DE2061864A1

DE2061864A1 -

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Publication number: DE2061864A1
Application number: DE19702061864
Authority: DE
Priority date: 1969-12-18
Filing date: 1970-12-16
Publication date: 1971-10-14
Also published as: ES395209A1; FI53700B; YU35434B; CA992979A; YU292770A; FR2081381A1; ES395207A1; CH566288A5; NL7017884A; ES385918A1; SU507224A3; CH566290A5; CH566963A5; DE2061864B2; AT305987B; SU440826A3; NL164552C; CH566289A5; NL164552B; DK137380C

Description

worin Ar ein Phenyl- oder Naphthylrest ist, T. ein Sauerstoffatom oder eine Hydroxygruppe + Viasserstoffatom, Y eine gegebenenfalls substituierte Alkylengruppe aus 1-4 Kohlenstoffatomen, R₁ eine Acyloxy-, Aeyloxyalkosy*-, Acylamino- oder Acyialiylaminognippe (-N(Alky3j( AcyI)J, R₄ v/asserstAf f oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, R₅ Wasserstoff, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder eine Acylgruppe ist und ^2 » ^3» ^e ^unc^ ^7? die.gleich oder verschieden sind, T/asserstoffatome, Halogenatome, Hydroxy-, niedriginolekulare Alkoxy-, Acyloxy-, Amino-, Alkylamino, Diälkylamino-, Acylamino-, Nitro-, niedrigniolekuiare Alkyl-, niedrigmolelmlare^Halogenalkyl-, v;ie zum Beispiel Trifluormethyl~ und niedrigmolekulare Alkylthiogruppen bedeuten und wobei sich die Acylgruppen von gesättigten oder ungesättigten geraden oder verzweigten, gegebenenfalls durch Halogenatome, Hydroxygruppen, acylierte Hydroxygruppen, Oxogruppen, niedrigmolekulare Alkoxygruppen oder Phenylreste- substituierten Fettsäuren mit 2 - 10 Eohlenstoffatomen, wobei die Phenylreste auch durch Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen sowie

~ 1a

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BAD ORIGINAL

Halogenatome substituiert sein können, von gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogenatome, Hydroxygruppen, acylierte Hydroxygruppen, niedriginclekulare Alkylgruppen oder niedrigmolekulare Alkoxygruppen substituierten Benzoesäuren oder von niedrigmolekularen aliphatischen Halbestern der Kohlensäure oder dem Kohlensäurephenylhalbester ableiten sowie deren Salze, deren optisch aktive Isomere bzw. Diastereomere.

Als Substituenten von Y kommen beispielsweise in Betracht: Halogenatome, Hydroxygruppen, niedrigmolekulare Alkoxygruppen und Acyloxygruppen. Die Gruppe Y kann gerade oder verzweigt sowie gesättigt oder ungesättigt sein. Insbesondere bedeutet Y die Gruppierung

-CH- oder -CH-CH₀- oder -C=CH- oder -CH-CH-

I I ² i I

R' R' R' R' OH

wobei R¹ Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet. PUr sämtliche Acylgruppen dieser Anmeldung gilt die oben angegebene Definition.

Palis die Acylgruppen sich von einer wie oben angegebenen Fettsäure ableiten die durch einen Phenylrest substituiert ist (z.B. Zimtsäure, ζΧ-Methyl- oder OC-Äthylzimtsäure), dann kann dieser Phenylrest ebenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methylgruppen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxygruppen, Hydroxygruppen sowie Halogenatome, insbesondere Chlor und Fluor, substituiert sein.

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RAfI ORtQINAL

Die Alkylgruppen als solche sowie als Bestandteil anderer zusammengesetzter Gruppen (beispielsweise Alkoxygruppen) bestehen, falls nicht anders erwähnt ist, aus 1 - 6 Kohlenstoffatomen und können gerade oder verzweigt sein. Ebenso handelt es sich bei den aliphatischen Kohlensäurehalbester-Derivaten um solche, deren Alkylgruppe aus 1-6 Kohlenstoffatomen besteht.

Unter Acylaminogruppen werden auch solche verstanden, bei denen das zweite Wasserstoffatom am Stickstoff durch eine Alkylgruppe substituiert ist (-1

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind pharmakologisch und pharmazeutisch wirksam. Das WirkungsSpektrum umfasst antiphlogi stische, analgetische antipyretische, broncholytische und Herzkreislauf-Wirkung.

Insbesondere \<firä neben der Herzkreislaufwirkung eine starke antiphlogistische Wirkung beobachtet, wie beispielsweise bei Verbindungen, bei denen R₁ eine Acylaminogruppe ist. Ebenfalls sind Verbindungen, bei denen die Acylgruppe des Restes R₁' sich von einer ungesättigten Säure ableitet, sowie Verbindungen, bei denen Y durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, stark antiphlogistisch wirksam

Andere Verbindungen sind broncholytisch- und herzkreislauf-wirksam und zeigen ausserdem eine, wenn auch meist schwache, anti-

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phlogistische Wirkung. Beispiele hierfür sind unter anderem Verbindungen, bei denen R₁ eine Acyloxygruppe ist.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man in an sich bekannter Weise

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R₁ 0 R₄

;Ar -C-CH₂ . II

/I

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

III

wobei die Symbole Ar, Y sowie R₁ bis R₇ die oben angegebene Bedeutung haben, mit Formaldehyd oder Formaldehyd liefernden Stoffen umsetzt oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R₁ 0 R₄

\ Il ι

Hr - C - CH = CH₂ IV

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bzw* die entsprechende Mannichbase der allgemeinen Formel

I I⁴ /*

- C - CH - CH₈ ■- H^/ ■ V

R₂/ R₃ R9

worin die Symbole Ar, sowi'e- R₁ -bis R₄'..die oben-,angegebene. Bedeutung haben und R₈ und R₉ niedrigmolekulare Alkylgruppen sind oder zusammen eine Cycloalkylgruppe bilden, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt, oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R₁ Z R₄

\ Ii I

Ar - C-CH-CH₂Z VI

R₂/ R₃

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₇

worin die Symbole Ar, X, Y sowie R₁-Il₇ die oben angegebene Bedeutung haben und Z und ¥ jeweils- voneinander verscl: ' -y· sind und entweder ein Ilalogenatom oder die Gruppe -K.7. deuten, in Gegenwart eines basischen Stoffes umsetzt odt

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d) in einer Verbindung der allgemeinen Formel

K X R₄ R₅

\ Il I |°

Ar-C-C -r=r CII - IT - Y -//

Sl

worin die Symbole Ar, X, Y sowie R₁ - R₇ die oben angegebene Bedeutung haben, die CC-Doppelbindung reduziert oder

e) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₁ eine Nitrogruppe ist und Ar, X, Y sowie R₂-R₇ oben angegebene Bedeutung haben, mindestens diese iiit ro gruppe zur Arninogruppe reduziert und anschliessend acyliert oder

f) in einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R₁ eine Oxy-, Oxyalkyl-, Amino- oder Konoallrylaminogruppe ist und die übrigen Symbole Ar, X, Y sowie R₂-R₇ die oben angegebene Bedeutung habtsn mindestens dio R₁ -Gruppe acyliert

und gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen eine oder mehrere Oxo-Gruppen zur Hydroxygruppe reduziert und/oder gegebenenfalls wei tere Oxy- bzv/. Aminogruppen acyliert.

Die Verbindungen können nach bekannten Methoden in die Salze übergeführt werden. Als Anionen für die Salze kommen die hierfür bekannten und therapeutisch verwendbaren Säurereste in Frage.

Der Verfahrensweg a) wird meist in einem Temperaturbereich zwischen 20° und 150° C durchgeführt. Als Losungsmittel kommen hierfür beispielsweise Alkohole, Dioxan, Eisessig usw. in Betracht.

Der Verfahrensweg b) wird im allgemeinen bei Verwendung eines ungesättigten Eetons bei Temperaturen zwischen 0° und 80° C in einem inerten lösungsmittel, beispielsweise Aether, Aceton

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Dioxan oder Chloroform durchgeführt, während bei Verwendung der entsprechenden Mannichbase V die Reaktionstemperatur zwischen 30° und 120° C liegt und als Lösungsmittel beispielsweise Wasser, Alkohol/Wasser oder ein Zweiphasep-system wie Wasser/Benzol oder Wasser/Toluol in Betracht kommt.

