DE1907247A1

DE1907247A1 - Phenaethylaminderivate

Info

Publication number: DE1907247A1
Application number: DE19691907247
Authority: DE
Inventors: Thoenen Dr Hans; Gerold Dr Marcel
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1968-02-14
Filing date: 1969-02-13
Publication date: 1969-09-18
Also published as: NO122840B; AT289061B; IL31513A0; BE728327A; GB1208231A; SE367395B; FR2011805A1; BR6906186D0; AT289757B; CH500941A; ES363591A1; IL31513A; IE32946L; NL6901894A; IE32946B1; CH500163A

Description

Dr. ing. A. van der WeHh

, Dr. Franz Lederer ■* « _cra ™«.«

!PATENTANWÄLTE 1 J. TtH. 1963

" ■ RAN 4019/57

F. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Phenäthylaminderivate

Die vorliegende Erfindung betrifft Phenäthylaminderivate der allgemeinen Formel

in der R^ und IL Hydroxy oder niederes Alkoxy und R_ niederes Alkyl bedeuten, sowie Salze dieser Verbindungen,

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Die vorstehend genannten Alkoxyreste können bevorzugt bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten, wie z.B. der Methoxy- oder Aethoxy-rest. Auch die niederen Alkyl- — .. -

res te enthalten vorzugsweise bis zu 6 Kohlenstoff atome. Die Alkyl reste können verzweigt oder unverzweigt sein. Als Beispiele für niedere Alkylreste können genannt werden der Methyl-, Aethyl- oder Isopropyl-rest. -

Als repräsentative Vertreter der- erfindungsgemäss herstell baren Verbindungen der Formel I können u.a. genannt werden, das

- 3 > S-Dihydroxy-^methoxy-a-methyl-phenäthylamin

- 3,4-Dihydroxy-5-methoxy-a-methyl-phenäthylamin 3»4,5-Trihydroxy-a-methyl-phenäthylamin 4»5-Dimethoxy-3-hydroxy-a-methyl-phenäthylamin 3,5-Dihydroxy-4-methoxy-a-äthyl-phenäthylamin 3»4,5-Trihydroxy-a-isopropyl-phenäthylamin

- 4,5-Dimethoxy-3-hydroxy-a-butyl-phenäthylamiiw

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Die Phenäthylaminderivate der allgemeinen Formel I und deren Salze können erfindungsgemass dadurch hergestellt werden, dass man eine verbindung der allgemeinen Formel

/ν

II

)Ε

R,
in der X den Rest -GH₀-OH-NH₀ oder eine in diesen Rest überführbare Gruppe darstellt und R-,, Rp und R- die oben gegebene Bedeutung haben, wobei freie Hydroxylgruppen durch Aralkoxygruppen ersetzt sind,

hydrogenolysiert oder dass man eine Verbindung der allgemeinen

Formel II, -

in der X den Rest -CH^-CH-MH₀ darstellt und R

• r\ Uli. ^1lJ.n UaX ΰ UV^XX U LCLiLVX ^AL"I f

Rp und R, die oben gegebene Bedeutung haben, wobei freie Hydroxylgruppen durch Acyloxygruppen ersetzt sind,

hydrolysiert und die erhaltene Verbindung der Formel I erwünschtenfalls in ein Salz überführt.

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In den Ausgangsverbindungen der Formel II können folgende Gruppen Z vorhanden sein:

R- R, R, -

I³ · I³ ■ I³·

-GH₂-CH-HH₂ -GH₂-C=NOH -CH₂-C=IH

Freie Hydroxygruppen in Verbindungen der Formel II sind durch Acylreste, insbesondere durch niedere Alkanoyl-, wie z.B. Acetyl- oder Aroyl-, wie z.B. Benzoyl-reste oder durch Aralkyl-reste vornehmlich durch Aryl-niederalkyl-reste, wie z.B. Benzylreste geschützt.

Die als Ausgangssubstanzen eingesetzten Verbindungen der · allgemeinen Formel II, in der X den Rest -CHp-CH-KH₂ darstellt, können in an sich bekannter Weise z.B. dadurch hergestellt werden, dass man einen entsprechenden ringsubstituierten Benzaldehyd, in dem freie Hydroxylgruppen durch Acyloxy- oder Aralkyloxy-grup-

pen ersetzt sind, durch Behandeln mit einem alkyl- ^;

substituierten Nitromethan in Gegenwart eines Amins, vornehmlich n-Butylamin oder Benzylamin oder eines Ammoniumsalzes, insbesondere Ammoniumacetat, in einem zwischen etwa 20 und 120 C

liegenden Temperaturbereich in das entsprechende ring —

substituierte ß-Nitro-ß-alkyl-styrol überführt, ,

und dieses mit Hilfe eines komplexen Metallhydrids, vorzugsweise mit Hilfe von Lithiumalumihiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Aether oder Tetrahydrofuran in einem zwischen

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'■ .L

etwa der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels liegenden Temperaturbereich reduziert.

