DE2015955A1 - Aminopyridine mit kondensiertem Ringsystem - Google Patents

Aminopyridine mit kondensiertem Ringsystem

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DE2015955A1
DE2015955A1 DE19702015955 DE2015955A DE2015955A1 DE 2015955 A1 DE2015955 A1 DE 2015955A1 DE 19702015955 DE19702015955 DE 19702015955 DE 2015955 A DE2015955 A DE 2015955A DE 2015955 A1 DE2015955 A1 DE 2015955A1
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Walter v Dr.; Thiele Kurt Dr ; 6000 Frankfurt Bebenburg
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Deutsche Gold und Silber Scheideanstalt
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Description

DEUTSCHE GOLD-UND SlLBER-SCHEIDEANSTALT VORMALS ROESSLER Frankfurt am Mainf Weissfrauenstrasse 9 ο η Ί C η tr r
c. U1 b 9 5 5
Aminopyridine mit kondensiertem Ringsystem
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel
worin mindestens einer der Reste R1 eine gegebenenfalls durch niedrigmolekulare Alkylreste substituierte Aininogruppe bedeutet, die beiden anderen Reste R1 die gleiche Bedeutung haben oder auch Wasserstoff sein können und wobei die Aminogruppe^i) durch gegebenenfalls substituierte gesättigte oder ungesättigte aliphatische Garbonsäuren oder durch Koh—
lensäuremonoester oder durch gegebenenfalls alkylierte Kohlensäurehalbamide bzw. gegebenenfalls alkylierte Kohlenoaurehalbtiydrazide oder durch das Kohlensäurehalbmorpholid oder durch das Kohlensäurehalbpiperidid acyliert sein können, die Reste R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- oder Halogenatome oder niedrigmolekulare Alkyl-, niedrigmo-' "lekxjlare Halogenalkyl-., niedrigmolekulare Alkoxy-,..niedrigmolekulare Acyloxy-, Hydroxy-, Mercapto-, niedrigmolekulare Alkylthio-, niedrigmolekulare Acylthio-, Nitro-, Carboxy-, niedrigmolekulare Carbalkoxy-, gegebenenfalls durch niedrigmolekulare Alkylreste substituierte Carbamoyl- oder gegebenenfalls durch niedrigmolekulare Alkylgruppen alkylierte Aminogruppen bedeuten, wobei letztere auch durch Acylgruppen, wie sie für die Acylierung von R1 angegeben sind, acyliert sein können und R1, ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe, R5 ein Wasseretoffatom, eine niedrigmolekulare gesättigte Alkylgruppe oder eine Phenalkylgruppe oder eine Acylgruppes wie sie für die Acylierung von R1 angegeben ist und X ein Sauerstoff-
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atom, eine Methylen-, eine Äthylen- oder eine Oxymethylcngruppe bedeutet,
deren optisch aktive bzw. diastereomere Formen, deren Salze und deren quartäre Verbindungen.
Die Alkylreste können, falls nichts anderes angegeben ist, gerade oder verzweigt sowie'gesättigt und ungesättigt sein und bestehen vorzugsweise aus 1-6 Kohlenstoffatomen; dies gilt auch, wenn die Alkylreste Teilbestandteil eines anderen der obenerwähnten Substituenten darstellen, zum Beispiel für die Acylgruppen, Alkoxygruppen, Carbalkoxygruppen, Alkylarninogruppen, Acyloxygruppen usw. Bei den Ilalogenalkylresten handelt es sich dabei vorzugsweise um solchet die am gleichen Kohlenstoffatom 3-f*ach durch Halogene substituiert sind, insbesondere um den Trifluormethylrest.
Die aliphatischen Acylgruppen können gegebenenfalls durch Oxo-, Hydroxy- oder Alkoxygruppen oder durch Halogenatome substituiert sein. Als Acylgruppen, die sich von den Kohlensäuremonoestern ableiten, kommen insbesondere die aliphatischen Ester in Betracht.
Die Aminogruppen bzw» Aminogruppen und Hydrazingruppen als Teilbestandteil eines anderen Substituenten, wie zum Beispiel in Form der Carbamoylgruppe oder als Kohlensäurehalbamid- bzw. Kohlensäurehalbhydrazidgruppe können alkyliert sein, und zwar können sämtliche verfügbaren Wasserstoffatome durch Alkylreste ersetzt sein.
Bei den quartären Verbindungen im Rahmen dieser Erfindung handelt es sich um solche Verbindungen, bei denen das durch den Rest R5 substituierte Stickstoffatom durch einen weiteren gesättigten Alkylrest .oder einen Phenalkylrest substituiert ist.
Die erfindungsgemässen Verbindungen stellen therapeutisch wirksame Substanzen dar und besitzen insbesondere eine gute antiphlogistische und analgetische Wirkung.