Der Verfahrensweg c) wird in einem Temperaturbereich zwischen 20° und 140° in einem Lösungsmittel oder Suspensionsmittel, wie Alkoholen, Aether, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid usw., durchgeführt. Als basische Stoffe kommen z. B. 'in Frage: Alkalialkoholate, Alkaliamide, Alkalicarbonate, tertiäre Amine usw.

Die Reduktion der CC-Doppelbindung^emäss dem Verfahren d), wird zweckmässig in einem üblichen organischen Lösungsmittel durch Hydrierung in Gegenwart platinhaltiger Katalysatoren, beispielsweise Platin} Platinoxid, Platin auf Kohle usw. bei leicht erhöhter Temperatur durchgeführt. Im allgemeinen kommt ein Temperaturbereich zwischen 30 und 70° C in Frage. Besonders günstig "sind Temperaturen zwischen 30 und 50° C. Der Druck, unter dem die Hydrierung durchgeführt wird, kann zwischen Normaldruck und ca. 20 atü liegen, im allgemeinen genügt Normaldruck. Das verwendete Losungsmittel ist vorzugsweise polar. Es wird solange hydriert, bis die zur Sättigung einer Doppelbindung erforderliche theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen ist.

Die Reduktion nach Verfahren e) kann z. B-. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium, Platinoxid, Raney-Nickel usw. bei Temperaturen zwischen 20° und 100° C und Normaldruck in einem Lösungsmittel, wie z. B, Alkoholen, Alkohol/Wasser oder Eisessig, oder mit nascierendem Wasserstoff (Zink/HCl, Fe/HCl) durchgeführt werden.

Die Acylierung der Oxy- und/oder Aminogruppen wird in üblicher Weise durch Umsetzung mit einer entsprechenden Säure bzw. dem

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^BAD

funktion eilen Derivat einer solchen Säure v/ie dem Halogenid, Anhydrid, Amid, Ester oder Keten durchgeführt. Die Umsetzung kann hier mit und ohne lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 - 300° erfolgen. Verwendet man die freien Säuren, so liegen die Temperaturen meist oberhalb 100°. Als Lösungsmittel eignen sich z. B. Alkohole, aromatische Kohlenwasserstoffe, Dioxan, Tetrahydrofuran, aliphatische Aether, Dimethylsulfoxyd, aliphatische Ketone, IT-Methyl-pyrrolidon, SuIfolan usw. Zuweilen empfiehlt sich bei diesem Verfahrensweg der Zusatz basischer Stoffe, wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyde, -alkoholate, -carbonate oder -acetate, tertiäre Amine, Pyridin usw. Im Falle der Verwendung von Ketenen, Estern und der freien Säuren sind jedoch basische Mittel nicht mehr erforderlich.

Je nach Stellung im Molekül besitzen die Oxy- bzw. Aminogruppen verschiedene Reaktionsfähigkeiten. Hierdurch ist auch eine selektive Acylierung möglich. Die aromatischen Aminogruppen werden am leichtesten aceliert. Selektive Acylierung dieser Aminogruppen kann z. B. durch Umsetzung mit aequimolaren Mengen 'Säurechlorid oder Anhydrid in einem inerten Lösungsmittel, ,?.. B. Aether, Aceton, Dimethylformamid usw., ohne oder mit Zusatz einer äquiinolaren Menge säurebindenden Stoffes, s. Bc Pyridin, Triethylamin usw. bei niedrigen Temperaturen, z. B. zwischen 0 und 20° C erreicht werden.

Aromatische Amino- und aromatische Hydroxygruppen werden z.B. acyliert mit der berechneten Menge Säurechlorid in Gegenwart von wässrigem Alkalihydroxyd bei 0 bis 30° C, oder mit der äquimolaren Menge Säurechlorid oder Anhydrid in einem Lösungsmittel, z, B. Aether, Dioxan, Dimethylformamid, in Gegenwart einer TJeberschusses von säurebindenden rütteln, z. B. Pyridin, Triäthylamin, bei niedrigen Temperaturen, z. B. zwischen 0 und 30° C.

Unter härteren Bedingungen können dann auch solche Oxygruppen acyliert werden, die nicht aromatisch sind. Hier verwendet καη ζ. B. einen Uoberschuss an Säurochloridon oder Anhydriden in einem Lösungsmittel,v/ie beispielsweise Dioxan, Chloroform, in

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BAD ORlGWAt ^c ^¹

Gegenwart eines Ueberschusses von säurebindenden Mitteln, beispielsweise Pyridin, Triäthylamin oder Pyridin als Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur zweckmässig zwischen 40 und 140° C.

Die Reduktion von Oxogruppen kann mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium, Platinoxid, Raney-lTickel, bei Temperaturen zwischen 20° und 100° und 1 bis 50 atm. Druck in einem Lösungsmittel, wie Alkohol, Eisessig usw. durchgeführt werden. Als chemische Reduktionsmittel eignen sich Hydride, insbesondere Alkalihydride und komplexe Alkal Hydride wie z.B. Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid tisw., oder auch Alkoholate, wie z. B. Aluminiumsopropylat. Als Lösungsmittel kommen z. B. Wasser, Alkohole oder Aether in Betracht; die . "' _ Temperatur liegt im allgemeinen zwischen 0° und 150°«

Die erhaltenen Verbindungen, die optisch aktive Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Racemate anfallen, können in an sich bekannter Weise z. B. mittels einer optisch aktiven Säure in die optisch aktiven Isomeren gespalten werden«

Es ist aber auch möglich, von vornherein optisch aktive bzw. auch diastereomere Ausgangsstoffe einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende reine optisch aktive Form bzw. diastereomere Konfiguration erhalten wird.

Die ex'findungsgemässen Verbindungen sind zur.Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw. Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemässen Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologif;ch ■bzw. pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung de""- Arzneimittel kann unter Verwendung der bekannten und üblich'.-. ;;..r mazeutischen Trägermittel und Zuschläge erfolgen. Die Arz._t. .v mittel können onteral, parenteral, oral, porlingual oder in Form von Sprays angewendet werden.

"i 09842/2000
BADORiGlNAL

Die Verabreichung kann in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Liquida oder Aerosolen erfolgen. Als Liquida kommen zum Beispiel in Präge: Oelige oder wässrige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wässrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen.

Die Ausgangssubstanzen für das Verfahren f) können beispielsweise nach den in den belgischen Patentschriften 630.296, 735.213, 730.433 sowie in der spanischen Patentschrift 355.604 beschriebenen Verfahren erhalten werden.

Die Ausgangssubstanzen, die für das Verfahren d) verwendet werden können, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

Il

Ar-C-CH₂ - CHO

bzw. dem entsprechenden Alkalienolat (aus dem entsprechenden Acetophenon und Aethylforaiiat in Gegenwart von Natrium) mit einer Verbindung der Formel

in einem Lösungsmittel (Wasser, Alkohole) erhalten werden.

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Die pharniakologische wirkung der erfindungsgemäßen Verbindugen wurde beispielsweise nach folgenden Methoden untersucht:

1 . Antiphlogistische

Die beanspruchten Verbindungen wurden am Carrageenin-Ödem der Rattenpfote in Anlehnung an die Methode von Doruenjoz u. Mitarbeiter (Arch.exp.pharm.path. 230 (1957) 325) auf antiphlogistische Wirkung geprüft.

In dieser Versuchsanordnung waren die Verbindtingen bei oraler Applikation im Dosenbereich von 1 bis 5oo mg/kg stark antiphlogistisch wirksam. Die besten dieser Verbindungen bewirken bei 3 bis 6 mg/kg oral eine ödeinhemmung von 5o^o.

Zur Beiirteilung der wirkung kann das bekannte Antiphlogistikuni kum Salicylamid herangezogen werden, das olne entsprechende Wirksamkeit im Vergleich mit den meisten beanspruchten Verbindungen erst bei wesentlich höherer Dosierung entfaltet.

2. Herz- und Krei s 1 au f.wirla.i ng

Die beanspruchten Verbindungen wurden am isolierten Meerschweinchenherzen in der Anordnung nach Langendorff (pflüger's Arch. 6Λ_ (1895) 291) auf ihre Wirksamkeit hinsichtlich des Coronardendurchflusses, der inotropen Wirkung und der Herzfrequenz geprüft. Außerdem wurden sie am narkotisierten thorakotoinierten Hund untersucht. Hier wurden mittels elektromagnetischer Flußmessung und Druckmessung im Innern der¹ Herzkammer wesentliche Parameter der Herz- und Kreislauftätigkeit erfaßt.

