DE1445469C - 1 - Amino^-hydroxy^-phenyl-piperidinderivate, ihre Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

in der R₁ ein Wasserstoffatom, die Methyl-, Äthoxy-, Benzyl-, Amino-, Oxypropyl- oder Dimethylaminoäthyloxygruppe und R₂ ein Wasserstoffatom oder die Acetylgruppe bedeutet oder R₁ und R₂ zusammen mit der Gruppierung

— CO —N —

bedeuten,

und ihre

die 2-Pyrrolidinongruppe
Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder ein l-Amino-4-hydroxy-4-phenylpiperidin der allgemeinen Formel II

C₆H,

OH

.. HN-R₂

in der R₂ ein Wasserstoffatom oder die Acetylgruppe bedeutet, mit einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R₁COOH, in der R₁ die obige Bedeutung aufweist, oder mit einem Alkalimetallcyanat kondensiert oder zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ und R₂ zusammen mit der Gruppierung

— CO —N-

die 2-Pyrrolidinongruppe bedeuten, das entsprechende N - (4 - Hydroxy - 4 - phenyl -1 - piperidino)-succinimid reduziert, oder zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₁ die Dimethylaminoäthyloxygruppe bedeutet, ein entsprechendes 4-Hydroxy-4-prlenyl-l-piperidincarbamat mit Dimethylaminoäthanol kondensiert.

Die Erfindung betrifft l-Amino-4-hydroxy-4-phenylpiperidinderivate der allgemeinen Formel I

OH

(D

in der R₁ ein Wasserstoffatom, die Methyl-, Äthoxy-, Benzyl-, Amino-, Oxypropyl- oder Dimethylaminoäthyloxygruppe und R₂ ein Wasserstoffatom oder die Acetylgruppe bedeutet oder R₁ und R₂ zusammen mit der Gruppierung

— CO —N-

die 2-Pyrrolidinongruppe bedeuten, ihre Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Säureadditionssalze der l-Amino-4-hydroxy-4-phenylpiperidinderivate der allgemeinen Formel I, insbesondere solcher Derivate, bei welchen R₂ ein Wasserstoffatom bedeutet, können sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten, beispielsweise von Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Zitronen-, Wein-, Methansulfon-, Bernstein-, Malein-, Benzoesäure und anderen nichttoxischen Säuren.

Diese Säureadditionssalze können durch-Umsetzen der entsprechenden freien Piperidinbasen mit der ausgewählten Säure hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Wirkstoffe mit Zentralnervensystemaktivität.

Auf Grund dessen sind sie für die Behandlung von psychotischen und psychoneurotischen Erkrankungen geeignet, insbesondere, wenn diese sich durch seelische Depressionen und Angstzustände bemerkbar machen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine hohe Gegenwirkung bei durch Reserpin erzeugten Depressionserscheinungen in Ratten und Mäusen, was eine anerkannte Methode zur Bewertung der Wirksamkeit von Antidepressionsmitteln ist. So wurde gefunden, daß viele der erfindungsgemäßen Verbindüngen schon in oralen Dosen von 20 bis 50 mg/kg für eine Verzögerung des Auftretens von durch Reserpin erzeugten Depressionserscheinungen bei den vorgenannten Versuchstieren wirksam sind. Die Verbindungen können in den üblichen Formen therapeutisch angewendet werden.

Das Verfahren zur Herstellung der Piperidinderivate der allgemeinen Formel I, ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder ein l-Amino-4-hydroxy-4-phenylpiperidin der allgemeinen Formel II

C₆H₅

OH

65

(H)

in der R₂ ein Wasserstoffatom oder die Acetylgruppe bedeutet, mit einem reaktionsfähigen funktioneüen Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R₁COOH, in der R₁ die obige Bedeutung aufweist, oder mit einem Alkalimetallcyanat kondensiert oder zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ und R₂ zusammen mit der Gruppierung

— CO —Ν

ιο

die 2-Pyrrolidinongruppe bedeuten, das entsprechende N - (4 - Hydroxy - 4 - phenyl -1 - piperidino) - succinimid reduziert, oder zur Herstellung der. Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₁ die Dimethylaminoäthyloxygruppe bedeutet, ein entsprechendes 4-Hydroxy-4-phenyl-l-piperidincarbamat mit Dimethylaminoäthanol kondensiert.