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Die Herstellung der erfindungsgemassen Verbindungen kann dadurch erfolgen, dass man in an sich bekannter Weise
a) in einer Verbindung der allgemeinen Formel I1- wobei mindestens einer der Reste R1, R2 oder Tt3 eine Nitrogruppe bedeutet, mindestens eine Nitrogruppe nach bekannten Methoden zur Aminogruppe reduziert oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
R1 R1
II
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
III
worin Z entweder ein Halogenatom oder die Gruppe NHR5 oder die Gruppe -OR6 ist und wobei R6 ein Wasserstoffatom, eine niedrigmplekulare Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet mit oder ohne Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels bei erhöhter Temperatur umsetzt oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
IV
unter gleichzeitiger Reduktion kondensiert oder d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Y entweder ein Halogenatom oder eine Hydroxygruppe oder eine niedrigmolekulare Alkoxy- oder eine Phenoxygruppe oder die Gruppe
-SO2 CH3
oder
-SO3A
bedeutet und A ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall ist mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
VI
mit oder ohne Lösungsmittel, wie unter b) umsetzt und
gegebenenfalls in den nach den Verfahren a) - d) erhaltenen Verbindungen gleichzeitig oder nacheinander die vorhandenen Aminogruppen mit einem Säurederivat einer wie oben angegebenen Säure acyliert und/oder gegebenenfalls in einer Verbindung der allgemeinen Formel 1, deren Acylgruppen sich von einer aliphatischen Oxosäure ableiten, diese Oxogruppe(n) in bekannter Weise zur Hydroxygruppe(n) reduziert und/oder gegebenenfalls in Verbindungen gemass der Formel I einzelne Substituenten durch Acylierung, Veresterung, Umesterung oder Umsetzung mit einem Anin bzw. Hydrazin in einen anderen der obengenannten Formel I entsprechenden Substituenten umwandelt.
Für die Reduktion entsprechend dem Verfahren a) hat sich als besonders geeignet die katalytische Hydrierung^ erwiesen. Als Katalysatoren kommen z.B. in Frage:
Raney-Nickel, Edelmetalle, wie Palladium und Platin sowie
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Verbindungen davon, mit und ohne Träger, wie beispielsweise Bariumsulfat, Calciumsulfat usw. Es empfiehlt sich, die Hydrierung der Nitrogruppe bei Temperaturen zwischen 20 und 8O0C und einem Druck von ungefähr 5-50 a tu in einem Lösungsmittel, beispielsweise Alkoholen, Dioxan, Tetrahydrofuran usw. vorzunehmen. Für die anschließende Isolierung der reduzierten Verbindungen kann es in manchen Fällen von Vorteil sein, wenn zu Beginn dem zu hydrierenden Gemisch Trockenmittel, wie wasserfreies Natriumoder Magnesiumsulfat zugesetzt werden. '
Die Reduktion kann aber auch mit nascierendem Wasserstoff, beispielsweise Zink/Salzsäure, Zinn/Salzsäure, Eisen/Salzsäure oder mit Salzen des Schwefelwasserstoffes in Alkohol/Wasser bei. etwa 70 bis etwa 1200C oder mit aktiviertem Aluminium in wasserhaltigem Äther bei 20 bis ^00C oder mit Zinn(ll)--chlor id/ Salzsäure durchgeführt werden.
Der Verfahrensweg b) und d) wird zweckmässig bei Temperaturen zwischen 80 - 25O°C ausgeführt, wobei im Falle von Weg b), wenn Z eine Hydroxygruppe bedeutet, gegebenenfalls auch höhere Temperaturen bis zu ^00° erforderlich sind. Der Verfahrensweg c) wird zweckmässig bei Temperaturen zwischen 20 - 150° durchgeführt.
Als Lösungsmittel für die Verfahren b) - d) kommen beispielsweise in Frage: Wasser, Alkohole, Benzol, Toluol, Dioxan, Dimethyl- I formamid, N-Methylpyrrolidon, Diinethylsulfön, SuIfolan, Tetra- J methylharnstoff usw. . j
Unter den Kondensationsmitteln, die für die Wege b) und d)f falls Z und Y ein Ilalogenatom bedeutet, in Betracht kommen, sind in erster Linie beispielsweise Natriumacetat, Natriumainid, Alkalicarbonate und tertiäre Amine zu nennen. Zinkchlorid, Phosphoroxychlorid, p-rToluolsulfonsäure, Jod und dergleichen können beispielsweise als Kondensationsmittel für den Weg b), falls Z die ■
NHR5 - Gruppe
bedeutet, Zinkchlorid, Calciumchlorid und Triäthylphosphat
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können beispielsweise für die Wege b) und d), falls Z und Y eine Hydroxylgruppe oder die
R6 O - Gruppe bedeuten, Verwendung finden.
Für den Weg d) eignen sich, falls Y die
SO3A - Gruppe
bedeutet, als Kondensationsmittel, z.B. Zinkchlorid oder Kupferbronze.
Die anschliessende Acylierung der Aminogruppen kann nach den bekannten Methoden mit den entsprechenden Säurechioriden, Säureanhydriden, Estern oder den entsprechenden Ketenen durchgeführt werden.
Soll dabei die den Rest R5 tragende Aminogruppe nicht acyliert werden, so verwendet man Säurehalogenide oder Säureanhydride bei Temperaturen unterhalb 6o°C, vorzugsweise' bei 0 - 30°C.
