Naptithalindisulfonat.
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Die eo erhaltenen Pyrrolidinverbindungen (0) und ihre phar@azeutisch
annehmbaren Säureadditionssalze sind wertvolle musculotrope Spasmolytica.
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Die apasmolytische Aktivität Pyrrolidinverbindungen (@) werden im
Vergleich mit Papaver@@hydrochlorid (6,7-Dimethoxy-@-veratroylisochinolinhydrochlorid
@ elnem bekannten musculotropen spasmolytischen Mittel, @n der folgenden Tab@lle
I aufgeführt:
Tabelle I
| Inhibition |
| Verbindung Kong. LD50 |
| g/ml Beurteilung Dauer (Min.) |
| (mg/kg) |
| N,N@Äthylen-bis-[dibenzo- 10-6 mä#ig 60 |
| bicycl (2,2,2)-@ctan@- |
| pyr@@lidin]-dihydrochlorid 5x10-6 stark 90 >1000 0 |
| 10-5 stark >120 |
| @@ @@methylen-bis[dibenzo- 10-6 schwach 60 |
| @@@@ @ 2,2,2)octane- |
| @@@@@ @@@@@@hydrochlorid 5x10-6 mäßig 90 75 0 |
| 10-15 sterk >150 |
| N,K - T@@@@amethylen-bis- 10-6 stark 60 |
| @@liber @@b@@yelo(2,2,2)octano- |
| @@@@@@ @@@inydrochlorid 5x10-6 stark 90 670.0 |
| 10-5 stark 120 |
| @@@-h@xanethylen-bis[dibenzo- 5x10-6 stark 70 |
| bicyclo. 2,2,2) @ta@@ pyrroli- |
| @@@@@@@@@@@@@rid 10-5 stark 90 |
| N.K @@@@Me@@@ä@@ylenl-bie[di- 10-6 mä#ig 60 |
| @enm@@eyele @w,w)oe@acpyrro- |
| @@@ @@@@@@@@@d 5x @-6 stark 90 65@.0 |
| @@ @@ stark @20 |
| @apevenAn-hy@@@alorid 10-5 sc@wach 5 |
| 2x10-5@a#ig 15 329.0 |
Anmerkungen: 1) Die epasmolytische Aktivität wurde noch der Methode
von Magnus [kobayashi, Y: Yakurigaku Jisshu Kogi@ S. 84-92 (1957) Nankodo, Tokyo]geprüft.
Isolierter Meerechweinchendarm wurde in sauerstoffhaltiger Tyrode Lösung von 30°C
suspendiert. Die durch Bariumchloridlösung (5x10-4 g/ml) verursachte Kontraktion
wurde euf einem Kynographen mit einem isotonischen ebel, der eine 8-fache Vergrößerung
bewirktg abgelesen0 Nach der Verabreichung einer Prüfverbindung wurde die spasmolytische
Aktivität als Kontraktionsinhibition in Vergleich au der Kontrollkarve des Spasmogens
allein ausgedruckt.
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2) @Die Prilfung der akuten Toxizität wurde folgenderma#en durchgeführt:
Als Prüftiere dienten Gruppen von Albinomäusen, mit einem Gewicht von 15 bis 17
g. Jede Gruppe, die Jeweils aus 20 Mäusen bestand, wurde subkutan mit einer bestimmten
Menge der Prufverbindung behandelt und 24 Stunden nach der Behandlung beobachtet.
Die letale Dosis 50 (LD 50) wurde durch graphische Interpolation aus zwei tatsächlich
angewandten Dosen errechnet , , denen die eine zur Tötung von weniger als der Hälfte
und Eine andere zur Tötung von mehr als der Hälfte der bo handelten Mäuse führte.(Für
die graphische Interpoletion wurde Schleicher und Schüll graphisches Papier zur
Wahrscheinlichkeitsermittlung 298 1/2 benutzt).
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Aus der Tabelle ist zu ersehen, daß die Pyrrolidinverbindungen (T)
eine viel höhere spasmolytische Wirkung bei längerer Dauer und eine geringere Toxizität
als papsverinhydrochlorid haben.
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Die erfindungsgemä#en Pyrrolidinverbindungen (I) und @hre pharmazeutisch
annehmbaren Säureadditionssalze könnenallein oder in Verbindung mit pharmazeutisch
annehmbaren Träger@ verabreicht werden, die entsprechend der Verabreichungs@rt,
der Löslichkeit der Substanz und den pharmazeutischen Richtlinien ausgewählt werden
Beispiele fUr pharmazeutische Zubereitungen sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Suspensionen
und Lösungen Im Pall von Tabletten können die erfindungsgemä#en Substanzen beispielsweise
mit Bindemitteln wie Tragenth, Akacieng@mmi, Maisstärke und Gelatine kombiniert
werden. Darüber hinaus ist gewähnlich ein Desintegrationamittel erwiinscht, beispielsweise
maisstärke, kart@ffelstärke, Alginsäure.