Beispiele für reaktionsfähige funktioneile Derivate von Carbonsäuren, die im Rahmen des Verfahrens verwendet werden können, sind Säurechloride, z. B. Phenylacetylchlorid oder Äthylchlorformiat, ferner Säureanhydride, z. B. Essigsäureanhydrid, und Ester, z. B. Äthylformiat. Als Alkalimetallcyanat wird vorzugsweise Kaliumcyanat angewendet.

Die Umsetzung des Piperidinderivate der allgemeinen Formel II mit dem funktioneilen Derivat der Carbonsäure kann auch in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, wie Pyridin, durchgeführt werden.

Falls ein Piperidinderivat der allgemeinen Formel II, in welcher R₂ ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer Carbonsäure umgesetzt wird, können je nach den relativen Mengenanteilen der beiden Reaktionspartner aus der Reaktionsmischung entweder Mono- oder Diacylderivate der allgemeinen Formel I isoliert werden. Um Diacylverbindungen der allgemeinen Formel I herstellen zu können, bei denen R₁ und R₂ voneinander verschieden sind, wird das reaktionsfähige funktionelle Derivat einer Carbonsäure mit einem solchen Piperidinderivat der allgemeinen Formel II umgesetzt, bei dem R₂ eine Gruppe —COCH₃ bedeutet.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

45

IgI- Amino - 4 - hydroxy - 4 - phenylpiperidin wird mit 20 ml Äthylformiat 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das nicht umgesetzte Äthylformiat abgetrennt. Die aus der heißen Lösung auskristallisierende Festsubstanz wird abfiltriert und dann aus Äthylacetat, das eine kleine Menge Methanol enthält, umkristallisiert. Man erhält so 1-Formamido-4-hydroxy-A-phenylpiperidin vom Schmelzpunkt 174,5 bis 176,5° C-

• Bei spiel 2

5,76 g l-Amino-4-hydroxy-4-phenylpiperidin werden in 50 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wird dann mit 3,37 g Essigsäureanhydrid versetzt. Die Reaktionsmischung wird 3V2 Stunden auf dem Wasser- bad erhitzt und dann unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, dann filtriert und das Filtrat eingeengt. Man läßt über Nacht bei 0°C stehen, filtriert dann die abgeschiedene kristalline Festsubstanz ab und trocknet sie unter vermindertem Druck. Man erhält so 1-Acetamido - 4 - hydroxy - 4 - phenylpiperidin vom Schmelzpunkt 198 bis 20ΓC.

B ei s ρ i e 1 3

5,76 g l-Amino-4-hydroxy-4-phenylpiperidin werden in 100 ml Essigsäureanhydrid gelöst. Diese Lösung wird 4V₂ Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Dann wird das überschüssige Anhydrid unter vermindertem . Druck entfernt, der verbleibende feste Rückstand in Benzol gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt, filtriert und das Filtrat eingeengt. Die erhaltene Lösung läßt man 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen. Dann setzt man 10 ml Leichtbenzin (Kp. 40 bis 60° C) hinzu, worauf sich ein kristalliner Festkörper abzuscheiden beginnt. Die Lösung läßt man über Nacht bei Raumtemperatur stehen und filtriert sie anschließend. Die abfiltrierte weiße Festsubstanz wird 3 bis 4 Stunden unter vermindertem Druck über Phosphofpentoxid getrocknet und dann aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 1-Diacetylamino-4-hydroxy-4-phenylpiperidin vom Schmelzpunkt 141 bisl42°C.

Beispiel.4

Eine Lösung von 15 g Phenylacetylchlorid in 150 ml Chloroform wird im Verlauf einer Stunde zu einer eiskalten, gerührten Mischung aus 60 ml einer 20%igen Natriumhydroxidlösung und aus einer Lösung von 18,6 g l-Amino-4-hydroxy-4-phenylpiperidin in 300 ml Chloroform gegeben. Das Reaktionsgemisch wird gerührt und weitere 4 Stunden gekühlt, Unlösliches wird abfiltriert. Dann wird die Chloroformschicht abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und anschließend eingedampft. Das zurückbleibende öl wird in Chloroform aufgenommen und aus einer Mischung von Chloroform und Leichtbenzin (Kp. 60 bis 8O⁰C) zum Kristallisieren gebracht. Man erhält 11g einer Substanz mit einem Schmelzbereich von 130 bis 152° C. Beim Erhitzen in einem Vakuumtrockner sublimieren 1,6 g der Verbindung 1-Amino-4-hydroxy-4-phenylpiperidin. Der Rückstand wird viermal aus einer Mischung von Chloroform und Leichtbenzin umkristallisiert. Man erhält so schwachgefärbte Kristalle von 4-Phenyl-l-(2-phenylacetamido)-4-piperidinol vom Schmelzpunkt 142 bis 144° C.