Die gleiche Ausgangsverbindung der Formel II kann ferner z.B. dadurch hergestellt werden, dass man in an sich bekannter Weise einen entsprechenden ringsubstituierten Benzoesäureester oder eine substituierte Benzoesäure, in denen freie Hydroxygruppen durch Acyloxy- oder Aralkyloxy-gruppen ersetzt sind, durch Halogenieren in das entsprechende Benzoylhalogenid überführt, dieses mit Hilfe eines komplexen Metallhydrides, z.B. mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder auch mit Diboran in einem inerten Lösungsmittel wie Aether, Dioxan/Wasser oder Diäthylenglykoldimethyläther in einem zwischen O und 4O⁰C liegenden Temperaturbereich reduziert, den gebildeten Alkohol mit einem Halogenierungsmittel, z.B. mit Phosphortrichlorid oder Thionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel wie Aether, Benzol oder Methylenchlorid, oder ein Alkalisalz dieses Alkohols mit einem Sulfonierungsmittel, z.B. mit Methansulfochlorid oder Toluolsulfochlorid in einem zwischen der Raumtemperatur und der Siedetemperatur des" Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich zu einem ringsubstituierten Benzylchlorid oder -mesylat oder -tosylat umsetzt. Anschliessend wird das erhaltene Halogenid bzw« SuIfonat in

üblicher Weise mit einem Alkalisalz eines alkyl-

substituierten Malonsäureesters in einem inerten ■

Lösungsmittel, z.B. in einem Alkanol oder in Benzo!., insbesondere

in Dimethylformamid in einem zwischen etwa 20 und 100⁰C liegen- den Temperaturbereich umgesetzt.

Der erhaltene Ester kann z.B. durch Behandeln mit alkoholischem wässerigem Alkali, vorteilhaft durch Einwirken von Kaliumhydroxyd in Methanol/V/asser bei'Raumtemperatur verseift werden. Die gebildete Dicarbonsäure kann z.B. durch Erhitzen, vorzugsweise durch Erhitzen in Gegenwart einer verdünnten Mineralsäure, z.B. in 2 η Schwefelsäure selektiv decarboxyliert werden.

Das entstandene α—alkyl-substituierte Phenylpropionsäurederivat kann z.B. durch Behandeln mit einem Chlorameisensäureester oder auch durch Behandeln mit Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid zu dem entsprechenden gemischten Anhydrid umgesetzt, danach durch Behandeln mit Natriumaaid in einem inerten lösungsmittel, wie z.B. Aceton zwischen 0 und 3O⁰C in das Azid übergeführt und durafe Erhitzen in das entsprechende Isoeyanat umgewandelt werden, das wiederum durch Einwirkung von verdünnter wässeriger Mineralsäure die gewünschte Ausgangsverbindung der I'or-iüel II, in der X den Hest -CH^-ÖH-IEL darstellt, lieferte

Die als Ausgangssubstanzen eingesetzten Yerbindungen der allgemeinen Formel II, in der X eine 2-Imino—2-alkyl-äthyl— gruppe darstellt, können in an sich bekannter Weise Z₀B₀ dadurch. hergestellt werden, dass man ein entsprechend ringsubstituiertes ß-Nitro-ß-älkyl-styrol, in dem freie Hydroxylgruppen durch Acyloxy- oder Aralkyloxy-gru.ppen ersetzt sind, in ein zum Sieden erhitztes Gemisch aus'Wasser, Methanol_g lisessig nad liseiipulver einträgtο Das sich dabei intermediär bildende Oxio wird sofort .

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BAD

zum entsprechenden Eeton verseift, das sich durch Behandeln mit wässerigem Ammoniak bei Raumtemperatur in das entsprechende Imin umwandeln lässt, das nicht isoliert wird, sondern unmittelbar zu einer gegebenenfalls noch durch Schutzgruppen maskierten Verbindung der Formel I reduziert werden kann^ wobei gegebenenfalls noch vorhandene Aralkylgruppen durch Hydrogenolyse, vorhandene Acylgruppen durch Hydrolyse abgespalten werden können.

Die als Ausgangs substanz en eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der X eine Z-Hydroxyimino-Z-alkyl-äthylgruppe darstellt, können in an sich bekannter «eise z.B. dadurch hergestellt werden, dass man einen entsprechenden ringsubstituierten Benzaldehyd, in dem freie Hydroxygruppen durch Acyloxy- oder Aralkyloxy-gruppen ersetzt sind, zweckmässig in Gegenwart eines Amins, wie n-Butylamin oder Benzylamin oder eines Ammoniums al ζ es, wie Ammoniumacetat, mit einem alkylsubstituierten Kitromethan zum Sieden erhitzt, das Reaktionsgemisch·abkühlt, eindampft und das zurückbleibende ringsubstituierte ß-Nitro-ß-alkyl-styrol mit Hilfe von nascierendem 'Wasserstoff [Zink/Salzsäure] oder mittels katalytisch erregtem "Wasserstoff [Palladiumkohle] zu dem entsprechenden Oxim der Formel II reduziert, das anschliessend zu einer Verbindung'der Formel II reduziert werden kann, in der X eine

Gruppe darstellt, wobei gegebenenfalls noch vorhandene Aralkylgruppen durch Hydrogenolyse, vorhandene Acylgruppen durch Hydrolyse abgespalten werden können.