Am Langendorff-Herzen bewirken die Verbindungen im Dosenbereich von 5 bis 500 /ig/Herz eine Coronarerweiterung bei gleichzeitiger Steigerung der Kontraktionskraft. Am narkotisierten Hund bewirken die Substanzen im Dosenbereich von 0,01 bis 5 t:i,;./kg

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HRLGlNAL

iv. beziehungsweise von 0,5 bis 50 mg/kg oral eine deutliche Steigerung der Kontraktionskraft des Herzens, die in einer Zunahme des Herz-Zeitvolumens und des Quotienten dp/dt sichtbar wird. Gleichzeitig kommt es zu einer erlieblichen land anhaltenden Mehrdurchblutung des Coronarsysteins. Die Verbindungen sind daher geeignet, sowohl die Leistung als auch die Durchblutung des Herzens zu verbessern. Zur Beurteilung der Wirkung kann Papverin herangezogen werden, das im Vergleich zu den beanspruchten Verbindungen jedoch eine geringere Inotropie und eine wesentlich kürzere Wirkungsdauer besitzt.

3» Broncholytische Wirkung

Die prüfung auf bronchospasniolytxsche Wirkung erfolgte am isolierten Tracheal präparat des Meerschweinchens nach der Methode von Castillo und de Beer (j. pharni. Therap. _9_0 (1 10^)· Das prinzip der Methode besteht in der der Abschwächung beziehungsweise Aufhebung eines Histaminspasnms durch Zugabe der Testsubstanz. Tn dieser Versuchsanordaung zeigten die Verbindungen eine bronchospasniolytische wirkung im Dosenbereich

— £\ — f\

von 2,5 . 10 bis 8 . 10 g/ml Testlösung. Zur Beurteilung der Wirkung kann Papaverin herangezogen werden, das im Vergleich zu den beanspruchten Verbindungen eine beträchtlich kürzere Wirkungsdauer besitzt.

h. Toxizität

Die akute Toxizität wurde nach der Methode von Miller und Tainter (proc. Soc. Exper. Biöl. Med. _5J7 ("\9hk) 261 ) bestimmt. An der Ratte liegt sie, ausgedrückt durch die LD 50 mg/kg, bei oraler Applikation zwischen 100 und 5000 mg/kg. An der Maus leigt sie, ausgedrückt durch die LD 50 »iß/kg, bei oraler Applikation zwischen tOO und 5000 mg/kg und bei. intraperitonealer Applikation zwischen IO und 2000 mg/kg.

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Beispiel 1 Ά

Λ?-β- (^l-Phenyl-l-hydroxy-propyl-^)-amino J -3-acetoxypropiophenon

CH₃ COO

CO - CII₂ - CH₂ - NH - CH

I
CH₃

17>8 g (0,l Mol) 3-Acetoxy-acetophenon, 3 S Paraformaidehyd und 18,7 S (0,l Mol) //-Norephedrin.HCl werden in I50 ml Isopropanol 2 Stunden unter Rückfluss gekocht, wobei nach 1/2 Stunde weitere 2 g Paraformaldehyd zugegeben werden. Beim Erkalten fällt das HCl-SaIz aus, das aus Methanol umkristallisiert wird.
F. 205 - 206⁰C.

Beispiel 2

.Ji -8- £l-Phenyl-l-hydroxy-propyl~(2)-amino J -3-trimethylacetoxy-propiophenon

CH, I
CH, - C - COO

³ </ y— CO - CH₂ - CHp - NH - CH

CH₃

33 S (0»15 Mol) 3-Trimethylacetoxy-acetophenon, 5 + 2 g Paraformaldehyd und 28 g (o,15 Mol) -t -Norephedrin.HCl werden in 100 ml Isopropanol wie in Beispiel 1 umgesetzt. Das HCl-SaIz wird aus Äthanol urnkristallisiert.
F. 199 - 200°C.

Beispiel 3

Λ- -p- £"l-pheriyl-l-hyd'roxy-propyl-(2) -amino Ί -3-ö'nantlioy.] ί· propiophenon

109142/2000 SAD ORIOlNAI-

CH₃-(CII₂ )₅ - COO^ CH(OH)-/7~^N\

CO - CH₂ - CH₂ - NH - CH

37 »6 g (o,15 MoI) 3-Onanthoyloxy-acetophenoii, 5 + 2 g Paraformaldehyd und 28 g (0,15 Mol) X -Norephedrin.HCl werden in 100 ml Isopropanol wie in Beispiel 1 umgesetzt. Deis HCJ-SaIz wird aus Äthanol uinkristallisiert.
F. 168 - 170°C.

Beispiel 4

Jl-B- (~l-Phenyl-l-hydroxy-propyl-(2)-amino 7 -3- Y-chlor-butyryloxy)-propiophenon

Cl-(CH₂ ), -COO , . /T~\\

^{v 2/3} \ CH(OH)V/ \\

\V- CO - CH₂ - CH₂ - NH - CII

CII₃

.24,5 g (0,1 Mol) 3-(Y -Chlor-butyryloxy)-acetophenon, 6 g Paraformaldehyd und 18,7 g (0»l Mol) JL -Norephedrin.HCl werden in 100 ml Isopropanol unter Zusatz von 2 Tropfen Eisessig 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach jeweils 1 Stunde werden weitere 6 g Paraformaldehyd zugegeben. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand nacheinander mit Äther und Wasser behandelt und das zurückbleibende HCl-SaIz aus Isopropanol/ Methanol umkristallisiert.
F. 181 - 182°C.

Beispiel 5

X-ß- (Jl-Phenyl-l-hydroxy-propyl-(2)-amino "J -4- ( X -chlor-butyryloxy) -propiophenon

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BAD ORIGINAL

ch(oh)-// v>

Cl-(CH₂) 3-000-^ \V-CO - CH₂ - CH₂ - Nil - CH

CH₃

2*U5 S (0,1 Mol) U-(^ -Chlor-butyryloxy)-acetophenon, 3 χό g Faraformaldehyd und 18,7 g (0>l Mol)^ -Norephedrin.HCl werden in 100 ml Isopropanol + 2 Tropfen Eisessig analog Beispiel k umgesetzt und aufgearbeitet. Das HCl-SaIz wird aus Isopropanol umkristallisiert.
F. 175 - 17o°C.

Beispiel 6

JL-B- £ l-Phenyl-l-hydroxy-propyl~(2)~ainino J -3-methoxyacetoxy-

propiophenon

CH₃O - CH₂COO _CH(0H)

I
CO - CH₂ - CII₂ - NH - CH

CH₃

32 g (0,158 Mol) 3-Metb.oxyacetoxy-acetoptienon, 6 + 3 g Paraformaldeliyd und 28,8 g (o,158 MoI)X -Norephedrin.HCl werden in 150 ml Isopropanol analog Beispiel 1 umgesetzt. Das HCl-SaIz wird aus Äthanol umkristallisiert. F. 188 - 189⁰C.

Beispiel 7

X- -ß- £l-Phenyl-l-hydroxy-propyl-(2)-amino J -3-diphenylacetoxy-propiophenon

CH - COO

- NH - CH

CH₃

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ntn

61 g (O_fl85 Mol) 3-Dipfreⁿyl^acet^oxy-^acet°Ph^enon» α + 3 g Paraformaldehyd und 34,6 g (0,185 Mol)L -Norephedrin.HCl werden in 220 ml Isopropanol analog Beispiel 1 umgesetzt. Das HCl-SaIz wird aus Methanol urnkristallisiert.
F. I90 - 191⁰C.

Beispiel 8

*· -B- /~l~Phenyl-l-hydroxy~propyl-(2)-amino J -2-(4-anisoyloxy)-propiophenon

CO- CH₂ - CH₂ -NH- CH

CH₃

25 e (°|O92 Mol) 2-(4-Anisoyloxy)-acetophenon, 3 + 3 g Paraformaldehyd und 15»7 g (0,084 Mol) •£ -Norephedrin.HCl werden in 60 ml Isopropanol analog Beispiel 1 umgesetzt. Das HCl-SaIz wird mit 100 ml Aceton gefällt und aus Methanol umkristallisiert. F. 183 - 185^ÜC.

Beispiel 9

X-P- £"l-Phenyl-1-hydroxy-propyl-( 2) -amino"] -3-( 3-anisoyloxy) -

propiophenon

I CO - CH₂ - CH₂ - NII - CH

CH₃

25i8 g (0,l Mol) 3-( 3-Anisoyloxy)-acetophenon, 3 + 2 g Parafortnaldehyd und 18,7 g (0,1 Mol) Ji -Norephedrin.HCl werden in 150 ml Isopropanol analog Beispiel 1 umgesetzt. Das HCl-SaIz wird aus Methanol umkristallisiert.
F. 193 - 194°C.