B e i s ρ i e 1 5

5,76 g l-Amino-4-hydroxy-4-phenylpiperidin werden in 30 ml Wasser gelöst, die 3 ml Eisessig enthalten. Zu der warmen Lösung wird eine Lösung von 2,70 g Kaliumcyanat in 10 ml Wasser hinzugegeben. Es findet eine exotherme Reaktion statt, und die Reaktionsmischung verfestigt sich. Sie wird 1 Stunde auf Raumtemperatur gehalten. Dann wird die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die erhaltene Festsubstanz wird aus Methanol zum Kristallisieren gebracht. Die erhaltenen Kristallnadeln haben nach Trocknung unter vermindertem Druck über Nacht bei Raumtemperatur einen Schmelzpunkt von 204 bis 207° C. Eine Äquivalentbestimmung ergibt, daß die Substanz 1 Mol durch Kristallisation gebundenes Methanol enthält. Durch 5stündiges Trocknen der Kristallnadeln unter vermindertem Druck bei 117° C wird eine weiße, amorphe, feste Substanz Vom Schmelz-

punkt 204 bis 207⁰C erhalten, die gemäß einer Bestimmung des Äquivalentgewichtes sowie einer Infrarotanalyse 4-Hydroxy-4-phenylpiperidinharnstoff ist.

Beispiel 6

5,76 g l-Amino-4-hydroxy-4-phenylpiperidin werden in 180 ml Pyridin gelöst. Diese Lösung wird in Eiswasser gekühlt. Dann werden zu der gerührten Lösung 3,24 gÄthylchlorformiat zugetropft. Die Reaktionsmischung wird weitere 15 Minuten gerührt, überschüssiges Pyridin wird unter vermindertem Druck entfernt: Letzte Spuren von Pyridin werden durch Zusatz von Toluol und nochmaliges Verdampfen unter vermindertem Druck ausgetrieben. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und diese Lösung mit Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich unter vermindertem Druck eingedampft. Diesen Rückstand kristallisiert man aus Benzol um und erhält so Äthyl-4-hydroxy-4-phenyl-l-piperidincarbamat als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 121,5 bis 122,5⁰C.

B e i s ρ i e I 7

Eine Lösung von 5,0 g Äthyl-4-hydroxy-4-phenyl-1-piperidincarbamat des Beispiels 6 in 50 ml Essigsäureanhydrid wird 5 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Das überschüssige Lösungsmittel wird anschließend unter vermindertem Druck entfernt, wobei die letzten Spuren durch Zusatz von Toluol ausgetrieben werden. Das zurückbleibende öl wird aus einer Mischung von Cyclohexan und Petroläther zum Kristallisieren gebracht und ergibt Äthyl-N-acetyl-4-hydroxy-4-phenyl-l-piperidincarbamat als Prismen vom Schmelzpunkt 96 bis 96,5° C.

Beispiele

Eine Spur metallisches Natrium wird zu einer Lösung von 5,0 g Äthyl-4-hydroxy-4-phenyl-l-piperidincarbamat in 18,0 g Dimethylaminoäthanol hinzugegeben. Diese Mischung wird 6 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Das überschüssige Dimethylaminoäthanol wird anschließend unter vermindertem Druck abgedampft, wobei die letzten Spuren nach einem Zusatz von Toluol ausgetrieben wurden. Der ölige Rückstand wird in einer Mischung aus Benzol und Cyclohexan zum Kristallisieren gebracht. Man erhält so eine feste Substanz vom Schmelzbereich von 139 bis 145° C, die beim Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthylacetat und Petroläther N-Dimethylaminoäthyl-4-hydroxy-4-phenyl-1 -piperidincarbamat als dicke Nadeln vom Schmelzpunkt 155 bis 156° C liefert.