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Eine vorhandene 2-Imino-bzw. 2-Hydroxyimino-2-alkyl-äthylgruppe X kann vorteilhaft auf katalytischem Wege zur gewünschten 2-Amino-2-alkyl-äthylgruppe X reduziert werden. Die Reduktion wird zweckmässig mit katalytisch erregtem Wasserstoff in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Methanol in einem zwischen,der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels liegenden Temperaturbereich bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt. Als Katalysatoren geeignet sind z.B. entweder Raney-Nickel öder Edelmetalle, wie Platin oder Palladium oder Raney-Cobalt·

Die Reduktion kann ferner auch mit Hilfe komplexer Metallhydride, wie Natrium- oder Lithium-borhydrid durchgeführt werden. Verwendet man beispielsweise Raney-üTickel, Platin oder Palladium als Katalysatoren, so werden gleichzeitig vorhandene Aralkylgruppen, z.B. Benzylgruppen entfernt· Führt man dagegen die Reduktion mit Hilfe von Raney-Cobalt oder Natrium- bzw. Lithium-borhydrid durch, so bleiben vorhandene Aralkylgruppen erhalten. Sie können durch Hydrogenolyse beispielsweise mit. Hilfe von Raney-Hlckel, Platin oder Palladium abgespalten werden,

Vorhandene Acylgruppen, z.B. Acetylgruppen können durch saure oder alkaliseheHydrolyse, vorzugsweise durch Einwirken von Mineralsäuren, z.B. durch verdünnte Salzsäure in einem Alkanol, wie Methanol oder durch Behandeln mit Alkali, z.B. durch Hatriumhydroxyd in einem wässerigen Alkanol, wie Methanol, in einem zwischen 20 und 100⁰C liegenden Temperaturbereich abgespalten werden.

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^ie Amine der Formel I fallen als Racemate an. Diese können nach bekannten Methoden, z.B. mit Hilfe von optisch aktiven Säuren wie Weinsäure aufgetrennt werden.

Die Amine der Formel I bilden mit anorganischen oder organischen Säuren Additionssalze. Als Beispiele können genannt werden: Salze mit Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere mit Chlor- oder Brom-wasserstoffsäure, oder Salze mit Schwefelsäure oder auch mit organischen Säuren, z.B. mit Benzoesäure, Essigsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Milchsäure.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Phenäthylamine, sind hypotensiv wirksam. Verbindungen der Formel I, in der R, und R« eine Alkoxygruppe oder eine Hydroxygruppe und R- eine Alkylgruppe bedeuten, nehmen eine Vorzugsstellung ein. Als hypotensiv gut wirksam hat sich das JfS-Dihydroxy-^methoxy-a-methyl-phenäthylamin erwiesen. Die Toxizität dieser Verbindung ist sehr gering. Bei Mäusen liegt die letale Dosis [LDj-q] bei oraler Verabreichung

bei mehr als 5000 mg/kg. Die blutdrucksenkende Wirkung tritt bei Mäusen bereits bei einer Dosis von*3 mg p.o./kg auf. Die Einzeldosis kann bis auf 200 mg/kg gesteigert werden.

Der blutdrucksenkende Effekt der Verfahrensprodukte ist mit der Wirksamkeit von a-Methyldopa vergleichbar. Die erfindungsgemäss herstellbaren Phenäthylamine können deshalb als hypotensiv wirksame Mittel zur Bekämpfung des krankhaften Bluthochdrucks, insbesondere als Mittel gegen däe essentielle Hypertonie, verwendet

werden.

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ORiGlNAl INSPECTED

Die Verfahrensprodukte sind weisse, kristalline Verbin- "- |

düngen. Sie haben basische und saure Eigenschaften und können als Base wie auch in Form ihrer Säureadditionssalze eingesetzt werden. Die Salze stellen charakteristische, kristalline Verbindungen dar, die in Wasser leicht löslich sind. In polaren Lösungsmitteln, z.B. in Methanol, Aethanol und ähnlichen anderen Alkanolen lösen sie sich weniger gut. In unpolaren Lösungsmitteln, z.B. in Benzol, Aether, Petroläther sind die Salze praktisch unlöslich.· Für die freien Amine ist Methanol ein gutes Lösungsmittel·

Die Verbindungen der iOrmel I können deshalb als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, die diese Verbindungen oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Träger, wie ζ·Β· Wasser, Gelatine, CtammlaraMcuM, Milchzucker, Stärke, pflanzliche OeIe, Polyalkylesglykole, Vaseline usw. enthalten» Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, ζ .B₈ als 3?ablet$©&, .Dragees, Suppositorien oder Kapseln oder in flüssiger "Form, al® Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen«. Bis Präparat© . sind gegebenenfalls sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konssrvierungs-, Stabilisierungs>»_ff Uetz=> oder !anaXgie?— mittel oder Salze sur Veränderung des osmotisch©» Bs^ekes) β Si© können auch noch zusätzlich, andere therapeutisch i-fQirSv Stoffe enthalten»