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BAD

χ, -P- /"l-Phenyl-l-hydroxy-propyl-(2)-amino 1 -3,5-diacetoxypropiophenon

CH, COO' /T-\\

³ \ CH(OH)-// V>

:o - CH₂ - CH₂ - NH - cn

CH₃COO' ^CH3

23)6 g (0,l Mol) 3»5-Diacetoxy-acetophenon, 3 + 2 g Paraformaldehyd und 18,7 S (0,l Mol) i^-Norephedrin.IICl werden in 50 ml Isopropanol analog Beispiel 1 umgesetzt. Das HCl-SaIz wird aus Methanol uinkristallisiert.
F. 204 - 205°C.

Beispiel 11

Jo-B- ri-Phenyl-l-hydroxy~propyl-(2)-amino J -3-(2-acetoxyäthoxy)-propiophenon

CH, - COO - CH₂ - CH₂ 0

(/ y—CO - CH₂ - CH₂ - NH - CH

X=/ I

CH₃

26,9 g¹ (0,11 Mol) 3-(2-Acetoxy-äthoxy)-acetophenon, 3 +· 2 g Paraformaldehyd und 18,7 S (0»l Mol)^-Norephedrin.HCl werden in 60 ml Isopropanol analog Beispiel 1 umgesetzt. Das HCl-SaIz wird aus Methanol uinkristallisiert.
F. 184 - 186⁰C.

Beispiel 12

X-ß- £l-Phenyl-l-hydroxy~propyl-(2)-atnino "1 -1-acetoxypropionaphthon-(2)

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BAD ORIGINAL

CO - CH₂ -- CH₂ - NH - OJi

CH₃

33 S (O,l45 Mol) l-Acetoxy-acetonaphthon-(2), 4,5 + 4,5 g Para· formaldehyd und 27 ε (°»l'*5 Mol)-C-Norephedrin.IICl werden in 100 ml Isopropanol analog Beispiel 1 unigesetzt. Das HCl-SaIz wird mit Aceton gefällt und aus Isopropanol umkristallisiert. F. 177 - 178°C.

Beispiel I3

/£_|3_ £l-Phenyl-l-hydroxy-propyl~( 2) -aminoj -4-acetoxypropionaphthon-(1)

CH(OII)-// \> CO - CH₂ - CII₂ - NH - CII

CIK

0-COCH₃

36 g (O,158 Mol) 4-Acetoxy-acetonaphthon-(l), 4,5 + 4,5 g Paraf orinaldehyd und 29,4 g (0,158 Mol) & -Norophedrin.HCl werden in 100 ml Isopropanol analog Beispiel 1 umgesetzt» Das HCl-SaIz wird mit Aceton gefällt und aus Äthanol urnkristallisxert. F. 191 - 192^OC.

Beispiel 14 V- -B- r~l-Phenyl-l-hydroxy-propyl-( 2)-amino J -3-aceta'nino-

propiophenon CH₃ CO-NH

C)I(Oll)-// \\

CO - CH₂ - CH₂ ~ NH - CH

CIl₃

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BAD ORIGINAL

- TCT -

17.7 e (θ,1 Mol) 3-Acetamino-acetophenon, 3 + 1,5 g Paraformaldeliyd und 18,7 S (0,1 Mol)-£-Norephedrin.HCl werden in 50 ml Isopropanol wie in Beispiel 1 umgesetzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und das zurückbleibende HCl-SaIz aus Aceton kristallisiert.
F. 180 - 181°C.

Beispiel

d,£ -8- £i-(^-Hydroxy-phenyl)-l-hydroxy-propyl-(2)-aminoJ -3~ (ß , |3-dimethyl~acrybylamino)-propiophenon

CH, -C=CH-CO-NH /7

³ j \ CH(0H)-(/

CH₃ fi~\_ ^!

V V-CO-CH₂-CH₂-NIi-CH

CH₃

52 g (θ,2Λ Mol) 3-(B , ß-Ditnetliyl-acryloylainirjo)-acetophenon, 7,8 g (0,2o Mol) Paraf orraald ehyd und Ίθ,ό g (0,2 Mol) ά.,L -4-Hydroxy-norephedrin.HCl werden in 200 ml Isopropanol 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach werden ca. 100 ml Isopropanol abdestilliert und. der Rückstand mit 100 ml Aceton versetzt. Das ausgefallene HCl-SaIz wird mit 200 ml Wasser verrührt, abgesaugt, mit Aceton gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, F. 200°C.

Beispiel Io

Λ--Ρ- £_l-Phenyl-l-hydroxy-propyl-(2)-amino J -3-(ß , ß-dimethylacryloylamino)-propiophenon

CH₁-C=CH-CO-NH

CH(OH)-// \)

CO-CH₂-CH₂-NH-CH

I CH₃

21,7 g (0,1 Mol) 3-(ß ,ß-Dimothylacryloylainino) -acetophenon, 3,9 g (0,13 Mol) Paraformal dehyd und 18,7 g (0,1 Mol)^-Norephedrin.HCl werden in 100 ml Isopropanol 0 Stunden unter

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Rückflxiss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Äther versetzt und das ausgefallene HCl-SaIz aus Isopropanol umkristallisiert» F. l6k°C.

Beispiel 17

JL-B- j[jL-Phenyl-l-hydroxy-propyl~(2)-amino Ί -4-( β , Ρ-dimethylacryloylainino) -propiophenon

CH₃

CH₃ -C=CH-CO-NH-// y~ CO-CH₂ -CH₂ -NH-CIi

CH₃

21,7 g (o,l Mol) k-( P , SB-Dimethyl-acryloylami.no)-acetophenon, 3,9 g (0,13 Mol) Paraformaldehyd und 18,7 G (0,l Mol) £-Norephedrin werden in 120 ml Isopropanol 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Äther versetzt und das ausgefallene HCl-SaIz abgesaugt und euis Methanol umkristallisiert. F. 217 - 218°C.

Beispiel 18

d,>C -P- f_l-( 4-Hydroxy-phenyl )-l-hydroxy-propyl-( 2) -amino ~J ~h~ (P,ß-dimethyl-acryloylamino)-propiophenon

CH₃ CH (OH)-// V)-OH

CH₃-C=CH-CO-NH-^ "V-CO-CH₂-CH₂-NH-CH

CH₃

21,7 S (0,l Mol) 4-(ß,P-Dimethyl-acryloylaminoJ-acetophenon, 3,9 g (0,13 Mol) Paraformaldehyd und 20,3 S (0,l Mol) d,jt-4-Hydroxy-norephedrin.HCl werden in I50 ml Isopropanol 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann werden ca. 100 ml Isopropanol abdestilliert und der Rückstand mit 100 ml Aceton versetzt. Das ausgefallene HCl-SaIz wird mit 200 ml Wasser verrührt, abgesaugt, mit Aceton gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, F. 210 - 211°C.

1Ö98A2/2000 BAD

Beispiel 19

jL~$- £"l-Phenyl-l-hydroxy-propyl-(2)~ainino"2 -2-((3 , ß-dirnethylacryloylamino)-propiophenon

CH,-C=CH-CO-NK

■ Λ

CH₃

CO-CH₂-CH₂-NH-CH

■ CH₃

Io g- (0,07^ Mol) 2-(ß , R-Diniethyl-acryloylamino) -acetophenon, 2,9 g (0,096 Mol) Paraformaldebyd und 13,8 g (0,074 Mol) £ -Norephedrin.HCl werden in 50 ml Isopropanol 0 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Äther versetzt und das ausgefallene HCl-SaIz aus Methanol umkristallisiert. F. 218°C.

Beispiel 20

d, (L-P- £_l-( 4-IIydroxy-phenyl)-l--hydroxy-propyl-(2)-amino J -hcarbäthoxyamino-propiophenon

C₂ H₅ O-CO-NH-// "v^- CO-CH₂ -CH₂ -NH-CH

CH₃

62,1 g (0,3 Mol) ^-Carbäthoxyarnino-acetophenon, 11,7 g (0,39 Mol) Paraf ormaldehyd. und oO,9 g (θ,3 Mol) d ,JL -4-Hydroxy-norephedrin.IICl werden in 300 wl Isopropanol 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das HCl-SaIa fällt beim Erkalten aus und wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 19 e. F. 198⁰C.

