DE1695796B2 - N,N'-Alkylen-bis- eckige Klammer auf dibenzobicyclooctanpyrrolidln eckige Klammer zu -Verbindungen - Google Patents

Description

in der R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylengmppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.

2. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln.

. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Dibenzobicyclo-(2A2)octan-2,3-dicarbonsäureanhydrid mit einem gerad- oder verzweigtkettigen Alkylendiamin mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen umsetzt und das so erhaltene N₁N' - Alkylen - bis[dibenzobicyclo (2i2)octan-2,3-dicarboimid] mit einem komplexen Metallhydrid reduziert sowie gegebenenfalls die erhaltene Base in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.

R-N

Gegenstand der Erfindung sind N,N'-Alkylen-bis-[dibenzobicycloiZ.l^Joctanpyrrolidin]-Verbindungen der allgemeinen Formel I

.4°

in der R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Süureadditionssaize.

Diese Verbindungen (die im folgenden als Pyrrolidinverbindungen bezeichnet werden) sind wertvolle musculotropc Spasmolytica. Beispiele für solche Alkylengruppen sind Äthylen, Trimethylen, Tetramethylen, Hexamethylen, Dimethylmethylen, 1-Methylälhylen, 2,2-Dimethylpropylen, 1,3-Dimethylbutylen.

Gemäß der Erfindung werden die Pyrrolidinvcrbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von Dibenzobicyclo-(2,2,2)-octen-2,3-dicarbonsäureanhydrid (im folgenden als »Dicarbonsäufeanhydrid« bezeichnet) der Formet H

te (HI)

in der R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem komplexen Metallhydrid (z. B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid, Kaliumaluminiumhydrid) in einem inerten Lösungsmitlei (z. B. Äther, Dioxane, Tetrahydrofuran, Diäthylenglycoldimethyläther) bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmen auf 30 bis 150" C hergestellt.

Das als Ausgangsmaterial dienende Dicarbonsäureanhydrid der Formel II kann durch Umsetzung von Anthracen mit Maleinsäureanhydrid nach D i e 1 s
Ader hergestellt werden.

Die erhaltene Pyrrolidinverbindung der allgemeinen Formel I kann, falls erwünscht, in Säureadditionssalze übergeführt werden, die eine geringe Toxizität und eine günstige Stabilität haben und sich für medizinische Zwecke eignen. Die Umwandlung kann in an sich bekannter Weise erfolgen, z. B. durch Behandlung mit einer Säure in einem geeigneten Lösungsmittel. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind das Hydrochloride Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat, Nitrat, Phosphat, Oxalat, Succinat, Tartrat, Malat, Citrat, Benzoat, Salicylat und Naphthalindisulfonat.

Die spasmolytische Wirksamkeit und die akute Toxizität einiger der erfindungsgemäßen Pyrrolidinverbindungen werden im Vergleich mit den als Antispasmolytika bekannten Substanzen Papaverin-hydrochlorid (6,7 - Dimelhoxy - 1 - veratrylisochinolinhydrochlorid) und Dicycloverinhydrochlorid (nämlich 1 - Cyclohexylcyclohexan -1 - carbonsäure - 2 - diäthylaminoäthylester-hydrochlorid) in der folgenden Tabelle aufgeöihrt:

mit einem gerad- oder verzweigtkeltigen Alkylendi-

Beispiel Nr.	Verbindung	Spasmo lytische Wirkung (ED50 in mg/kg)	Akute Toxizität (LD50 in mg/kg p.o.)
1 5	N,N'-Äthylen-bis- [dibenzobicyclo- (2,2,2)octanopyrroli- din]-dihydrochlorid N,N'-Tetramethylen- bistdibenzobicyclo- (2,2,2)octanopyrroli- din]-dihydrochlorid	1,81 1,33	830,4 >1000