inspected

, " Beispiel 1

13,5 g 3S5^l-Dibenzyloxy-4^l-methoxy-2-imino-propyl-benzol - hergestellt aus 13,9 g (3,5-Dibenzyloxy-4~iiiethoxy-phenyl)-aceton und 81 ml 25 tigern wässerigem Ammoniak in 250 ml abs. Methanol werden mit Hilfe von 3 g Raney-Nickel unter Hormalbedingungen hydriert. Der Hydrierprozess wird nach Aufnahme von 1100 ml Wasserstoff abgebrochen. Der Katalysator wird abfiltriert und mit 50 ml Methanol gewaschen. Das mit dem Waschmethanol vereinigte Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft« Der dunkelbraun gefärbte Rückstand wird in 200 ml Aether aufgenommen, zweimal mit je 50 ml 2 η Salzsäure und einmal mit 150 ml Wasser gewaschen. Die wässerige Phase wird abgetrennt, mit 200 ml Aether extrahiert. Der Extrakt wird unter vermindertem Druck auf 100 ml konzentriert und anschliessend zwischen 100 ml einer gesättigten wässerigen Kaliumcarbonatlösung und 200 ml Aether verteilt. Die wässerige Phase wird nochmals mit 200 ml Aether extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 3,5-.. Dibenzyloxy-4-methoxy-a-methyl-phenäthylamin wird in 13o ml abs. Methanol und 26 ml 2 η wässeriger Salzsäure gelöst und nach Zugabe von 1,3 g 5 Seiger Palladiumkohle unter Normalbedingungen hydriert. Die Hydrierung kommt nach Aufnahme von 570 ml Wasserstoff zum Stillstand. Der Katalysator wird abfiltriert und mit 50 ml Methanol gewaschen. Das mit dem Waschmethanol vereinigte Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurück-

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bleibende 3,5-Dihydroxy-4-methoxy-α-methyl-phenäthylaπlin-hydΓO-chlorid schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Acetonitril/ Methanol bei 222-224°0.

Das für die H_erstellung der Ausgangsverbindung benötigte (3,5-Dibenzyloxy-4-methoxy-phenyl)-aceton kann wie folgt hergestellt werden:

30 g 3»5-Dibenzyloxy-4-methoxy-benzaldehyd werden zusammen mit 150 ml Nitroäthan und 5,06 g Ammoniumacetat in.einer Argon-Atmosphäre 20 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Methylenchlorid aufgenommen. Die Lösung wird nacheinander mit je 200 ml V/asser, 200 ml 2 η wässeriger Schwefelsäure, 200 ml Wasser, 200 ml einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung und abschlieesend mit 200 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 3'»5'-· Dibenzyloxy-4^l-methoxy-2-nitro-propenyl-benzol schmilzt bei 100-103⁰C. ·

39»8 g dieser Verbindung werden innerhalb 8 Stunden in ein siedendes Gemisch von I40 ml Wasser, I90 ml Aethanol, 9,1 ml Eisesaig und 33,6 g Eisenpulver eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend weitere 8 Stunden unter Rückflussbedingungen weitergerührt, dann gekühlt und bei einer Temperatur zwischen 10.und 2O⁰C tropfenweise mit 72 ml 3 η wässeriger Salzsäure und 23 ml konz. Salzsäure (37 $) versetzt. Das Gemisch wird mit

INSPECTED

500 ml Benzol/Essigsäureäthylester (l:l) extrahiert-. Der Extrakt wird zweimal mit je 200 ml 2 η wässeriger Salzsäure, zweimal m±i je 200 ml Wasser und einmal mit 200 ml einer gesättigten wässerig'en Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, durch Schütteln mit Aktivkohle gereinigt, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende (3,5-Dibenzyloxy-4-methoxy-phenyl)-aceton schmilzt nach dreimaligem Umkristallisieren aus Methanol bei 67-69°C,

ORDINAL INSPECTED

fl

19Q7247

Beispiel 2

7,8 g 3|5-Dibenzyloxy-4-methoxy-a-methyl-phenäthylaminr· . hydrochlorid werden in 400 ml abs. Methanol gelöst und mit Hilfe von 1,5 g 5 ^iger Palladiumkohle unter Normalbedingungen hydriert,. Die Hydrierung kommt nach Aufnahme von ca· 860 ml Wasserstoff ssma Stillstand. Der Katalysator wird abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 3i5-* Dihydroxy-4-Eiethoxy-a-methyl-phenäthylamin-hydrochlQrid schrnjuLzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Acetonitril/Methanol Iaei 223-224^Qö.

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 3»5-Bibenzyloxy~ 4-methoxy-a-methyl-phenäthylamin-hydrochlorid kann z.B. wie folgt hergestellt werden:

20,9 g Iiithiumaluminiumhydrid werden in 4OO ml abs.^ Aether suspendiert und mit 200 ml Tetrahydrofuran versetzt. In dieses ,Gemisch werden tropfenweise unter Rühren und Begasen mit Ajrgpii j 27 g 3' r 5'-Dibenzyloxy-4'-niethoxyr2-nitropropenyl-benzol in. 400 ml Tetrahydrofuran in der V/eise eingetragen, dass die Temperatur des Reaktiansgemisches zwischen 35 und 4O G bleibt. Das Gemisch wird nach beendeter Eintragung weitere 4 Stunden unter Bückflussbedingungen gerührt, unter Kühlen mit Eis/Methanol durch..·' vorsichtige Zugabe von 82 ml Wasser zersetzt; und kurz, zum Siede4 '

erhitzt. Das ausflockende Aluminiumqxyd wird abfi|.tr|eirt μ&4

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ORIGINAL INSPECTED

eweimal mit je 200 ml Tetrahydrofuran ausgekocht. Die Tetrahydrofuranfiltrate werden mit dem Hauptfiltrat vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml ' Benzol aufgenommen, mit 100 ml einer gesättigten wässerigen liatriumcarbohatlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende ölige ^»S-Dibenzyloxy^-methoxy-a-methyl-phenäthylamin wird in 150 ml 1 η äthanolischer Salzsäure gelöst . Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 3» S-Dibenzyloxy^-methoxy-a-methyl-phenäthylaminhydrochlorid schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester und Methanol bei 135-137 C

Beispiel 3

16 5 3,5~Dibenzyloxy-4-methoxy-a-äthyl-phenäthylamin- '

y_ liyirpchlorid werden in 200 ml abs. Methanol eingetragen und mit

.·.. Hilfe Ton 3 g 5 #iger Palladiumkohle unter Normalbedingungen ' hydriert. Die Hydrierung kommt nach etwa 1 Stunde zum Stillstand.