Bei dem Vorhandensein von mehreren Aminogruppen der obenerwähnten Art ist eine partielle Acylierung möglich, indem man nur die für eine Aminogruppe ausreichende Menge Acylierungsmxttel verwendet, wobei die nicht acylierte Aminogruppe in das Hydrochlorid übergeführt wird, falls mit einem Säurehaiogenid acyliert wird.
Die Acylierung des Aminostickstoffes, der durch den Rest R5 substituiert sein kann, welche ebenfalls vorzugsweise nach der Hydrierung erfolgen soll, kann ebenfalls mit Säurehalogeniden oder Säureanhydriden durchgeführt werden, wobei hier jedoch Temperaturen' oberhalb 6O°, vorzugsweise zwischen 70 und 120°, eingehalten werden· Hierbei werden längere Reaktionszeiten benötigt.
Oft kann für die .Acylierung direkt die vom Katalysator befreite ( Hydrierlösung eingesetzt werden. Da das freie Amin meist sauerstoff empfindlich ist, arbeitet man zweckmässig in einer Stickstoff atmosphäre.
Die Reduktion der Oxogruppe (entsprechend Seite h, 9» Zeile von unten) kann zum Beispiel mit nascierendein Wasserstoff, katalytisch
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erregtem Wasserstoff oder mit Metallhydriden bzw. komplexen Metallhydriden wie NaBH1, , LiAlH1, etc. durchgeführt werden. Bei der Verwendung von NaBH1, und bei der katalytischen Hydrierung eignen sich als Lösungsmittel beispielsweise niedere polare Lösungsmittel wie Methanol und Isopropanol; benutzt man andere komplexe Hydride, so eignen sich als Lösungsmittel Dioxan, Tet- * rahydrofuran sowie andere sauerstöffhaltige", aber weniger polare Lösungsmittel. Die neaktionstemperaturen liegen im allgemeinen zwischen 20 und 10O0C. Bei der katalytischen Hydrierung arbeitet man zweckmässig bei einem Druck zwischen 1 bis 50 atü.
Die Reduktion von Oxogruppen kann selbstverständlich vor oder nach der bzw. den Acylierungsreaktionen erfolgen.
Bei den durch die Bezeichnung Acylierung, Veresterung, Umesterung oder Umsetzung mit einem Amiri bzw. Hydrazin angegebenen weiteren Reaktionen (Seite h, 5 -7 Zeile von unten), die sämtlich bekannte chemische Standardverfahren sind, handelt es sich im einzelnen um folgende Umsetzungen: .
1· Acylierung: Acylierung einer aliphatischen oder aromatischen Hydroxygruppe. Diese Acylieiuyng_Jkann gegebenenfalls auch zusammen mit der Acylierung der Aminogruppen erfolgen.
2. Umesterung: Umsetzung einer Carbalkoxygruppe bzw. einer Kohlensäuremonoestergruppe (als Acylaminogruppö) mit einem Alkohol unter Austausch des Esterrestes, Diese Umsetzung wird zweckmässig mit einem Überschuss des Alkohols, der die Alkylgruppe des neuen Esters liefern soll, durchgeführt. Man arbeitet hierbei in Gegenwart saurer Katalysatoren, wie Salzsäure,'Toluolsulfonsäure usw. bei Temperaturen zwischen beispielsweise 20 und 100°C, wobei gegebenenfalls der bei der Reaktion gebildete Alkohol, sofern sein Siedepunkt niedriger ist als der des neu einzuführenden Alkohols, abdestilliert wird.
3. Veresterung: Veresterung einer Carboxygruppe zur Carbalkoxygruppeί
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k. Umsetzung rait einem Amin bzw. Hydrazin: Umsetzung einer Carbalkoxygruppe bzw. einer Kohlensäuremonoestergruppe (als Acylaminogruppe) mit Ammoniak, Hydrazin, einem aliphatischen Amin, einem aliphatischen Hydrazin, Morpholin oder Piperidin zur entsprechenden Carbaraoylgruppe. Bei dieser Reaktion geht man beispielsweise auch von aromatischen Kohlensäure-Derivaten aus, das heisst von Derivaten, die sich von aromatischen Kohlensäurehalbestern, wie zum Beispiel dem Kohlensäurephenylhalbester ableiten. Die Umsetzung kann natürlich auch an einer Carboxygruppe stattfinden.
Die Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die Salze tibergeführt werden. Zur Herstellung der quartären Verbindungen benutzt man zweckmässig das Verfahren b) oder d), wobei jedoch das mit dem Rest R3 verbundene Stickstoffatom tertiär ist und durch niedrigmolekulare Alkylreste oder Phenalkylreste substih tuiert ist.
Als Anionen für die Salze oder quartären Verbindungen kommen die hierfUr bekannten und therapeutisch verwendbaren Säurereste in Frage.