Beispiel 9

5 g l-Amino^hydroxy^phenylpiperidin werden zusammen mit 2,5 g Bernsteinsäureanhydrid zu einem feinen· Pulver zerrieben. Das Gemisch wird 30 Minuten lang auf 210 bis 215°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird eine kristalline Masse erhalten, die aus 150 ml Methanol kristallisiert wird und eine weiße Festsubstanz liefert, aus der durch Umkristallisation in Methanol N-(4-Hydroxy-4-phenyl-l-piperidino)-succinimid Vom Schmelzpunkt 222 bis 224° C erhalten wird.

140 mg Lithiumaluminiumhydrid in 15 ml trokkenem Tetrahydrofuran werden im Verlauf von 5 Minuten zu 1 g N-(4-Hydroxy-4-phenyl-l-piperidino)-succinimid in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben. Diese Mischung wird gerührt und in einer Stickstoffatmosphäre 22 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen fügt man dem Gemisch 0,4 ml Wasser hinzu, filtriert die weiße Fest- substanz ab Und destilliert das Lösungsmittel aus dem Filtrat ab. Der sich verfestigende Rückstand wird in Benzol ausgekocht und abfiltriert. Durch Umkristallisation aus einer Mischung von 10 ml Aceton und 1,5 ml Methanol unter Zusatz von 10 ml Leichtbenzin (Kp. 40 bis 60° C) erhält man N-(4-Hydroxy-4-phenyll-piperidino)-2-pyrrolidinon als weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 197,5 bis 199° C.

B ei s ρ i e 1 10

Ig N-(4-Hydroxy-4-phenyl-l-piperidino)-succinimid in 50 ml mit Natrium getrocknetem Tetrahydrofuran werden im Verlauf von 15 Minuten in einer Stickstoffatmosphäre zu 0,28 g Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben.

Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und schließlich tropfenweise mit 0,7 ml Wasser versetzt. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird über Magne-. siumsulfat getrocknet, nochmals filtriert und schließlieh eingedampft. Zu einer Lösung des Rückstandes in Äthylacetat wird 1 ml einer 10%igen Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat und anschließend Methanol zur Auflösung der gebildeten weißen gummiartigen Masse hinzugesetzt. Nach weiterem Zusatz von Äther kristallisiert 4-Hydroxy-N-(4-hydroxy-4-phenyl-l-piperidino)-butyramid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 176,5 bis 177° C aus.

Im Vergleich zu der bekannten Verbindung »Imipramin« sind die erfindungsgemäßen Verbindungen weniger toxisch und bei der Antireserpinprüfung überlegen, wie die nachstehenden Ergebnisse von Vergleichsversuchen zeigen:

Vergleichsversuche

Beispiel	Ri	R2	Antireserpin- Prüfung (20 und 50 mg/kg)	' LD50 mg/kg (oral) bei Mäusen
1 2 3 4	. H CH3 CH3 CH2C6H5	H H COCH3 H	+ + -> + + + ±	>800 >800 >800 >800

Die Verbindung »Imipramin« dient als Standardsubstanz. Die in Spalte 4 angegebenen Bewertungszeichen haben die folgende Bedeutung:

+ Zeichen = besser als der Standard.
+ + Zeichen = wesentlich besser als der Standard.
± Zeichen = etwa die gleiche Wirkung wie der Standard. .

Fortsetzung

Beispiel	R1	NH,	-	fTT	R;	H	Antireserp in-Prüfung (20 und 50 mg/kg)	LD50 mg/kg (oral) bei Mäusen
5	OC2H5	^Xl2 CH2CH2CH2OH	H	4- -» + +	>800
6	OC2H5	»Imipramin« 5-(3-Dimethylaminopropyl)- 10,1 l-dihydro-5 H-dibenz[bf|azepin	COCH3	±	«600
7	CH3 OC2H4N	H	+	>800
8	\ CH3		±	>800
	CH2
	ΓΤΤ
Q	t-ri2 H	4-	>800
7 10		+	>800
	200

Die Verbindung »Imipramin« dient als Standardsubstanz. Die in Spalte 4 angegebenen Bewertungszeichen haben die folgende Bedeutung:

+ Zeichen = besser als der Standard.
+ + Zeichen = wesentlich besser als der Standard.
± Zeichen = etwa die gleiche Wirkung wie der Standard.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. 1 - Amino - 4 - hydroxy - 4 - phenylpiperidinderivate der allgemeinen Formel I

C_nH

OH

(D