10 9 8 42/2000 BAD ORtOfNAL

B- ( p-Methoxybenzylamino) -3- ( 3 » 3--diinethyl ac ryloyl amino) - pro pi ο-ph en on

CH₃-C = CH-C=O

I I

CH₃ NH

COCH₂ CH₂ NIICH₂-<\ /V-OCII₃

31 g (0,1 Mol) ß-Diifiethylamino-3-( 3, 3-diinfethylacryloylaiiiino)-propiophenon.ilCl werden in 120 inl Wasser + 4θ inl Äthanol unter Erwärmen gelost und 13i7 S p-Methoxybenzylamin, gelöst in <(Ό ml Äthanol, zugegeben. Nach 2 Minuten scheidet sich aus der klaren, ca. 30° warmen Lösung, ein Öl ab. Über Nacht kristallisiert d;.s Öl und wird abgesaugt. Das Rohprodukt wird in wenig Äthanol heiss gelöst, mit derselben Menge Methanol verdünnt and gekühlt, wobei die Mannichbase kristallisiert. Diese Reinigung wird noch zweimal wiederholt, dann ist das Produkt sauber. F. 13o°C.

Beispiel 22

B- ( 2-Phenyl-äthylamino) -3-(3 » 3-d im ethyl eic ryloyl amino) -propiophenon

CHo-C = CH-Cr=O

I
CH₃

COCH₂ CH₂ NHCII₂ CH₂ ~/\ )>

31 g (0,l Mol) P-IJimethylainino-3- ( 3 » j-diniethylcicryloylamino) ■ propiophenon.HCl + 12,1 g Phenäthylainin werden wie üblich in Wasser/Äthanol urngesetzt. Nach 5 Stunden wird mit Wasser verdünnt und die ölige Abscheidung in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird dreimal mit Wasser gewaschen. Aus der Ätherlösung kristallisiert dann die Mannichbase aus und \vird aus Methanol-Äther als Fumarat gefällt. Das Fumarat wird aus Isopropanol + Äthanol uiiikristal! .isier L. F. 100⁰C.

1098A2/2000 BAD ORIQfNAt

- 2Λ—

P-(2-Phenyl-l-methyl-äthylarnino)-3-(3, 3-diinethylacryloylaminopropiophenon

CH₃-G = CH-C=O

CH.

CH,

COCII₂ CII₂NII-CH-CH₂ —<x J

31 g ß-Dimethylaminο-3-(3 > 3-diniethyl ac ryloyl amino )-propiophenon. HCl + 13,5 Amphetaniin werden vereinigt. Nach kurzer Zeit setzt sich ein Öl ab. Das Öl wird in Äther aufgenommen, mit Methanol verdünnt und die Mannichbase als Fumarat gefällt. Das Fumarat wird aus Methanol~H₂0 und aus Methanol-Äther umkristallisiert. F. 110°C.

Beispiel 2k

p-r2-(^-Chlorphenyl)-l-hydroxy-äthylaiiiinoJ-3-(3_}3-dimeth.ylacryloylamino)-propiophenon

CH,

I
HC = C - CH,

/-—r\

:0(CII₂ )2 -NH-CH₂ -CH —</ y-Cl

OH

31 g ß-Dimetliylamino-3-(3,3-dimethylacryloylainino-propioph.enon. HCl und 17 g E-i^-chlorphenylJ-l-hydroxy-athylamin werden in einem Vasser-Methanol-Gemisch (2 : 1, 300 ml) bei 50⁰C 30 min. gerünrt. das sich abscheidende sirupöse Öl wird dekantiert. Die Ätherlösung der Ba.se wird zu 8 g Fumarsäure in I50 ml Äthanol gefügt. Das Fumarat kristallisiert nach einiger Zeit rein aus, ■

F. 139 - i

109842/2000
BAD ORIGINAL

Beispiel 25

β- [_2~(^-Methylphenyl)~l-hydroxy~äthylarnino acryloylamino)-propiophenon

-3- ( 3 , 3-diniethyl-

OH

C0 ( CII₂ ) ₂ - NH- CH₂ - CH -/v //"~^CH3

31 g ß-Diniethylainino-3- ( 3» 3-dirneth.ylacr3floylam.ino) -propiophenon, HCl und 15 g 2-(^-rnethyl-phenyl)-l-hydroxy-äthylamin werden in einem Wasser-Methanol-Gemisch (300 ml, 2 : l) bei 50°C 30 min. gerührt. Das sich abscheidende Öl wird dekantiert und in Äther gelöst. Diese Ätherlösung der Base wird au einer Lösung von 8g Fumarsäure in I50 ml Methanol gegeben. Das Fumarat kristallisiert nach einiger Zeit aus und wird aus Methanol umkristallisiert.
F. I6k - 167⁰O.

Beispiel 26

B- [2-(H-Methoxy-phenyl)-1-hydroxyäthyl-amino- ~3-(3» 3-d im ethylacryloylamino)-propiophenon

CII,

I
OC - CH = C - CH₃

I
HN '

P y~-CO( CH₂ J₂-NH-CH₂ -CH-

OH

2h g ß-Dimethylamino-3-(3 ι3-dimethyl-acryloylamino)-propi nphenon, HCl und 11 g 2-(4-methoxy-phenyl)-l~hydroxy-äthylainin werden in 300 ml Wasser-Methanol-Gemisch (2:1) bei 50°C 30 min. lang gerührt. Das sich abscheidende Öl wii^d dekantiert und in Äther gelöst. Die Ätherlösung der Base wird zu einer Lösung von 8 g

109842/2000

BAD

Fumarsäure in I50 ml Methanol gegeben. Das Furnarat kristallisiert nach einiger Zeit aus.
F. ΐΛΐ- - 1^3°C.

Beispiel 2?'

β _, 1^2-(4-Tluorphenyl)-1-hydroxyäthylamino J -3-(3,3-dimethylacryloylarnino)-propiophenon

CH₃
O = C - CH = C - CH₃

NH

I OH

-F

λ />-CO- CH₂ - CH₂ -NH- CH₂ - CH-<f \— 1

31 g ß-Dimethylamino-3-( 3 , 3-dinjethyl-acryloylamino) -propiophenon. HCl und l6,5 g 2-(4-fluor-phenyl)-1-hydroxy-äthylarnin werden in 3OO ml Wasser-Methanol-Gemisch (2 : l) bei 5°°C 30 min. lang gerührt. Von dem sich abscheidenden Öl wird dekantiert und die Base in Äther gelöst. Die Ätherlösung wird zu einer Lösung von 8 s Fumarsäure in I50 ml Methanol gegeben. Das Fumarat kristallisiert nach einiger Zeit aus.
F. 1A8-°C.

Beispiel 28

ß- (^ !-(^-Ilydroxy-phenyl-äthylamino^ -3-(3 ^-diinethyl-acr-yloylamino)-propiophenon

CH,
I

OsC-CHs C- CH₃

C O ( CH₂ ) ₂ - NH- CH₂ - CH₂ -{' V- OH

35 β' P-Dimethylamino-3-( 3 » 3-diniethyl-aci'yloyJ amino)-phenon.HCl und 15 g Z-{h—hydroxy-phenyl)-äthylamin werden in

109842/2000
BADORIGfNAL

300 ml Wasser-Mettianol-Gemisch (2 : l) bei 5O°C 30 min. lang gerührt. Danach wird vom Lösungsmittel abdekantiert und die zurückbleibende erstarrte Substanz in Methanol gelöst. Aus dieser Lösung wird mit Fumarsäure das Furnarat ausgefällt und aus Methanol umkristallisiert.
F. Ih2 -

BeJ spiel 29

d,£~ß- Π-(*!-Hydroxy-phenyl)-1-hydroxy-prophyl-(2)-aminoJ-3-ß,O-dimethyl-acryloylamino-propiophenon

CH₀-C=CH-CO-NH^ CH(OIlV-/ ^ΧΛ—OH

CH₃ // \\ — CO-CIIo-CH₀-NH-CH

CH

37»3 S d,^-ß-/i -( A-IIy droxy-phenyl )-1 -hydroxy-pro|jyl-(2 )-ami noj-3-nitro-propiophenon.HCl v/erden in 250 ml Methanol in Gegenwart von 5 S Palladiuni /Bariumsulfat bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird die Reduktion abgebrochen, vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Das zurückbleibende d, i-ß-/j -(^-Hydroxy-phenyl )-1 -hydroxy-propyl-(2 )-aiiiino7 -3-amino-propiophenon.HCI (F. 173 - 17^° C) wird aus Methanol umkristallisiert.