*Der Katalysator wird abfiltriert. Das Filtrat wird unter verminrdertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 3t5-Dihydroxy-4-methoxy-a-äthyl-phenäthylamin kristallisiert nach Digerieren mit Acetonitril. Die stark hygroskopische Verbindung schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Acetonitril/Methanol bei 160-l63°C.

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13 ι S B :

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 3»5-Dibenzyloxy-4-methoxy-a-äthyl-phenäthylamin-hydrochlorid kann wie folgt hergestellt werden:

50 g 3,5-Dibenzyloxy-4-methoxy~benzaldehyd werden zusammen mit 8,3 g Ammoniumacetat und 287 ml 1-Mtropropan 20 Stunden in einer Inertgasatmosphäre unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend abgekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 600 ml Benzol aufgenommen. Die Lösung wird nacheinander mit je 200 ml Wasser, 200 ml wässeriger 2 η Schwefelsäure, 200 ml Wasser, 200 ml einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonätlösung und 200 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat unter Zusatz von Aktivkohle getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 3't5'-Dibenzyloxy-4'-methoxy-(2-nitro-l-butenyl)-benzol wird aus Methanol und anschliessend aus Aether umkristallisiert. Die Verbindung schmilzt bei 68-69⁰C

22 g Lithiumaluminiumhydrid werden in 400 ml abs. Aether suspendiert und mit 200 ml abs. Tetrahydrofuran versetzt. In dieses Gemisch werden tropfenweise unter Rühren und Begasen mit Argon 29 g 3',5'-Dibenzyloxy-4'-methoxy-(2-nitro-l-butenyl)-benzol in 400 ml abs. Tetrahydrofuran in der Weise. eingetragen, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches zwischen 35 und 40⁰C bleibt. Das Gemisch wird nach beendeter Eintragung weitere 4 Stunden unter Rückflussbedingungen gerührt, dann unter Kühlung mit Eis/Methanol durch vorsichtiges Zugeben von 88 ml Wasser

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zersetzt und kurz zum Sieden erhitzt. Das ausflockende Aluminiumoxyd wird abfiltriert und zweimal mit je 1000 ml Tetrahydrofuran ausgekocht. Die Tetrahydrofuranfiltrate werden mit dem Hauptfiltrat vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Benzol aufgenommen. Die Lösung wird mit 200 ml einer gesättigten wässerigen Hatriumcarbonatlösung geschüttelt, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 3»5-Dibenzyloxy-4-methoxy-a-äthyl-phenäthylamin wird in 100 ml 1 η äthanolischer Salzsäure gelöst. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 3»5-Dibenzyloxy-4-methoxy-a-äthylphenäthylamin-hydrοchlorid schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol/Aether bei 148-150⁰C,

Beispiel 4

3,9 g 3'»5'-Dibenzyloxy-4'-methoxy-2-hydroxyiminopropylbenzol werden in 80 ml abs» Methanol eingetragen und nach Zugabe von 2 ml konzentrierter wässeriger Salzsäure mit Hilfe von 0,5 g Platinoxyd unter Normalbedingungen hydriert. Nach Aufnahme von · 1785 ml Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert und mit 20 ml Methanol gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 3»5-Dihydroxy-4-methoxya-methyl-phenäthylamin-hydrochlorid schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol bei 222-224⁰C

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jt * i * *

Das aJLs Ausgangsverbindung eingesetzte 3'»5'-bis-Benzyloxy-4'-methoxy-2-hydroxyiininopropyl-benzol kann z.B. wie folgt hergestellt werden:

7,52 g [3»5-Dibenzyloxy-4-methoxy-phenyl]-aceton, 1,34 g Hydroxylaminhydrochlorid, 1,4 ml abs. Pyridin und 20 ml abs. Aethanol werden zusammen 2 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 100 ml Essigsäureäthylester und 50 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wird nacheinander zweimal mit je 50 ml 2 η wässeriger Schwefelsäure, zweimal mit je 50 ml Wasser, einmal mit 100 ml einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft· Das zurückbleibende 3',5'-Dibenzyloxy-4'-methoxy-2-hydroxyiminopropyl-benzol schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Toluol/ > Petroläther bei 105-113⁰C

Beispiel 5

3,9 g 3'f5'-Dibenzyloxy-4'-methoxy-2-hydroxyiminopropylbenzol werden in 100 ml abs. Methanol eingetragen und mit Hilfe von-1 g 5 Taiger Palladiumkohle unter Normalbedingungen hydriert. Die Hydrierung kommt nach Aufnahme von 500 ml Wasserstoff zum Stillstand. Der Katalysator wird abfiltriert. Das Filtrat wird . unter vermindertem'Drück eingedampft. Das zurückbleibende 3'»5'-Dihydroxy-4'-methoxy-2-hydroxyiminopropyl-benzol schmilzt' nach

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zweimaligem Umkristallisieren aus Wasser bei 137°C