	Fortsetzung	Spasmct- lytische Wirkung (ED50 in mg/kg)	Akute Tosiw'iät (LD«, in mg/kg po.)
Beispiel Nr,	Verbindung	1,00 6,11 14,5 6,74	>1000 >1000 609 750
4 3 Vergleich Vergleich	N.NMl-Methyläthy- len)-bis[dibenzobi- cyclo{2>2,2)octano- pyrrolidinj-dihydro- chlorid N,N'-Hexamethylen- bis[dibenzobicyclo- (2^2)octanopyrroli- din]-dihydrochlorid Papaverin-hydro- chlorid Dicjcioverin-hydro- chlorid

IO

Anmerkungen:

1. Die spasmolytische Wirkung wird nach der Methode von Magnus geprüK. Isolierter Meerschweinchendarm wird in sauerstoflhaltiger Tyrode-Lösung von 3O'^JC suspendiert. Die durch Bariumchlorid-Lösung (5· 10 * g/ml) verursachte Kontraklion wird auf einem Kymographen mit einem eine 8fache Vergrößerung bewirkenden isotonischen Hebel abgelesen. Die spasmolytische Wirksamkeit einer Testsubstanz ergibt sich hiernach als prozentuale Kontraktion des Darmes im Vergleich zur Kurve der Vergieichssubstanz. Die ED₅₀ wird ermittelt nach der Arbeitsweise von Bliss (Ann. Appl. Biol.22, 134:307).

2. Zur Ermittlung der akuten Toxizität wird die jeweilige Testsubstanz oral einer Gruppe von Mäusen verabfolgt, und die Versuchstiere beobachtet man 24 Stunden nach Verabreichung. Die letale Dosis 50 (LD₅₀) wird durch graphische Interpolation aus zwei tatsächlich angewandten Dosen errechnet, von denen die eine zur Tötung von weniger als der Hälfte und die andere zur Tötung von mehr als der Hälfte der behandelten Mäuse führt. (Für die graphische Interpolation wird graphisches Papier 298,5 nach Schleicher und S c h ü 11 benutzt.)

Aus der obigen Tabelle ist zu ersehen, daß die erfindungsgemäßen Pyrrolidinverbindungen eine höhere spasmolytische Wirkung und eine geringere Toxizität aufweisen als die ebenfalls als Spasmolytika bekannten Verbindungen Papaverin-hydrochlorid und Dicycloverin-hydrochlorid. S3

Die erfindungsgemäßen Pyrrolidinverbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze können allein oder in Verbindung mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern und/oder üblichen Verdünnungsmitteln, wie Puffer-, Binde-, Des- integrations-, Gleit- und Geschmacksverbesserungsmitteln, Füll- und Farbstoffen, Viskositätsreglern oder Konservierungsmitteln, in Form von beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen verabreicht werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Gewichtsteile Verhalten sich zu Volumteilen wie Gramm zu Milliliter.

Beispiel 1

a) Eine Lösung von 14,05 Gewichtsleilen Dibenzobicyclo(2,2,2). octan - 2,3 - dicarbonsäureanhydrid in 100 Volumteilen Dioxan wird mit einer Lösung von 1,47 Gewichtsteilen N,N'-AthyIendiaminin40 Volumteilen Dioxan versetzt und das erhaltene Gemisch 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden dia ausgefallenen Kristalle abfiltriert und aus Dioxan umkristallisiert.. Man erhält 11,38 Gewichtsteile N₁N' - Äthylen - bisjViibenzobicycloi^^Joctan-2,3-dicarboximid] als weiße pulvrige Kristalle, die bei über 350° C schmelzen.

b) Eine Suspension von 3,80 Gewichtsteilen N,N'-Äthylen-bis[dibenzo-bicyclo(2^2)octan-2,3-dicarboximid] in 140 Volumteilen Dioxan wird mit einer Suspension von 1,25 Gewichtsteilen Lithiumalumiaiumhydrid in 60 Volumteilen Dioxan versetzt. Das gebildete Gemisch wird 7 Stunde·; unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser vermischt, um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen, und filtriert. Der Filterrückstand wird mit 200 Volumteilen Äther und 300 Volumteilen Dioxan gewaschen. Waschflüssigkeiten und Filtrat werden vereinigt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wir<l aus Chloroform umkristallisiert. Man erhält 1,47 Gewichtsteile N,N'-Äthylen-bis-[dibenzobicyclo(2,2,2)octanopyrrolidin] als farblose Nadeln, die bei 224 bis 226^JC schmelzen. Das Dihydrochlorid bildet farblose Platten, die bei 297,5 bis 302 C (Zersetzung) schmelzen.