2o g d,j£-il-[j - (4-Hydroxy-phenyl )-1 -hydroxy-propyl-(2)-amino^— 3~amino-propiophenon.HCI werden in Jo ml Dimethylformamid und 7o ml Aceton gelöst und nach Zugabe von k,6 ml pyridin mit 6i7 S ß »ii-Diniethylacrylsäurechlorid bei Raumtemperatur umgesetzt Nach 15 Minuten wird das d ,£-ß- Γ\ - (4-Hydroxy-phenyl )-1 -3iydroxypropyl-(2)-amino/-3-ß » ß-dimethyl-acryloylamino-propiophenon.

109842/2QOO BAD

HCl durch Zugabe von 2oo ml Benzin als Öl abgeschieden, durch Behandeln mit 25o ml Wasser zur Kristallisation gebracht und aus Methanol timkristallisiert, p. 2oo C.

Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt;

9<>,7 S 3-Nitroacetophenon, 1o1,5 g d,^-4-Hydroxy-norephedrin* HCl und 19 »5 g Paraf oriualdehyd werden in 4oo ml Isopropanol h stimden unter Rückfluß gekocht. Das hierbei ausfallende d, i-tt- Π-(4-Hydroxy-phenyl)-1-hydroxy-propyl-(2)-amino7-3-nitropropiophenoji.HCl (F. 195 C) wird aus Methanol umkristallisiert.

Beispiel 30

d , ^-ß-/ 1 - (4~IIydroxy-phenyl) -1 -hydroxy-propyl-(2 ) -ainino7-3-acetoxy-propiophenon

CH^COO_v CH (OH)-/ V

Y-CO-CH₀-CH₀-NH-CH

I
CH₃

17.8 g (0,1 Mol) 3-Acetoxy-acetophenon, h g Parafornialdehyd und 2o,3 g (0,1 Mol) d,^-4-Hydroxy-norepliedrin. HCl werden in 150 ml isopropanol *4 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei nach 2 Stunden weitere 2 g paraformaldehyd zugegeben werden. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit Wasser und Äther geschüttelt. Das ölig anfallende HCl-SaIz wird in Isopropanol gelöst, mit Xther gefällt und aus Äthanol unikristallisiert. p. I73. - 17/1° c.

10 9 842/2000 BADORIGINAt.

Beispiel 3I

t-ß-[j\ -phenyl-1 -hydroxy-propyl- (2 ) -amino7 -3~ß »ßdimethylacryloyloxy-propiophenon

CH«-C=CH-COO

CH(OH

CH,

/ Vy-CO-CH₉-CH₉-NH-CH

21,8 g (o,1 Mol) 3-ß,ß-Diniethylacryloyloxy-aeetophenon, 3 g Paraformaldehyd und 18,7 S (0,1 Mol)^-Norephedrin.HCl werden in I00 ml Tsopropanol 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei nach 1 Stunde weitere 1,5 S Paraformaldehyd zugegeben werden, Beim Abkühlen fällt das HCl-Salz aus, das aus Äthanol umkri-stalliaiert wird. F. 189 - 190° C

Beispiel 32

d, (f-ß- Π -(Hydroxy-phenyl )-1 -hydroxy-propyl-(2 )-amino/ -3-ß , ßdimethylacryloyloxy-propiophenon

CH₃-C=CH-COO.

CH

CH(OH I

CO-CH₀-CH₀-NH-CII

2 2 j

21,8 g (0,1 Mol) 3-ß, ii-Dimethylacryloyloxy-acetophenon, 3 g Paraformaldehyd und 2o,5 g (o,1 Mol) el ,^ -^-Hydroxy-norepliedrin. HCl werden in I00 rnl Tsopropanol 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei nach 1 stunde weitere 1,5 E Paraformaldehyd zugegeben \ierden.

1 0 9 8 A 2 / 2 0 0 0

BAD ORIGINAL

Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit Wasser und Äther geschüttelt. Das zunächst Ölige HCl-SaIz erstarrt und wird aus Isopropanol umkristallisiert. P. 173 - 1?4° C.

Beispiel 33

d,^-ß- jj - (^-Hydroxyphenyl)-1-hydroxypropyl-(2 )-aminoy -3-(0, ß-dime thy laery 1 oylaniino )-propioplienon,

CH=G(CH₃)₂

"-N--CH-eH-/ \-0H OH

7 g d,@-ß-lf(^-Hydroxyphenyl)-l-hydroxypropyl-(2)-amino/ -3-(ßtO-dimetylacryloylamino)-acrylophenon in 1oo ml Eisessig werden mit o,5 g Platinoxid bei 3° - ^o C bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert. Es wird vom Katalysator abfiltriert, das piltrat mit iso — propanolischer HCl. angesäuert, das HCl-Salz mit Athex" ausgefällt und aus wenig Methanol umkristallisiert. Ausbeute 5 gi Schrnp. 200 C.

Das d_f l-iS-[ 1 -(Jf-Hydroxyphenyl )-1 -hydroxyprox3yl-(2 ) -aminoy -3-(ß , ß-diiiiethylacrylamino )-acryloplienon (Axisgangsprodukt) erhält man folgcndepmaßen:

22 g 3-(ß > ß-Diinetbyl acryloylaniino ) -ncetoplumon in ^loo ml D^oxan werden beJ 3° ~ ^o C mit 1o tnl 33?« Natrium (feinverteilt) in Xylol tropforiv/·"¹ i se versetz t-.

Man rührt 3o Minuten und tropft dann 8 nsl Ai«eisensäureäthylester zui danach wird weitere 3 Stunden bei2o° C gerührt, wobei der zunächst feinkörnige Niederschlag allmählich voluminöser wird. Nun wird eine Lösung von 2o g, i-p-Hydroxy-norephedrin.JICi in 5o ml wasser zugetropft, 1 Stunde gerührt und über Nacht stehen gelassen. Durch Zusatz von Eisessig wird das Gemisch auf ρ 6 gebracht,

hoo ml Xther zugesetzt und die wässrige Schicht abgetrennt. Die organische Phase wird 3 mal mit 1o ml konzentrierter Salzsäure, dann noch 2 mal mit 5o ml 1 obiger Salzsäure ausgeschüttelt. Die vereinigten wässrigen phasen werden unter Kühlen bei 1o - 2o C mit Natriumhydrogenkarbonat neutralisiert. Das hierbei sich abscheidende dicke Öl kristallisiert allmählich beim Reiben. Es wird abgesaugt, die feste Substanz in wenig Aceton gelöst, mit isopropanolischer HC 1 angesäuert und mit Äther b±s zur beginnenden Trübung versetzt. Das Hydrochlorid kristallisiert langsam aus. F. H5 - 7° C.

BAD

Seispiel Jk · . _ ■

«l-.ß-^r-Phenyl-1-hydroxy-propyl-(2)-propiophenon

oT-S-c innamoylamxno-

CH-CH-C-NH

CH(OH] CIL

19 j 3 g i-fl-ZT-Plienyl-l-hydroxy-propy'l-(2)-araino7-3-aminoproplophenon .HCl werden in 120 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 4,1 ml Pyridin mit 9»8 g ZiffltsUurechlorid, gelbst in 25 nil Aceton, bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach . 15 Minuten wird das ^-ß~^-Phenyl-l-hydroxy-propyl-(2)-amino7-3-cinnamoylaraino-propiophenon-hydrochlorid durch Zugabe von 300 nil einer ca. 3 %igen Salzsäure zur Kristallisation ge-•bracht und aus Methanol umkristallisiert. P. 122-127° C

Beispiel 55 " . . ■

-β-β-^Γ-Phenyl-i-hydroxy-propyl-(2)-amino7-3-(4-methyleinnamoylamino)-propiophenon

H
CH,-^ Z)-CH=CII-C-NH

CH(OIl)-<

COCH₂-CH₂-KH-CH CH,

16»7 g -(k-fi-ZT-Phenyl-i-hydroxy-propyl-(2.)-ainin£7~3-a-ininopropiophenoii.IICl werden in 120 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von ^li ml Pyridin nut 9 g -i-Mcthyüzimtsäurechloricl, gelöst in 25 -ml Aceton, bei Raumtemperatur umgesetzt.

10 9842/2000 .'