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Ferner kann ein Gleitmittel erwünscht sein. z,B. Stearinsäure, Magnesiumstearat
oder Talkum allein oder zusammen mit aü#enden Mitteln, z.B. Sacharin. Auch aromsgebenden
Stoffe können mitverwendet werden, z.B. Pfefferminz, Gaultherienöl, oder kirscharoma.
Zur Herstellung von Kapseln könne die oben in Verbindung mit Tabletten aufgefuhrten
Füllstoffe gleichfalls verwendet werden. Bei Verwendung der Zubereitungen in Form
on Suspensionen oder Lösungen können sie Träger von der Art wässriger Zuckerlösungen
oder des Sorbit@, sowie Mittel zur Regelung der Viskosität wie Magnesiumaluminiumsilikat,
mathycellulose oder Carboxymethylcellulose, und Konservierubgsstoffe wie Natriumbenzoat
oder Salze der
p-Hydroxybenzosäure enthalten. Auch im Fall dieser
flüssigen Zuberei tungen können farb- und aromagebende Stoffe und Puffer zugegen
sein.
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Die Zubereitungen, die die erfindungsgemä#en Pyrrolidinverbindungen
(I) oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionesalze enthalten, können in
die Form von Dosierungeinheiten für eine einzige tägliche therapeutische Dosis oder
in. kleineren Einheiten für mehrfach anzuwendende Do@en oder in größere Einheiten,
die sich in Einzeldosen unterteilen lassen, geb@acht werden. Parenterale Zubereitungen
können gleichfalb in Einzeleinhaiten oder in größeren Mengen hergestellt werden,
aus denen Einzeldo@en zum Zeitpunkt der Anwendung entnommen werden. Im allgemeinen
liegt die Doslerung der erfindungsgemä@en Stoffe etwa in der gleichen Grö@enordnung
wie die Dosierung von Papaverinhydrochlorid, und die arfindungsgemä#en Substanzen
eingnen sich zur Behandlung der gleichen Arten von spasmotischen Zuständen der glatten
Muskula-tur, die mit diesem bekannten spasmolytischen Mittel behandelt werden, Die
f@lgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. Gewichtsteile
verhalten sich zu Volumenteilen wie Gramm zu Milliliter.
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Beispiel 1 a) Eine Lösung von 14,05 Gewichtsteilen Dibenzobicyclo(2,2,2)
owtan-2,3-dicarbonsäureanhydrid in 100 Volumenteilen Dioxan wird mit einer Lösung
von 1,47 Gewichtsteilen N,N'-Äthylendiamin in 40 Volumenteilen Dioxan versetzt und
das erhaltene Gemisch wird 7 Stunden zum Sieden unter Rückflu# erhitzt. @ach dem
Abkühlen werden die ausgefallenen kristalle abfiltriert und aus Dioxan umkristallisiert.
Man erhält 11,38 Gewichtsteil@ N,N'-Äthylen-bis[dibenzobicycli(2,2,2)octan-2,3-dicorboimid]
als weiße pulvrige Kristalle, die bei über 350°C schmelzen b) Eine Suspension von
3,80 Gewichtsteilen N,N'-Äthylen-@@s-[dibenzo-b@cyclo(2,2,2)octan-2,3-dicarboimid]
in 140 V@lurenteilen Dioxan wird mit einer Suspension von 1,25 Gewichtsteilen Lithiumaluminiumhydrid
in 60 Volumenteilen Dioxan versetzt, Das gebildete Gemisch wird 7 Stunden zuni Rückflu@si@den
zur @@@.
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Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser vermischt,
um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen und filteriert. Der Filterrückstand
wird mit 200 Volumanteilen Äther und 300 Volumenteilen Dioxan gewaschen. Waschflüssigkeiten
und Filtrat werden vereinigt, über wasserfreiem kaliumcarbonat getro@knet und eingedampft.
Der Rückstand wird aus Chloroform umkristallisiert. M@n erhält 1,47 Gewichtsteile
F,N'-Äthylen-bis [dibenzobicyclo(2,2,2)ocbanopy@rolidin] als farbi@se Madein,
die
bei 224 - 226°Cs chmelzen. Das Dihydrochlorid bildet farblose Platten, die bei 297.5
bis 302°C (Zers.)schmelzen.
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Beispiel 2 a) Zu einer Lösung von 10,85 Gewichtsteilen Dibenzobicyclo-(2,2,2(octan-2,3-dicarbonsäureanhydrid
in 90 Volumenteil@n Dioxon gibt man 1,55 Gewichtsteile N,N'-Trimethylendi@min.