Beispiel 2

a) Zu einer Lösung von 10,85 Gewichtsteilen Dibenzobicyclo(2,2₁2)octan - 2,3 - dicarbonsäureanhydrid in 90 Volumteilen Dioxan gibt man 1,55 Gewichtsteile Ν,Ν'-Trimethylendiamin. Das erhaltene Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß ei hitzt. Uach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und aus. Dioxan umkristallisiert. Man erhält 9,96 Gewichtsteile N,N' - Trimethylen - bis[dibenzobicyclo(2,2,2)octan-2,3-dicarboximid] als Kristalle, die bei 327 bis 328°C schmelzen.

b) Zu einer Suspension von 2,62 Gewichtsteilen N,N' - Trimethylen - bis[dibenzobicyclo(2,2,2)octan-2,3-dicarboximid] in 130 Volumteilen Dioxan gibt man eine Suspension von 0,90 Gewichtsteilen Lithiumaluminiumhydrid in 50 Volumteilen Dioxan und erhitzt die erhaltene Mischung unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen mit Eis wird das Reaktionsgemisch mit Wasser vermischt, um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Der durch Abfiltrieren erhaltene Rückstand wird mit Äther gewaschen. Die Waschflüssigkeiten und das Filtrat werden vereinigt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft, wodurch 2,63 Gewichtsteile roher Kristalle erhalten werden. Diese rohen Kristalle werden aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 1,72 Gewichtsteile N.N'-Trimethylen - bis[dibenzobicyclo(2,2,2)octanopyrrolidin] als säulenförmige Kristalle, die bei 159 bis 162° C schmelzen. Das Dihydrochlorid ist kristallin und schmilzt bei 207,5 bis 210° C (Zersetzung).

Beispiel 3

a) Zu einer Lösung Von 7,0 Gewichtsteilen Dibenzobicyclo(2,2,2)octan - 2,3 - dicarbonsäureanhydrid

jn 70 Volumteilen Dioxan gibt man 3,45 Gewichtsteile Hexamethylendiamin und erhitzt das erhaltene Gemisch 5 Stunden unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Die ausgefallenen Kristalle werden aus Dioxan umkristallisiert. Man erhält 5,96 Gewichtsteile N.N'-Hexamethylen - bis[dibenzobicyclo(2,2,2)octan - 2,3 - dicarboximid] als farblose Kristalle, die bei 284 bis 285° C schmelzen.

b) Eine Suspension von 5,56 Gewichtsteilen N,N' - Hexamethylen - bis[dibenzobicyolo(2,2,2)octan-2,3-dicarboximid] in 150 VolumteUen Dioxan wird mit einer Suspension von 1,34 Gewichtsteilen Lithiumaiuminiumhydrid in 50 Volumteilen Dioxan unter Rühren versetzt. Die erhaltene Mischung wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser unter Eiskühlung vermischt, um überschüssiges Lithiumaiuminiumhydrid zu zersetzen, und abfiltriert. Der erhaltene Filterrückstand wird mit Chloroform gewaschen Waschflüssigkeiten und Filtrat werden vereinigt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Die ausgefallenen Kristalle werden aus Äthyla etat umkristallisiert. Man erhält 5,50 Gewichtsteile N,N'-Hexame-Ihylen - bis[dibenzobicyclo(2,2,2)octano - pyrrolidin] als farblose Nadeln, die bei 137 bis 139 C schmelzen. Das Hydrochlorid bildet farblose Säulen, die bei 252 bis 253"C (Zersetzung) schmelzen.