Dihydroxy

2 g 3', 5' -' -4' -methoxy-2-hydroxyiminopropyl-

benzol werden in 50 ml Methanol eingetragen und nach Zugabe von 10 ml wässeriger konzentrierter Salzsäure über 0,2 g Platinoxyd unter Normalbedingungen hydriert. Nach Aufnahme der berechneten . Menge Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 315-Dihydroxy-4-methoxy~a-methyl-phenäthylamin-hydroChlorid schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol/Acetonitril bei 222-224⁰C

Beispiel 6

12 g 3»5-Dibenzoyloxy-4-methoxy-α-methyl-phenäthylaminhydrochlorid werden zusammen mit 120 ml wässeriger 4 η Salzsäure in einer Inertgasatmosphäre 14 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf 0° abgekühlt. Die ausfallende Benzoesäure wird abfiltriert und mit 50 ml Wasser gewaschen. Das mit dem Waschwasser vereinigte Filtrat wird unter . vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 3»5-Dihydroxy-4-methoxy-a-methyl-phenäthylamin-hydrochlorid schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol bei 221-224°0.

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Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 3,5-Dibenzoyloxy-4-meth.oxy-a-meth.yl-phenathylamin-hyd.rochlorid kann z.B. wie folgt hergestellt werden:

19,6 g 3t5-Dibenzoyloxy-p-anissäure, 20 ml frisch destilliertes Thionylchlorid und 50 ml abs. Chloroform werden in einer Inertgasatmosphäre 1 Stunde unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend konzentriert. Das Konzentrat wird in 100 ml abs. Benzol aufgenommen und über Aluminiumoxyd filtriert. Das nach Eindampfen des Eluates zurückbleibende gelbe, halbfeste 3,5-Dibenzoyloxy-p-anissäurechlorid kann unmittelbar wie folgt weiterverarbeitet werden.

40 g 3»5-Dibenzoyloxy-p-anissäurechlorid werden in Gegenwart von 11 g eines partiell mit Chinolin desaktivierten Palladium/Bariumsulfat-Katalysators in 250 ml siedendem abs. Xylol hydriert. Die Reaktionslösung wird nach Beenden der Salzsäuregasentwicklung [ca. nach 2,5 Stunden] heiss filtriert. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der zurück- , bleibende ölige 3,5-Dxbenzoyloxy-p-anisaldehyd wird durch Zugabe von Petroläther zur Kristallisation gebracht. Der Aldehyd schmilzt nach Umkristallisieren aus Aether/Petroläther bei 101-102⁰C. . ■. ,

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12 g 3,5-Dibenzoyloxy-p-anissäurealdehyd und 4 g Nitroäthan werden zusammen mit 0,6 g Bisessig und 0,23 g n-Butylamin in 20 ml abs. Toluol 15 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das freiwerdende Wasser wird in einem Wasserabscheider aufgefangen. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende ölige 3'f5^f— Dibenzoyloxy-4'-methoxy-2-nitropropenyl-benzol kristallisiert aus Isopropanol/Diisopropyläther und schmilzt bei 102 C.

In ein auf Siedetemperatur erhitztes Gemisch von 25 g Eisenpulver, 105 ml Wasser, 140 ml Methanol und 6,9 ml Eisessig werden unter Rühren innerhalb 10 Stunden 29 g 3',5'-Dibenzoyloxy-4^f-methoxy-2-nitropropenyl-benzol eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend weitere 14 Stunden unter Rückflussbedingungen gerührt, dann unter Eiskühlung mit 71 ml wässeriger 3 η Salzsäure und mit 23 ml konzentrierter wässeriger Salzsäure versetzt und zweimal mit je 500 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die Essigesterauszüge werden nacheinander zweimal mit 200 ml 2 η Salzsäure, zweimal mit 200 ml Wasser und zweimal mit ' 200 ml einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, dann vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende [3,5-Dibenzoyloxy-4-methoxy-phenyl]-aceton schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aether bei 88-89°G.

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1° g [3»5-Dibenzoyloxy-4-methoxy-phenyl]-aceton werden in 100 ml Dioxan gelöst und nach Zugabe von 20 ml einer gesättigten wasserigen Ammoniaklösung mit Hilfe von Raney-Nickel unter Normalbedingungen hydriert. Der Katalysator wird nach beendeter Wasserst off auf nähme abfiltriert. Das Filtrat wird bei 30⁰C unter vermindertem Druck auf ca. 50 ml konzentriert, mit 50 ml Wasser verdünnt und anschliessend zweimal mit je 100 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die Bssigesterauszüge werden mit 100 ml Wasser gewaschen, vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser aufgenommen. Die unlöslichen Anteile werden abfiltriert. Das Piltrat wird mit 50 ml ätherischer Salzsäure versetzt. Das ausfallende ölige 3»5-Dibenzoyloxy-4-methoxy-amethyl-phenäthylamin-hydrochlorid kristallisiert nach Digerieren mit Acetonitril und schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton/Aether bei 127-128⁰O.