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Das erhaltene Gemisch wird 5 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und aus Dioxan
umkristallieiert. Man erhält 9,96 Gewichtsteile N,N'-Trimethylen-bis-[dibenzobicyclo(2,2,2)octan-2,3-dicarboimid]
als Kristalle, die bei 327 -328°C @chmelzen. b) Zu. einer Suspension von 2,62 Gewichtsteilen
N,N'-Trimethylen-bis[dibenzobicyclo(2,2,2)octan-2,3-dicarboimid] in 130 Volumenteilen
Dioxan gibt man eine Suspension von 0,90 Gewichtsteilen Lithiumsluminiumhydrid in
50 Volumenteilen Dioxan und erhitzt die erhaltene Mischung unter Rühren 6 Stunden
zum Sieden unter Rückflu#. Nach dem Abkühlen mit Eis wird das Reaktionsgemisch mit
Wasser vermischt, um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen, Der durch
Abfiltrieren erhaltene Rückstand wird mit Äther gewaschen. Die Waschflüssigkeiten
und das Filtrat werden vereinigt, über wasserfreien kaliumcaronat getrocknet und
eingedampft, wodurch 2,63 Gewichtsteile roher Rristalle erhalten werden. Diese
rohen
Kristalle werden aus Äthylacetat umkristallisiert Man erhält 1,72 Gewichtsteile
N,N'-Trimethylen-bis[dibenzobicyclo(2,2,2)-octanopyrrolidin] als säulenförmige Kristalle,
die bei 159' - 16200 schmelzen. Das Dihydrochlo'rid ist kristallin und schmilzt
bei 207,5 bis 21000 (Zers.).
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Beispiel 3 a) Zu einer Lösung von 7,0 Gewichsteilen Dibenzobicyclo-(2,2,2)octan-2,3-dicarbonsäureanhydrid
in 70 Volumenteilen Dioxan gibt man 3,45 Gewichtsteile Hexamstehylendiamin und erhitzt
das erhaltene Gemisch 5 Stunden @um Siedeh unter Rückflu#. Das Reaktionsgemisch
wird unter vermindertem Druck eingedampft. Die ausgefallenen Kristalle werden aus
Dioxan umkristallisiert. man erhält 5,96 Gewichtsteile N,N'-Hexamethylen-bis[dibenzobicyclo(2,2,2)octan-2,3-dicarboimid]
als farblose Kristalle, die bei 284 - 285°C schmelzen. b) Eine Sus-pension von 5,
56 Gewiohteteilen- N,N'Hexamethylen-bis[dibenzobicyclo(2,2,2)octan-2,3-dicarboimid]
in 150 Volumenteilen Dioxan wird mit einer Suspension von 1,34 Gewichtsteilen Lithiumaluminiumhydrid
in 50 Volumenteilen Dioxan unter RUhren versetzt. Die erhaltene Mischung wird 5
Stunden zum Rückflu@sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wesser unter Eiskühlung
vermischt, um überschüssiges Lithiumalu@@
miniumhydrid zu zersetzen,
und abfiltriert. Der erhaltene Filterrückstand wird mit Chloroform gewaschen. Waschflüssigkeiten
und Filtrat werden vereinigt, Uber wasserfreiem Kaliu@-carbonat getrocknet und eingedampft,
Die ausgefallenen k'ri stalle werden aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält
5,50 Gewichtsteile N,N'-Hexamethylenbis[dibenzobicyclo(2,2,2)@ct@no pyrrolidinl
als farblose Nadeln, die bei 137 - 13900 schmelzen. Das Dihydrochlorid bildet farblose
Säulen, die bei 252 - 25300 (Zers.) schmelzen.
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Beispiel 4 a) Zu einer Lösung von 7,0 Gewichtsteilen Dibenzobicyclo(2,2,2)-octan-2,3-dicarbonsäureanhydrid
in 60 Volumenteilen Dioxan gibt man eine Lösung von 0,951 Gewichtsteilen 1,2-Diaminopropan
in 20 Volumenteilen Dioxan. Das gebildete Gemisch wird- 6 StuU-den zum Sieden unter
RUckfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft
und der Rückstand wird aus Äthylacetat zur Kristallisation gebracht. Die erhaltenen
Kristalle werden aus Dioxan umkristallisiert. man erhält 4,90 Gewichtsteile N,N'-(1-Methyläthylen)-bis[dibenzobicyclo(2,2,2)-octan-2,3-dicarboimid]als
farblose Prismen, die bei 305 bis 310°C schmelzen. b) Zu einer Suspension von 3i745
Gewichtsteilen N,N'-(1-Methyläthylen)-bis[dibenzobicyclo(2,2,2)octan-2,3-dicarboi@dd]
in 80 Volumenteilen Dioxan gibt man eine Suspension von 016
Gewichtsteilen
Lithiumaluminiumhydrid in 30 volumenteilen Dioxan. Das gebildete Gemisch wird 6
Stunden zum Rückfi@#-sieden e rhitzt. Das Reaktionsgemi3ch wird zur Zersetzung öberschüssigen
Lithiumaluminiumhydrids unter Kühlen mit Eis mit Wasser vermischt und anschließend
filtriert. Der PilterrUckstand wird mit Athylacetat gewaschen. Waschflüssigkeiten
und Filtrat werden vereinigt, über wasserfreien Kaliumcarbonat getrocknet und unter
vermindertem Durck eingedampft.