Diejenigen Verbindungen, die asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Racenate anfallen, können in an sich bekannter Weise zum Beispiel mittels einer optisch aktiven Säure in die optisch aktiven Isomeren gespalten werden. Es ist aber auch nöglich, von vornherein optisch aktive bzw. auch diastereo-■ere Ausgangsstoffe einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende reine optisch aktive Form bzw. diastereoraere Konfiguration erhalten wird«
ψ Die erfindungsgemässen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw. Medikamente, die eine oder mehrere der erfindungsgemässen Verbindungen oder auch Mischungen derselben mit anderen pharmazeutisch wirksamen Stoffen sowie gegebenenfalls Zusätze weiterer pharmazeutischer Trägermittel enthalten, können enteral, parenteral, oral oder perlingual angewandt werden.
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Beispiel 1
2-Amino-3-carbäthoxyamino-6- £~indanyl-(l)-amino hydrochlorid
2015955 pyridin-
21 g 2-Atnino-3-nitro-6- £indanyl-(l)-amino- -pyridin werden mit 15 g Raneynickel und 30 g Magnesiumsulfat in 500 ml Dioxan bei 50° C und ^O atü hydriert. Die Hydrierlösung wird vom Katalysator und Trockenmittel befreit und mit 13,5' S Chlorameisen*- säureathylester unter Rühren versetzt. Man fügt ca. 100 ml Äther hinzu. Die Substanz beginnt nach einigen Minuten auszukristallisieren. Sie wird aus Äthanol umkristallisiert. F. 187 - 1890C, Ausbeute 12 g.
Beispiel 2
2-Amino-3-carbäthoxyamino-6-pyridin-hydrochlorid
, 7-dimethyl-indanyl-(l)-amino "J NH-COOC2H5
HCl
36 g 2-^111^0-3-^1^0-6- ^5,7-dimethyl-indanyl-(l)-amino^- pyridin werden mit 15 g Raney-Nickel und 50 g Magnesiumsulfat in 200 ml Dioxan bei 500C und ^O atü hydriert. Die Hydrierlösung wird wie in Beispiel 1 weiterverarbeitet. Das kristalline Produkt wird aus Isopropanol auskristallisiert. F. I70 - 1710Ct Ausbeute 30 g.
- 10 -
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Beispiel 3
2-Amino-3-(3-oxo-butyrylamino)-6- /~517-dimethyl-indanyl-(I)-aminoJJ -pyridin-maleat
NH-CO-CII2COCH3
HC-COOH * HC-COOH
36 g 2-Amino-3-nitro-6- £5i7-dimethyl-indanyl-(l)-amino3-pyridin werden mit 15 g Raney-Nickel und 50 g Magnesiumsulfat in 20Ö ml Dioxan bei 500C und Ίθ atü hydriert. Die Hydrierlösung wird unter Rühren mit 10 ml frisch destillierten Dikek ten versetzt. Nach dem Abklingen der schwach exothermen Reaktion fügt man eine Lösung von 15 g Maleinsäure in 100 ml Dioxan und 100 ml Äther zu. Beim Animpfen kristallisiert das Produkt rein aus.
F. 135 - IiIO0C, Ausbeute 16 g.
Beispiel
2-Amino-3-carbäthoxyaInino-6- /~2-phenyl-indanyl-(l)-aminojf pyridin-hydrochlorid
NH- COOC2 H5
^y ~s. .. ·.. μη L" SJL
HCl
20 g 2-Amino-3-nitro-6- £2-phenyl-indanyl-(l)-aminoJ *. pyridin werden mit I5 g Raney-Nickel und 30 g Magnesiumsulfat in 450 ml Dioxan bei 60° und *ιθ atu hydriert. Die Hydrierlösung wird wie in Beispiel 1 weiterverarbeitet. Nach der Umsetzung fügt man Benzin bis zur Trübung zu. Die Substanz
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kristallisiert beim Impfen. Sie wird aus Äthanol umkristallisiert.
F. 175 - 1770C, Ausbeute 1^,5 g.
Beispiel 5 ·
2-Ainino-3-carbäthoxyamino-6- r"5-methoxy-indanyl-(l)-amino "J-pyridin-hydrochlorid
NH-COOC2H5
HCl
28,5 G 2-Amino-3-nitro-6- £5-methoxy-indanyl-(l)-ainino J pyridin werden wie in Beispiel 1 hydriert und die filtrierte. Ansatzlösung mit 10,'» ml Chloramcisensäureäthylester umgesetzt, Die Substanz kristallisiert aus. Nav.h dem Absaugen kristallisiert man sie aus Äthanol um.
Auebeute 30 g, F. I60 - l62°C.
Beispiel 6
2-Amino-3-carbäthoxyamino-6 ^5-fluor-indanyl-(l)-amino pyridin-hydrochlorid
-COOC2 H5
1<| g 2-Amino-3-nitro-6- [*5-fluor-indanyl-(l)-ainino^j -pyridin werden wie in Beispiel 1 hydriert und die Ansatzlösung nach dem Filtrieren mit 5,5 ml Chlorameisensäureäthylester umgesetzt. Nach 1 Stande versetzt man mit Äther bis zur bleibenden Trübung, worauf die Substanz
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- 12 -
auskristallisiert. Sie wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 12 g, F. 200°C.
Beispiel 7
-o- r"3-methyl~indanyl-( l)-amino J-
pyridin-malonat.