Beispiel 7

3»89 g 3»4-Dibenz yloxy—5-methoxy-a-methyl-phenäthylamiil·- hydrochlorid werden in 200 ml abs. Methanol eingetragen und mit Hilfe von 0,5 g Palladiumkohle [5 ?°] unter Normalbedingungen hydriert. Die Hydrierung kommt nach Aufnahme von ca. 430 ml Wasserstoff zum Stillstand. Der Katalysator wird abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft. Das zurückbleibende 3»4-Dihydroxy-5-methoxy-a-methyl-phenäthylamin-hydrochlorid kristallisiert nach

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Digerieren mit Diisopropylather. Die Verbindimg schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 27O⁰C [Zers.j.

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 3»4-^Dibenzyloxy-5-methoxy-a-methyl-phenäthylamin-hydrochlorid kann z.B. wie folgt hergestellt werden:

83»6 g 3»4-Dibenzyloxy-5-methoxy-benzaldehyd und 31,6 g Nitroäthan werden zusammen mit einem Gemisch von 2,6 ml n-Butylamin und 4,5 ml Eisessig in 120 ml wasserfreiem Toluol 12 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das freiwerdende Wasser wird in einem Wasserabscheider aufgefangen. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende OeI kristallisiert bei längerem Stehen in der Kälte. Das Kristallisat wird in Methanol gelöst und mit Aktivkohle entfärbt . Das b ei Einengen des Filtrates kristallin ausfallende 3 ^f _f 4' -Dibenzyloxy-5' -methoxy-2-nitropropenyl-benzol wird mit Diiso- butyläther und Petroläther gewaschen. Die Verbindung schmilzt bei 81-83⁰C.

12,4 g Lithiumaluminiumhydrid werden in 3OO ml abs. Tetrahydrofuran eingetragen und in einer Argon-Atmosphäre tropfenweise mit einer Lösung von 33»2 g —■ ^:—

3¹,4'-Dibenzyloxy-5¹-methoxy-2-nitropropenyl-benzol in 300,ml abs. Tetrahydrofuran versetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt dabei bis auf 55°C. Das Reaktionsgemisch wird noch 7 Stunden bei 80⁰C gerührt, dann nach 12 stündigem Stehen bei Raumtemperatur vorsichtig durch Zugabe von Essigsäureäthyl-

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ester mit Wasser zersetzt und kurz zum Sieden erhitzt. Das ausflockende Aluminiumoxyd wird abfiltriert. Das Filtrat wird eingeengt und zwischen Aether und V/asser verteilt« Die Aetherphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird mit 23 ^iger äthanolischer Salzsäure versetzt. Die beim Einengen einsetzende Kristallisation wird durch Zugabe von Isopropyläther vervollständigt. Das 3»4-Dibenzyloxy —5-methoxy-a-methyl-phenäthylamin-hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 162-163°C.

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Beispiel β

Herstellung von Tabletten nachstehender Zusammensetzung: ■5,5-Dihydroxy-4-methoxy~a-methyl-phenäthylamin 100 g Milchzucker 61 g

Maisstärke 30 g

Polyvinylpyrrolidon 4 g

Talcum · 5 g

200 g

Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker und der Maisstärke vermischt und nach Zugabe einer Lösung des Po^p-Vinylpyrrolidons in 40 ml Aethanol granuliert. Das Granulat wird bei 30 0 getrocknet, mit Talcum vermischt und zu Tabletten gepresst.

Einzelgewicht einer Tablette 200 mg

Wirkstoffgehalt einer Tablette . 100 mg

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-Beispiel 9

Herstellung von Gelatinekapseln nachstehender Zusammensetzung: 3,5-Dihydroxy-4niiethoxy-a-methyl-phenäthylamin 100 g Mannit " 195 g

Stearinsäure . 5g

. .30Og

Die Bestandteile werden homogen vermischt und über eine Kapselfüllmaschine in Steckkapseln abgefüllt.

Einzelgewicht einer Kapsel 300 mg

Wirkstoffgehalt einer Kapsel 100 mg

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Claims

- sr-

Patent ansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Phenäthylaminderivaten der allgemeinen Formel

OH

in der R₁ und R₂ Hydroxy oder niederes Alkoxy und R~ niederes Alkyl bedeuten,

. sowie von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

-X II

OH

in der X den Rest -CH₂-CH-KH₂ oder eine in diesen Rest überführbare Gruppe darstellt und R,, R₂ und R, die oben gegebene Bedeutung haben, wobei freie Hydroxylgruppen durch Aralkoxygruppen ersetzt sind,

hydrogenolysiert oder dass man eine Verbindung der allgemeinen

Formel II, _R

in der X den Rest -CH₂-CH-IiH₂ darstellt und R₁, R₂ und R_ die oben gegebene Bedeutung haben, wobei freie . Hydroxylgruppen durch Acyloxygruppen ersetzt sind,

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hydrolysiert und die erhaltene Verbindung der Formel I erwünsch-

tenfalls in ein Salz umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass

man eine Verbindung der Formel II, in der X eine 1-Amino-lalkyl-äthyl-gruppe bezeichnet, einsetzt.

3» Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, in der X eine 1-Imino-lalkyl-äthyl-gruppe bezeichnet, einsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, in der X eine 1-Hydroxyimino-1-alkyl-äthyl-gruppe bezeichnet, einsetzt.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, · dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, in der X eine 1-Amino-l-methyl-äthyl-gruppe bezeichnet, R, Methoxy, \ ■ R₂ Acyloxy oder Aralkyloxy bedeuten und die Hydroxylgruppe durch Acyloxy oder Aralkyloxy ersetzt ist, einsetzt.