BAD ORIGINAL

Nach 15 Minuten wird das ■C-ß~_<j/J-I^>henyl~hydroxy-propyl-(2)-amincj7-3-(ⁱi-inethylcinnamoylamino)--propiophenon-hydrochlorid durch Zugabe von 300 ml einer ca. 3 #igen Salzsäure zur Kristallisation begracht und aus Äthanol und einigen Tropfen isopropanolischer Salzsäure umkristallisiert. F. 3Λ4 C,

Beispiel

d,-Ä-ß-/T-(^-Hydroxyphenyl)-l-hydroxypropyl-(2)-amino7-3~ (4-methylcinnainoylamino)-propiophenon

H=CH-C-NH

COCH₀-CH₀-NH-CH CH

17f 5 g d,-fi'-ß-/r-(^/i-Hydroxyphenyl)-l-hydroxypropyl-(2)-aniin£7-

3-amino-propiophenon.HCl .werden in.120, ml„Dimethylformamid ¹ . 4 ml I^rridin mit 9 g

gelöst und nach Zugabe von^P-Met-hylzimtSäurechlorid, gelöst in 25 ml Aceton, bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach I5 Min. wird das d,-^-ß-/T~(^-Hyaroxyphenyl-l-hydroxypropyl-(2)-ainino7- ^-(^-methylcinnamoylaminoj-propiophenon-hydrochlorid durch Zugabe von 300 ml einer ca. 3 ^igen Salzsäure zur Kristallisation gebracht und.das Isopropanol mit einigen Tropfen isopropanolischer Salzsäure umkristallisiert. P. 186-187° C.

Beispiel 37 ' . ' ·"

d,-S-ß-/T-( ^-Hydroxyphenyl )-l-hydroxypropyl-(2 )-aiaino7-3-cinnai:ioyl. amino-propiophenon

CH(OII)-^

U-COCII₀-CII₀-NII-CIi ^{2 2} L·

CH-

-· "32

10984 2/2000 ' BAD ORfQfNAL

■■■■■" If " ■'■■ 2061884

17» 5 g d,^ß.-2T-(<i^Hydroxyphe'nyl)-l~hydroxypropyl-(2j~araino/-3-amino-propiophenon.HCl werden in 120 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 4 ml Pyridin mit.8,3 g Zimtsäure- · chlorid, gelöst in 25 ml Aceton, bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach 15 Minuten wird das d,4~ß-^-(4~HydrQxyphenyl)-l-hydroxy~ propyl-(2)-amin_<o_7"-3-^cii^inamoyla-mino-'propiophenon-hydrochlorid durch Zugabe von 300 ml einer ca. 3 $>igen Salzsäure zur Kristallisation gebracht, in Äthanol gelöst und mit H_Q0 ausgefällt und bei 70° C 3 Stunden getrocknet. F. 147-148° C.

Beispiel 38 . · ·

d,-fi-ß-^T-(4-Hydrqxyphenyl)-l-iaydroxypropyl-(2)-amino7--3" (4-chlorcinnamoylamino)-propiophenon

Il . ■ ■

H=CH-C-NH '.-.·.

CH(OH

\v //-COCH₀-CH₀-KH-CH \ // 2 2 ,

• CH₃

17,5 d,&-Ά-/Ί.-(4-IIydroxyphcnyl )-l~hydroxypropyl- (2)-aminoy⁷-3-amino-propiophenon.HCl werden in 120 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 4 ml Pyridin mit 10,5 g 4-Chlorzimtsäurechlorid, gelöst in 25 ml Aceton bei Baumtemperatur umgesetzt. Nach 15 Minuten wird das d,-^-ß~/i~(4-Hydroxyphenyl)-l-hydroxypropyl-(2)-amin£7~3-(4-;Chlorcinnamoylcimino)~propiophenonhydrochlorid durch Zugabe von 300 ml ca. 3 $>iger Salzsäure zur Kristallisation gebracht und aus Isopropanol und einigen Tropfen isopropanolischer Salzsäure umlcrisfallisiert. F l60-l62° C.

109842/2000 BADORiGJNAt.

Beispiel 39

amino)-propiophenon

O
I

-CH=CII-C-NH

no7--3-(4""Chlorcinnamoyl-

COCH₂-CH₂-NlI-CH CH,

16,7 g -Ä~ß-/T-Plienyl-l-hydroxy-propyl-(2)-amino7-3-aminopropiophenon.IICl werden in 120 inl Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von k ml Pyridin mit ^-Chlorzimtsäurechlorid, gelöst in 25 nil Aceton, bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach 15 Minuten wird das -#-ß~/r-Phenyl-l-hydroxy~propyl-(2)~ainino7-3-(^/i-chlorcinnamoylamino)-propiophenon-hydrochlorid durch Zugabe von ca. 300 ml einer ca. 3 folgen Salzsäure zur Kristallisation gebracht und aus Isopropanol mit wenig isopropanolischer Salzsäure umkristallisiert. P. 106° C (Zersetzung).

Beispiel hO - ·

^-ß-^/r-Phenyl-l-hydroxy-propyl-(2)-amino7-3-(2-chlorcinnan:oylamino)-propiophenon .

=CH~C-NII

CH(OH)-^ η COCH₀-CH₀-NH-CH

²I

16,7 g -5-ß-_i^/T-Phenyl-l-hydroxy-propyl-(2)-amin£7-3-iⁱminopropiophcnon.HCl werden in 120 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von h ml Pyridin mit 2-Chlorzimtsäurechlorid, gelöst in 25 ml Aceton, bei Raumtemperatur unigesetzt. Nach 15 Min. wird das -ö.-ß-/T-Phenyl-l-hydroxy-(ii)-a«jino7-3-(2-chloreinnamoylaniiuoj-propiophenün-hydrochlorid durcii Zugabe von 300 ml einer 3 $igen Salzsäure zur ICrisl,allisation gebracht und aus Isopropanol mit venig isopropanolischer Salzsäure uinkristallisiert. F. 1^2-146° C (Zersetzung

1098A2/20Ö0 - 34 -

BAD

Beispiel *i 1 3b

d ,.# -ß-/!- (4-Hydroxyphenyl ) -1-hydroxypr opyl- ( 2) -aminoj -3·? (2—chlorciiinamoylamino)—propiophenon

H=CH-C-NH . ■ CH(OH)-(_V )

/=\ } Vk f/

COCH₂-CH₂-Nn-CH

C I

CII

3 · ■'

17»5 ε d ,-t-ß~/i- ( ^-Hydroxyphenyl)-1-hydroxypropyl- (2) amino7-3-amino-propiophenon_<HCl werden in 120 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 4 ml Pyridin mit 2-Chlorzimtsäurechlorid, gelöst in 25 ml Aceton, bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach 15 Minuten wird das dji-ß-j/T-C^-IIydroxyphenyl 1-hydroxypropyl-(2)-amiiio7-3-(2-chlorcinnamoylamino)-propiopheiion-hydrochlorid durch Zugabe von 300 ml einer ca. 3 ^igen Salzsäure zur Kristallisation gebracht und aus Isopropanol mit wenig isopro'panolischer Salzsäure umkristallisiert. F. 168-170° C. · · . ·. " .

Beispiel

-ί-β-^Γ-Phenyl-l-hydroxy-propyl—(2)-amin£7~3-(3-niethoxycinnamoylamino)-propiophenon

-⁵O.

W . //—: CH=CII-C-NH

\ // I ■ CH(OIlK

-COCH₀-CH₀-NH-CH ^CH3

16,7 g ■€-ß-/r-Phenyl-l-hydroxy-propyl-(2)-arain£7-3-^anlinopropiophenonJlCl werden in 120 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von A ml Pyridin mit 9,8g ^-Methoxyzimtsäureclilorid, gelöst in 25 wl Aceton, bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach 15 Min wird das ^-ß-/Γ-Pheilyl-i-hydroxy-propyl-(2)-aπ^ino_7·-3-(3·-!¹·t:^2^'■^>"'^ίycinnniüoylaiaiiioJ-propiojhQnon-hydrochlorJd durch Zugabe von 300 ml

BAOOBIölNAL

einer ca. 3 >igen Salzsäure zur Kristallisation gebracht und aus Ißopropanol mit isopropanolischer Salzsäure utskristallisiert.

Die Lösung wird mit Äther angedruckt. P. 172-175° C.