NH-COOC2IIj
.COOH
CH,
COOH
CH,
30 g 2-Amino-3-nitro-6- £"3-me»thyl-indanyl-(l)-aminoJJ pyridin werden wie in Beispiel 1 hydriert und die vom Katalysator befreite Lösung mit 11 ml Ch] orarncisensäureäthylester umgesetzt. Das Heaktionsprodukt wird als sirupöses Hydrochlorid mit Äther ausgefällt. Dieses löst man in weni{; Methanol, alkalisiert mit wässrigem Ammoniak, extrahiert die Base mit Äther und wäscht den Extrakt mit Wasser. Die trockene Ätherlösung rührt man langsam in eine Lösung von 10 β Malonsäure in wenig Dioxan, worauf das Halonat auskristallisiert. Es wird aus wenig Methanol umkristallisiert. F. 180 - 1810C, Ausbeute 12,'i g.
Beispiel 8
2-Amino-3-carbä lh oxy amino-6- / te tr,-» J y3-(l )-amino "Ί -py rid inhydrochlorid
NH-
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39 e 2-Amino-3-nitro-6- jTtetralyl-(l)-amino~J -
pyridin werden wie in Beispiel 1 hydrier:. Die filtrierte Ansatzlösung wird mit 11,2 ml Chlorameisensäureäthylester umgesetzt, nach 1 Stunde mit Äther bis zur Trübung versetzt.
Die Substanz kristallisiert beim Reiben. Sie wird aus Wasser umkristallisiert.
Ausbeute 20 g, F. I67 - 1690C. .
Beispiel 9
2-Amino-3-carbäthoxyamino-6- /~5-niethoxy-tetralyl-(l) -amino^J-pyridin-maleat
CH3 O σ y .NH-COOC2H3
HC - COOH
• II
HC- COOH
50 g 2-Amino-3-nitro-6-[5-inethoxy~tetralyl-( l) -amino ] -pyridin werden wie in Beispiel 1 hydriert und die filtrierte Ansatzlösung mit 17 ml Chlorameisensäureäthylester umgesetzt. Durch Äther und Benzinzusatz fällt das Reaktionsprodukt als Sirup aus. Dieser wird in wenig Methanol gelöst, mit wässrigem Ammoniak alkalisiert, mit Äther ausgeschüttelt. Die Ätherlösung wird mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet, dann zu einer Lösung von 20 g Maleinsäure in 100 ml Dioxan langsam zugefügt. Das Salz kristallisiert aus. Es wird aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute 32 g, F.
Beispiel 10
2-Amino-3-carbäthoxyamino-6- Γchrömanyl-(4)-aminoJ -pyridinhydrochlorid ·
0 09851/2215
NH-COOC2H5
. HCl
10,5 ε 2-Amino-3-nitro-6- jTchromanyl-Cl)-aminoj -pyridin in 200 ml Dioxan werden wie in Beispiel 1 hydriert, die filtrierte Lösung mit h ml Chlorameisensäureäthylester umgesetzt und nach 1 Stunde mit Äther bis zur Trübung versetzt. Beim Reiben kristallisiert das Reaktionsprodukt aus und wird aus Äthanol umkristallisiert.
F. 170°C, Ausbeute 10 g.
Beispiel 11
2-Amino-3-carbäthoxyamino-6- £5-chlor-indanyl-(l)-amino jfpyridin-hydrochlorid
-COOC2 H5
. HCl
20 g 2-Amino-3-nitro-6- £"5-chlor-indanyl-(l)-aminoJ -pyridin werden in 300 ml Dioxan unter Zusatz von 20 g Magnesiumsulfat mit 10 g Raney-Nickel bei 50°C und 50 atü hydriert. Die filtrierte Hydrierlösung wird anschliessend unter Rühren mit 7 ml Chlorameisensäureäthylester umgesetzt. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird nach 30 min. abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute I5 g; F. 210°.
Beispiel 12
2-Amino-3-carbäthoxyamino~6- £~3,5,7-trimethyl-indanyl-(l)-amino ^J-pyridin-malonat
. 009851/2215 - 15 -
. CH2(GO2H)
16 g 2-Amino-3-nitro-6- £3, 5,7-trimethyl-indanyl-( l)-amino J pyridin werden wie in Beispiel 11 hydriert und die Hydrierlbsuiiß mit 6 ml Chlörameisensäureäthylester umgesetzt. Durch Zusatz von Äther wird das Reaktionsprodukt als Sirup gefällt, dieser in wenig Methanol gelöst, mit tiberschUsuigem wässrigen Ammoniak versetzt und die Base, ausgeäthert. Pie mit Wasser gewaschene und getrocknete Xtherlb'sung wird unter Rühren zu einer Lösung von 6 g Malonsäure in wenig Dioxan gegeben,· worauf das Malonat auskristallisiert. Das abgesaugte Salz ist analysenrein.
Ausbeute 11 g, P. 150-152°.