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6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3» dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, in der X eine 1-Imino-l-methyl-äthyl-gruppe bezeichnet, R₁ Methoxy, H₂ Acylbxy oder Aralkyloxy bedeuten und die Hydroxylgruppe durch Acyloxy oder Aralkyloxy ersetzt ist, einsetzt«

7· Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Pormel II, in der X eine 1-Hydroxyimino-l-methyl-äthyl-gruppe bezeichnet, B^ Methoxy, R₂ Acyloxy oder Aralkyloxy bedeuten und die Hydroxyl- * gruppe durch Acyloxy oder Aralkyloxy i' ist, einsetzt.

8, Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 6 oder 7* dadurch gekennzeichnet, daes man eine 1-Imino- (bzw. l-Hydroxy-imino)-lalkyl-äthyl-gruppe auf katalytischem Wege zur 1-Amino-l-alkyläthyl-gruppe reduziert und vorhandene Acylgruppen durch saure oder alkalische Hydrolyse, vorhandene Aralkylgruppen durch Hydrogenolyse abspaltet·

909838/1 S3 A ^

Jl J J

9>, Verfahren zur Herstellung von blutdrucksenkenden .';_..- ,^ Mitteln, dadurch gekennzeichnet, dass man ein oder mehrere V Phenäthylaminderivate der allgemeinen Formel . ,

12

■r/V

OH

in der H- und R₂ Hydroxy oder niederes Alkoxy und R, niederes Alkyl bedeuten,

oder ein Salz dieser Verbindung als wirksame, Bestandteile, inerten, für die therapeutische Verabreichung geeigneten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zufügt·

': 10. Verfahren nach Anspruch 9 > dadurch gekennzeichnet t Dihydroxy

W dass man als Wirkstoff 3»5-ffiiliyi¥ci 4-methosy-a-methyl-phen-

:äthylamin verwendet. . -.

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f
Hf Blutdrucksenkende Mittel, dadurch gekennzeichnet,

dass sie ein oder mehrere Phenäthylaminderivate der allgemeinen Formel

in der S, und E₂ Hydroxy oder niederes Alkoxy und R, niederes Alkyl bedeuten, oder ein Salz dieser Verbindung enthalten.

12. Blutdrucksenkendes Mittel nach Anspruch 11, dadurch

^gekennzeichnet, dass es ^»S-Dihydroxy^-methoxy-a-methyl-phenäthylamin enthalt.

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I · =- 1 1 Ί Τ Ί

ι ». ι a »ι τ ί τ ι

ι ί · 3

13· Verwendung von Phenäthylaminderivaten der allgemeinen ·

CH₂-CH-HH₂

OH

in der R, und R₂ Hydroxy oder niederes Alkoxy und R_ niederes Alkyl bedeuten,

oder von Salzen dieser Verbindungen als blutdrucksenkende Mittel.

14. Verwendung von 3,5~Dihydroxy-4-methoxy-a-methyl-phenätnylamin zu dem im Anspruch 13 angegebenen Zweck.

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L I t

15. Verbindungen der allgemeinen Formel B

in der A eine Aralkyloxy- oder Acyloxy-gruppe bedeutet, B eine Alkoxy-, Aralkyloxy- oder Acyloxy-gruppe darstellt und X eine der Gruppen R,R

I³ P "

-CH₂-CH-MH₂ ; -CH₂-C=NOH f -CH₂C

bezeichnet, worin R- niederes Alkyl bedeutet. 16· 3»5-Di-benzyloxy-4-methoxy-2-imino-propyl-benzol. 17 · 315-Diwbenzoyloxy-4-aethoxy-2-imin"o-pr opyl-benzol · 18.. 3 $ 5-Di-benzyloxy-4-methoxy-a-methyl-phenäthylamin · 19. 3 > 5-Di-benzoyloxy-4-methoxy-tt-methyl-phenäthylamin· 20· 3 > 5-Di-benzyloxy-4-methoxy-2-imino-butyl-benzol· 21· 3,5-Di->benzoyloxy-4-methoxy-2-imino-butyl-benzol. 22· 3»5-Di-benzyloxy-4-methoxy-a-äthyl-phenäthylamin.

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'NSPECTED

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* * J i JJIJ

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' 4 4 ···J *· JJ

23 · 3»S-Di-benzoyloxy^-methoxy-a-ätbyl-phenäthylaffllix·.

24. 3,4-Di-benzyloxy-5-methoxy-2-imino-propyl~l)enzol ·

25. 3»4-Di-benzoyloxy-5-methoxy-2-imino-propyX-benzol·.

26. 3»4-Di-benzyloxy-5-Dlβth.oxy-α-methyl-phenäthylamin·

27. 3 > 4-Di-benzoyloxy-5-aίeth.oxy-α-methyl-ph.enäthylamixι·

90Ö838/1534 _/DM%

ORJGfW iNSPECTED

28. Phenäthylaminderivate der allgemeinen Formel

OH

in der R, und Rp Hydroxy oder niederes Alkoxy
und R- niederes Alkyl bedeuten,
sowie Salze dieser Verbindungen.

29 · 3»S-Dihydroxy-^methoxy-a-methyl-phenäthylamin. 30. 3,5-Dihydroxy-4-methoxy-α-ätb.yl-phenäthylamin» 31 · 3»4-Dihydroxy-5-laethoxy'-α-me■fehyl-phenäthylamirt.

900838/1534 original inspected