Beispiel 4

a) Zu einer Lösung von 7,0 Gewichtsteilen Dibenzobicyclo(2,2,2)octan - 2,3 - dicarbonsäureanhydrid in 60 Volumteilen Dioxan gibt man eine Lösung von 0,951 Gewichtsteilen 1,2-Diaminopropan in 20 Volumteilen Dioxan. Das gebildete Gemisch wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Äthylacetat zur Kristallisation gebracht. Die erhaltenen Kristalle werden aus Dioxan umkristallisiert. Man erhält 4,90 Gewichtsteiie N₁N' - (1 - Methyläthylen) - bis[dibenzobicyclo(2.2,2)-octen - 2,3 - dicarboximid] als farblose Prismen, die bei 305 bis 310⁰C schmelzen.

b) Zu einer Suspension von 3,745 Gewichtsteilen N₁N' - (1 - Methyläthylen) - bis[dibenzobicydo(2,2.2)-octan-2,3-dicarboximid] in 80 Volumteilen Dioxan gibt man eine Suspension von 0,96 Gewichtsteilen Lithiumaiuminiumhydrid in 30 Volumteilen Dioxan. Das gebildete Gemisch wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann zur Zersetzung überschüssigen Lithiumaluminiumhydrids unter Kühlen mit Eis mit Wasser vermischt und anschließend filtriert. Der Filierrückstand wird mit Äthylacetai gewaschen. Waschflüssigkeiten und Filtrat werden vereinigt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol/Äthyiacelat umkristallisiert. Man erhält 3,249 Gewichtsteile N,N'-(1 -Methyläthylen)-bis[dibenzobicyclo(2,2,2)octanopyrrolidin] als farblose Kristalle, die bei 191 bis 194' C schmelzen. Das Hydrochlorid bildet sch wachgelbgefärbte pulvrige Kristalle.

Beispiel 5

a) Eine Lösung von 7,002 Gewichtsteilen Dibenzobieyclo(2,2.2) - octan - 2,3 - dicarbonsäureanhydrid in 70 Volumteile Dioxan vird mit 1.125 GewicJilsteilen Tetramethylendiamin ver „Izt. Das gebildete Gemisch wird 6 Stunden unter Rückiuß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und aus Dioxan umkristallisiert. Man erhäh 6,93 Gewichtsteiie N,N' -Tetramethylen -bis[dibenzobicyclo(2,2,2)octan - 2.3 - dicarboximid als farblose Prismen, die bei 340 bis 341 C schmelzen.

b) Zu einer Suspension von 6.832 Gewichtsteilen N,N' - Tetramethylen - bi£[dibenzobicyclo(2,2,2)octan-2.3-dicarboximid] in 100 Volumteilen Dioxan gibt man eine Suspension von 1,17 Gewichtsteilen Lithiumaiuminiumhydrid in 40 Volumteilen Dioxan. Die Mischung wird 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend zur Zersetzung von überschüssigem Lithiumaiuminiumhydrid unter Eiskühlung mit Wasser vermischt. Der durch Filtrieren erhaltene Rückstand wird mit Tetrahydrofu^ran gewaschen. Waschfiüssigkeiten und Filtrat werden vereinigt über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol/Chloroform umkristallisiert. Man erhält 6,10 Gewichtsteile N₁N' - Tetramethylen - bis-[dibenzolbicyclo(2,2,2)octanopyrrolidin] als farblose Kristalle, die bei 258 bis 259° C schmelzen. Das Dihydrochlorid ist hygroskopisch und bildet Prismen, die bei 281 C (Zersetzung) schmelzen.

Claims (1)

1. Patentansprüche:

   I. N,N'-AJkylen^bjs[dibenzobicyqlo(2A2)-octanopyrrolidin]-Verbindungen der allgemeinen Formel I

   amin mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in einem inerten Lösungsmittel (z, B.Äther, Dioxan oderTetrahydrofuran) bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmen auf 60 bis 130° C und Reduktion der so gebildeten N,N' -AJkylen -bis[dibenzobicyc|o(2A2)octan -2,3 - dicarboxiraid]-Verbindung (im folgenden als »Dicarboximid« bezeichnet) der allgemeinen Formel UI