Beispiel 13
2-Ainino-3-carbäthoxyamino-6- £ 2, 3-dihydro-cumaronyl-( 3)-amino J -pyridin-hydrochlörid
NII-COOC2II5
. HCl
18.5 g 2-Amino—3-nitrö-6- Γ 2, 3-dihydro-cuinaronyl-(3)-amino "1 -pyridin werden -1
YwIe in Beispiel 11 katalytisch hydriert; die Hydrierlcisung wird
unter Rühren ifiit 7.5 «nl Chlorameisensäureä-thylester umgesetzt· Nach 1 Stunde wird das kristalline Reaktionsprodukt abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 16 g, F. 193°.
Beispiel
2-Amino-3-carbäthoxyamino-6- ^5,7-dimethyl-chromanyl-(^)-amino^] -pyridin-malonat
00985 1/22 15
ClU
NH-COOC2 H,
. CH2(CO2H);
10 g 2-Amino-3-ni tro-6- £5 » 7-dimethyl-chromanyl-( h )-amino J -pyridin werden in 3OO ml Dioxan wie in Beispiel 11 hydriert; die Hydrierlösung wird unter Rühren mit 3» 5 nil Chlorariieisonsäurea'thyJ oster xini(;eset.zt. Das Dioxan wird vorsichtig im Vakuum abgezogen, aus dom Rüclcstand mit wässrigem Ammoniak die Base freigemacht und diese in Äther auf (genommen. Zu der trockenen Ätherlösung fuftt man eine Lösung von 3 £ Malonsjiure in Äther, worauf das Salz zum Teil als Sirup ausfällt. Aus dor Mutterlauge kristallisiert nach längerem Stehen reines Halonat, Ausbeute 2 g, F. I5O0.
- 17 -
ü 0 9 t 5 1 / 2 2 5
BAD ORIGINAL
2-AmAnO-3-carb?i-thoxyaminp-6- |6,8-dimethyl-tetralyl-(1 )J-aminopyridin
NHCOOC2H5
17·5 6 2-Amino-3-nitro^6- [6,8-dimethyl-tetralyl-(l)J -arainopyridin werden wie in Beispiel 1 katalytisch hydriert. Die filtrierte Hydrierlösung wird unter Rühren mit 6 ml Chlor- , ameisensäure?!thylester umgesetzt. Nach 1 Stunde wird das Dioxan im Vakuum bis auf loo ml abdestilliert, mit wässrigem Ammoniak und 3oo ml Xther versetzt, und die Lösung mehrmals mit Wasser gewaschen. Die Ätherphase wird getrocknet, filtriert und mit Benzin (Kp. 6o-8o°) bis zur bleibenden Trübung versetzt, Die Base kristallisiert beim Reiben aus. Sie wird aus Benzol/ Benzin umkristallisiert. F. l6o°C. Ausbeute 12 g.
Beispiel l6
2-Ainino-3-carbäthoxyamino-6-l 3-äthyl~5r7-di»nethylindanyl-(l) /-aminopyridin .
NHCOOC2H5
23 g 2-Amino- 3-ni tro-6-Hj-ä thyl-5, 7-dimethylindaiiyl-( I)J-aminopyridin \ierden wie in Beispiel 1 hydriert. Die filtrierte Hydrierlösung wird unter Rühren mit J,6 ml Chlorameisensäureäthylester uniiicsetzt. Nach einer Stunde wird aus der· Reaktioiislösung durch Äther und Benzinzusatz das Reaktionsprodukt als Sirup ausgefälLt, Dieser Sirup wird in wenig Methanol.gelöst,-
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- 18
mit wäs:srigem Ammoniak alkalisicrt, mit Äther ausgeschüttelt. Die Äthcrlösung wird mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet, dann zu einer Lösung von 2o g Maleinsäure in loo ml Dioxan langsam zugefügt. Das Salz kristallisiert aus. Es wird aus Xthanol umkristallisiert. Ausbeute 13 g» P· 138 - *»o° C.
Beispiel 17
2-Amino-3-aminopyridin
-6- ]3f 3,6,8-tetramethyl-tetralyl-(l)7-
NHCOOC2 H3
CH3 CH3
13 g 2-Aniino-3-nitro-6-r3,3f6,8-tetramethyl-tetralyl-(l)J-aminopyridin werden wie in Beispiel l katalytisch hydriert. Die filtrierte Hydrierlösung setzt man mit h.2 ml Chlorameisensäureäthylost er um. Nach einer Stunde wird aus der Reaktionslösung durch Äther und Benzinzusatz das Reaktionsprodukt als Sirup ausgefällt. Dieser Sirup wird in wenig Methanol gelöst, mit wässrigem Ammoniak alkalisiert, mit Äther ausgeschüttelt. Die Ätherlösung wird mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet, dann zu einer Lösung von 2o g Mal eisensäure in loo ml Dioxan langsam zugefügt. Das Salz kristallisiert aus. Es wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 6 g, F. 1**6 -80C.
Beispiel 18
2-Amino- )--carbä thoxyainino-6- 12 , 5 ,7- trimethylindanyl-( 1)1-amlno-pyridin £jj
IL {J
„. -π) ■) 8 υ 1 / '-2 1 5
'iS
NIIC00C3 H5
■ ■ · -Jtf.