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Der Rückstand wird aus Benzol/Äthylacetat umkrist@talli@iert. Man
erhält 3,249 Gewichtsteile N,N'-(1-Methyläthylen)-bis[dibenzobicyclo(2,2,2)octanopyrrolidin]
als farblose Kristalle, die bei 191 - 194°C schmelsen. Das Hydrochlorid bildet schwach
gelbgefärbte pulvrige Kristalle.
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Beispiel 5 a) Eine Lösung von 7,002 Gewichtsteilen Dibenzobicyclo(2,2,2)-octan-2,3-dicarbonsäureanhydrid
in 70 Volumenteilen Dioxan wird mit 1,125 Gewichtsteilen Tetramethylendiamin versetzt.
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Das gebildete Gemisch wird 6 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalls abfiltriert und aus Dioxan
umkristallisiert, sn erhält 6,93 Gewichtateile N,N'-Tetramthylen-bis[dibenzobicyclo-(2,2,2)octan-2,3-dicarboimid
als farblose Prismen, die bei 340 - 341°C schmelzen.
b) Zu einer
Suspension von 6,832 Gewichtsteilen N,N'-Tetramethylen-bis[dibenzobicyclo(2,2,2)octan-2,3-dicarboimid]
in 100 Volumenteilen dioxan gibt man eine Suspension von 1917 Gewichtsteilen Lithiumaluminiumhydrid
in 40 Volumenteilen Dioxan. Die Mischung wird 7 Stunden zum Sieden unter Rückflu#
erhitzt und anschlie#end zur Zersetzung von überschüssigem Lithiumsluminiumhydrid
unter Eiskühlung mit Wasser vermischt. Der durch Filtrieren erhaltene Räckstand
wird mit Tetrahy rofuran gewaschen. Waschflässigkeiten und Filtrat werden vereinig,
Uber wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird aus Methanol/Chloroform umkristallisiert. man erhält 6,10 Gewichtsteile
N,N'-Tetramethylenbis[dibenzobicyclo(2,2,2)octanopyrrolidin] als farblose @ristalle,
die bei 258 - 259°C schmelzen. Das Dihydrochlorid ist hygroskopisch und bildet Prismen,
die bei 281°C (Zers.) schmdzen.
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Beispiel 6 2,50 kg N,N'-Äthylen-bis[dibenzobicyclo(2,2,2)octanopyrrolidinj
7 dihydrochlorid, 7,47 kg Lactose, 3,48 kg 1.tairj stärke und 2,10 kg Magnesiumstearat
werden miteinander vermischt. Die gebildeten Klumpen werden zerkleinert und durch
ein Sieb mit lichten Maschenweiten von 0,59 mm (30 mesh) gegeben. Das so erhaltene
Granulat wird mit 2,46 kg agnesiumstearat vermischt und in üblicher Weise tablettiert,
wordurch
100 000 Tabletten erhalten werden. Jede Tablette wiegt 180 mg und enthält 25,0 mg
des aktiven Bestandteils.
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Beispiel 7 10,0 k kg NN-HexamethylenbisLdibenz'obicyclo(2,2,2)0ctano
pyrrolidin]-dihydrochlorid und 20,0 kg Lactose werden vermischt, mit 10 %-iger Akaziengummilösung
granuliert und getrocknet. Das Granulat wird durch ein Sieb mit lichter Maschenweite
von 1,19 mm (16 mesh) gedrückt und anschlie#end mit 0,20 kg Natriumiaurylsulfat,
1,0 kg Magnesiumstearat und 8,80 kg Kartoffelstärke vermischt. Das gebildete Gemisch
wird in üblicher Weise tablettiert, wodurch 100 000 Tabletten erhalten werden. Jede
Tablette wiegt 40 mg und enthält 10,0 mg dee aktiven Bestandtefls.
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Beispiel 8 125 g N,N'-Trimethylen-bis[dibenzobicyclo(2,2,2)octanopyrrolidin]-dihydrochlorid
werden in soviel physiologischer Salzlösung gelöst, daß 10 1 Lösung erhalten werden
Nach Piltrieren wird die Lösung unter Stickstoffatmosphäre in 5000 Ampullen abgefüllt,
und die Ampullen werden 30 Minuten bei 115°C sterilisiert, jede Ampulle (2 ml) enthält
25,0 mg den aktiven Bestandteils.