15 c 2-;Amino-3-nitro-6-12,5*7-trimethylindanyl-(I)J -aminopyridln werden wie in Beispiel 1 katalytisch hydriert* Die filtrierte Hydrierlösung wird mit 5*5 g Chlorameiscnsäureäthylester umgesetzt. Nach 1 Stunde wird aus der Reaktionslösung durch Äther und Benzinzusatz das Reaktionsprodukt als Sirup ausgefällt. Dieser Sirup wird in wenig Methanol gelost, mit wUssrigein Ammoniak alkalisicrt, mit Äther ausgeschüttelt· Die Ätherlösung wird mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet, dann zu einer Lösung von 2o g Maleisensäurc in loo ml Dioxan langsam zugefügt. Das Salz kristallisiert aus. Es wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 6 g, F. I36 - 8° C.
Dei spiel 19
2-Methylamino-3-carbUthoxyamino-6-indanyl-(l)-aminopyridin
NHCOOC2 H5
NU—Jl^ N*J—NH-CH3
35 e 2-Methylamino-3-nitro-6-indanyl-(l)-aminopyridin werden wie in Beispiel 1 katalytisch hydriert. Die filtrierte Hydrierlösung wird mit 13 ml Chlorameisensiiureäthylcstcr umgesetzt. Das auskristallisierende Hydrochlorid war analyaenreiii. Ausbeute 2% g, F. I98 - 9° C.
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8A original
Beispiel 2ο ' i-Indanyl-tlJ-amino-S-carbäthoxyamino-pyridin.
NHCOOC2H8
w 16 g 2-Indanyl-(l)-amino-5-nltropyridin werden wie in Beispiel 1 hydriert. Die nitrierte Hydriorlöeung setzt man mit 7 Ml Chlorameisensttureäthylester, unter Zusatz von 6 ml Pyridin, unter PUhren um. Nach 3 Stunden wird das Lösungsmittel Im Vakuum abgedampft ι der Rückstand in wenig Aceton aufgenoRuaen und Bit Xther zur Kristallisation gebracht. Die Sub- j stanz wird dreimal aus Xthanol umkriβtallleiert. Ausbeute H. g, P. 119 - 2o° C.
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INSPECTED
Die Ausgangsverbindungen, die,bei dem Verfahren a eingesetzt werden, können beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
mit oder ohne Lösungsmittel zweckmässig bei Temperaturen zwischen O- 200° C in Gegenwart eines Salzeäureacceptors, wie zum Beispiel überschüssigem reagierendem Amin oder tertiären Aminen, Soda, Pottasche usw. umsetzt· Eine besonders wichtige Ausgangskomponente ist das 2-Amino-3-nitro-6-chlor-pyridin, welches beispielsweise durch Umsetzung von 2,6-Dichlor-3-nitro-pyridin mit wässriger Ammoniaklösung bei 100° erhalten werden kann. Die Herstellung derartiger Ausgangssubstanzen wird durch die drei folgenden Beispiele erläutert:
Beispiel 1
6-Chlor-3-nitro->2~«minopyridin. Die Lösung von k g 2,6-Dichlor-3-nitro-pyridin (^0,02 mol) in 60 ml Alkohol wird mit einer wässrigen, «v/ 0,0^ ml enthaltenden und aus 2,2 g Ammonchlorid und 1,6 g NaOH in 15 ml Wasser hergestellten, wässrigen Ammoniaklösung versetzt und die Mischung nach Zusatz von weiteren 6o ml Alkohol in einem Rohr 2 Stunden im siedenden Wasserbad erhitzt· Das beim Abkühlen auskristallisierte Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. P. 195 - 196° C. Ausbeute 3 g.
009851/2215 ■
.OftKSlNAI INSPECTED
Beispiel 2,
2-Indanyl-(1)-amino-5-ni tropyridin
Eine Mischung von 20 g 2-Chlor-5-nitropyridin, 25 g 1-AminoIndan, 25 g Pottasche und 70 ml n-Propanol wird 3 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Die anorganischen Salze werden heiß abgesaugt. Nach Zugabe von etwas Benzin kristallisiert aus dem Filtrat die Nitroverbindung aus.
Ausbeute: 16 g
P.i 135 - 137 C
Beispiel 3
2-Amino-3-ni tro-6-/!>,7-dimethyl indanyl- (lJ7-amino-pyr i din.
Eine Mischung von 56 g 2-Amino-3-nitro-6-chlorpyridin, 59 g 5,7-Dimethyl-l~aminoindan, 46 g Pottasche und iOO ml n-Propanol wird 2,5 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht, Die anorganischen Salze werden heiß abgesaugt. Aus dem Piltrat kristallisiert die Nitroverbindung aus.
Ausbeute: 78 g
157-159 C
- 23 -
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ORIGINAL INSPECTED

Claims (1)

  1. Pat en tan sprtt ehe I)L. Verbindungen der allgemeinen Formel
    worin Mindestens einer der Reste R1 eine gegebenenfalls durch niedrigmolekulare Alkylreste substituierte Aninogruppe bedeutet, die beiden anderen Reste R, die gleiche Bedeutung haben oder auch Wasserstoff sein können und wobei die
    Aminogruppen durch gegebenenfalls substituierte» gosUtt.igtc oder ungesättigte aliphatlsche Carbonsäuren oder durch KohlonsHuroMonocster oder durch gegebenenfalls itlkyllerte Koh- . lonsiiurohalboinlde bzw· gegebenenfalls elkylicrte Kohlensliurehalbhydracide oder durch das Kcliienstiurchalbmorpholid odor durch da· KohlonsKurehalbpiporidid acyll*rt sein kUnncn, die liest· lit und Rj gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- oder Ilalogenatome oder niedrigmolekular· Alkyl-, niedrlrMolokular· IIalogenalkyl«i niedrigmolokulare Alkoxy-, niedrii;-Molekulare Acyloxy-, Hydroxy-, Mercapto-, niedrigmolekulare Alkylthlo-, niedrigmolokulore Acylthio-, Nitro-, Carboxy-, · niodrlgmolokularo Carbalkoxy-, gegobonoiifail« durch niedrigmolekulare Alkylreete eubstituierte Garbomoyl- oder gegebenenfalls durch niedrigmolekulare Alkylgruppon alkyliorte Aminogruppen bedeuten« woboi letztere auch durch Acylgruppen« wie sie für die Acylierung yon R1 angegeben sind, acyliort eein kttnnen und Rk ein Vassorstoffatom oder eine niedrigmo-
    . lekulare Alkylgruppe oder elno PUenylgruppo, R9 ein Vassorstoffeton, eine nledrigmolekulare gestlttigte Alkylgruppe ©der eine Phonalkylgruppe odor eine Acylgruppoi wie sie für dl« Acylierung von R| angegoben ist Und X «in Sauerstoff-
    ;■*
    17
    atom, eine Methylen-, eine Äthylen- oder eine Oxymethylengruppe bedeutet,
    deren optisch aktive bzw. diastereomere Formen, deren Salze und deren quartäre Verbindungen.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass einer der Reste H1 eine acylierte Aminogruppe bedeutet.
    3· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gema'se Anspruch l) oder 2), dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise
    a) in einer Verbindung der allgemeinen Formel I, wobei mindestens einer der Reste H1, R2 oder Rj eine Nitrogruppe bedeutet, mindestens eine Nitrogruppe nach bekannten Methoden zur Aminogruppe reduziert oder
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    II
    nit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    III
    worin Z entweder ein Ilalogenatom oder die Gruppe NIIR9 oder die Gruppe -OH4 ist und wobei Rf ein Wasserstoffatom, eine niedrigtnolekulare Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet ■it oder ohne Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels bei erhöhter Temperatur umsetzt oder
    - 25 -
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    c) eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbin dung der allgemeinen Formel
    IV
    unter gleichzeitiger Reduktion kondensiert oder
    d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    R1 R1
    worin Y entweder ein Halogenatom oder eine Hydroxygruppe oder eine niedrigmolekulare Alkoxy- oder eine Phenoxygruppe oder die Gruppe .
    -SO2CH3
    oder ·
    -SO3A
    bedeutet und A ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall ist mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Rrv\ - ■■ ινπ ■ ■
    mit oder ohne Lösungsmittel, wie unter b) umsetzt und
    gegebenenfalls in den nach den Verfahren a)■-"- d) erhaltenen r Verbindungen gleichzeitig oder nacheinander die vorhandenen \ Aminogruppen mit einem Säurederivat einer wie oben angegebenen \ Säure acyliert und/oder gegebenenfalls, in einer Verbindung der allgemeinen Formel I, deren Acylgruppen sich von einer aliphati-
    - 26 -
    00985172215
    ORIGiNAL1INSPECTED
    sehen Oxosäure ableiten, diese Oxogruppe(n) in bekannter Weise zur Hydroxylgruppe(n) reduziert und/oder gegebenenfalls in Verbindungen gemäss der Formel I einzelne Substituenten durch Acylierung, Veresterung, Umesterung oder Umsetzung mit einem Amin bzw. Hydrazin in einen anderen der obengenannten Formel I entsprechenden Substituenten umwandelt.
    k. Verfahren nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen, die als freie Basen vorliegen, in ihre Salze überführt.
    5. Verfahren nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet:, dass man Verbindungen, die als Kacemate vorliegen, nach bekannten Methoden in die optisch aktiven Isomeren bzw. stereoisomeren Formen zerlegt.
    6. Verfahren nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man optisch aktive bzw· stereoisoinere Verbindungen verwendet.
    7· Verwendung von Verbindungen nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen bzw. Arzneimitteln, gegebenenfalls unter Zusatz anderer pharmazeutisch wirksamer Stoffe sowie gegebenenfalls weiterer pharmazeutischer Trägermittel.
    8. Arzneimittel für Human-, Veterinär- und landwirtschaftlichon Gebrauch, die Verbindungen nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmazeutisch wirksamen Substanzen enthalten.
    Dr.Stm/Pr
    009851/2215
    ORIGINAL INSPECTED ' ^I
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