Beispiel

d ,-i-ß-/T- (^-Hydroxyphenyl)-1-hydroxypropyl- ( 2) -aminoj-!?- (3-Biethoxycinnamoylamino)-propiophenon

OCH

!H=CH-

CH(OH

COCH₀-CHo-NH-CH

Ci Ca I

CH,

-OH

17»5 g d,-€~ß-/T-(4-Hydroxyphenyl)-l-hydroxypropyl-(2)~anjino7-3-amino-propiophenon.HCl werden in 120 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von k ml Pyridin mit 3-Methoxyzimtsäurechlorid, gelöst in 25 mi Aceton, bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach 15 Minuten vird das d,-£-β-/ΐ-(^-Hydroxyphenyl)-l-hydroxypropyl-(2)-ainino7~3-(3-methoxycinnan;oylamino)-propiopl-ienonhydrochlorid durch Zugabe von 300 ml einer 3 /»igen Salzsäure zur Kristallisation gebracht und aus Isopropanol und isopropanolischer Salzsäure umkristallisiert. Die Lösung wird mit Äther angedrückt.

F. 193-195" c.

Beispiel h^li

d,^-ß-/!- (^-Hydroxyphenyl)-l-hydroxypropyl-(2)-amino7-3-( methylcinnai:ioylamino)-propiophenon

CII(OII)

C0CH„-CII_o-K!l-CII «i έ \

CH

1098A2/2000 BAD ORIGINAL

17,5 6 d,^-ß^T-(ⁱi-Hydroxyphenyl)-l--hydroxyprppyl.-(2)-aniiiio7-3-aminQ-propiophenon.HCl werden in 120 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von h ml Pyridin mit 9 g ⁰^-Me thylzimtsäurechlorid, gelöst in 25 ml Aceton, bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach 15 Minuten wird--das d,l-ß-_J/5"-(4-Hydroxyphenyl)-l-hydroxypropyl~(2)--amino7-3-(ct-methylcinnymoylamino)-propiophenon-hydrochlorid durch Zugabe von 300 ml einer ca. 3 #igen Salzsäure zur Kristallisation gebracht und aus Isopropanol mit isopropanolischer Salzsäure umkristallisiert. . " F. 178-180° C. »·" .·

Beispiel

propiophcnon

OCH₂-Cn₂-NIi-CII

' 16,7 g ■i-ß-/r-Phenyl-l-hydroxy-propyl-(2)-amino7-3-ainino-propiophenon.HCl werden in 120 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von h ml Pyridin. mit 9,8 g ^-Methoxyzimts/iurechlorid, gelöst in 25 ml Aceton, bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach 15 Minuten wird das -^-iJ-/r-Phenyl-l-hydroxy-propyl-(2)-amino_7-' 3-(ⁱi-methoxycinnam03^:plainino)-propiopheiion-hydrochlorid durch Zugabe von 300 ml einer ca. 3 ^igen Salzsäure zur Kristallisation gebracht und aus Isopropanol und .wenig isopropanolischer Salzsäure

umlcristallisiert. P. 178-180° C.

Beispiel h6

d ,^-ß-/T~ ('!-Hydroxyphenyl)-1-hydroxypropyl- (2 )--amino7~3- ( mcthoxycinimiiioylajuino-)-propiophcnon

CIL, (

CIU 1 η α fi ι. ο ι 5 η ύ 0

bad ^

~Öll

*7» 5 ß ^d ,-fi-ß-/!-(^-Hydroxyphenyl)-l-hydroxypropyl-(2)-amino7-3-amino-propiophenon.IICl werden in 120 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 4 ml Pyridin mit 9j8 g'4-Methoxyzimtsäurechlorid, gelöst in 25 ml Aceton, bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach 15 Minuten wird das d,-C-ß-/3"-(4-Hydroxyphenyl)~lhydroxypropyl-(2)~amino7-3--(4-methoxycinnamoylamino)-propiophenonhydrochlorid durch Zugabe von 300 ml einer ca. 3 $igen Salzsäure zur Kristallisation gebracht und aus Isopropanol und wenig isopropanolischer Salzsäure umkristallisiert. Die Lösung wird mit Äther angedrückt und mehrere Tage stehen gelassen. F. 183-184° C.

Beispiel 47 ' ...

ß-/T-Phenyl-l-hydroxy-äthyl-(2)-araino7-3-(ß,ß-dimethylacryloyl· amino)-propiophenon /

• *

• ?^H3 · -

COCH=C-CIU

ΓΙ II

ΐ ^η ff

0(CIIo)₉NH-C-O-/

H 1
• OH

24 g (0,11 Mol) 3-(ö>ß-DimethylacryloylaniinoJ-acetophcnon, 17,4 g (0,1 Mol) l-Phenyl-l-liydroxy-äthyl-fel-amin-hydrochlorid und 3)6 g Paraformaldelryd werden in 70 ml Isopropanol 7 Std. unter Rückfluß erhitzt. Man macht ammoniakalisch unter L-liskühlung, verdünnt mit Wasser und nimmt die Base in Äther auf. Nach dem Trocknen der ätherischen Phase versetzt man diese mit Benzin. Die Base kristallisiert rein aus. Aus Äthanol wird das Fumarat gefällt. P. 174° C- x

1098A2/200Ü BAD

ß-^T-p-Chlorphenyl-l-hyclroxy-propyl-(2)-ainino7-3-(ß»ß-dimethyl· acryloylamino)-propiophenon ·

0-CH₂-CH₂-KiH-CII-CH-

OH

22 g (0,1 Mol)· S-Cßjß-DimethylacryloylaiainoJ-acetophenon, 21 g (0,1 Mol) p-Chlornorephedrin-hydroelilorid und 3»9 g (0,13 Mol) Paraformaldehyd werden in 70 ml Isopropanol 6 Stdn.unter Rückfluß erhitzt. Man setzt unter Ei skull lung mit NH₂-OH die Base in Freiheit. Sie wird aus Äther umkristallisiert. Anschließend lallt man das HCl-SaIz aus Äthanol/Äther. P. 156-158° C.

.Beispiel Ί9 .. . ■ ' ■ . .

ß-/r-(p-Fluorphenyl)-l-hydroxy-propyl-(2)-aminoi73-(ß,ß-dimethylacryloylamino)-propiophenon

COCH=C-CH, "

18 g (0,09 Mol) l-(p-FluorphGiiyl)-l-liydroxy-propyl-2-amixihydrochlorid, 22 g (0,1 Mol) 3-(ß,ß-Diuiethylaci^yloylarnino)-acctoplienon und 3»6 g Paraformaldehyd v>^Terden in 70 ml Isopropanol 6 Stdn. unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird danach abdestilliert. Der Rückstand wird in 300 ml /,poton aufgenommen, worauf die Verbindung auskristallisicrt. Das HCl-SaIz wird vja Base gereinigt. Man kristallisiert das Hydrocklorid aus Äthanol/Äther um. F. 166° C.

109 84 2/2 ΟΠΟ BAD ORIGINAL

50 *tö Μ6Ϊ864

iJ-^T-( p-Me thyl phenyl )-i-hydroa:y-propyl-(2)~afiiiiig7-*3⁴-(ö» Ö-flimethylabryloylaBiitioJ-propiophenon . ,"

aC-CH-

HS

—430 (CH₀) „-KH-CH-CH

OH

,5 g (0,1 MoI) p-Methylnorephedrin-hydrochlorid, 22 g (o,i MoI) 3~(ß,ß-Dinicthyiacryloylainino)-aeetöphenon, 3,9 g (0,13 MoI) Paraforiaaldehyd und 70 ml Isopropanol werden zusammen 6 Stdn. unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungemittel wird anschließend abdestilliert und der Rückstand in 300 nil Aceton aufgenommen. Die Verbindung kristallisiert verunreinigt aus. Man setzt die Base unter Eiskühlung mit wäßrigem Ammoniak in Freiheit und läßt sie aus Äther kristallisieren. Aus Aceton wird mit ißop^opanoliseher HCl das Hydrochlorid gefällt, das reih auskristallisiert. F. 136° C. .

Beispiel 51

•ß~/i-(p-Methylphenyl)-l-hydroxy-butyl-2-amino7-3-(ß,ß-dimethyl· äcryloylamino)~propiophenon

COCH=C-CIU * · ·· · ■ :

ι .1 ³ -.·■·. ■-■·. . · ■ ·

HN CH, · .

0-CH₂-CH₂-NII-CH-CH

A₁

2k g (0,11 Mol) 3~(ß,ß-Dimethylacryloylanii.no^acetophenon, 21,5 g (0,1 Mol) !-(p-MethylphenylJ-l-IIydroxy-butyl-lfil-amin-hydrochlorid und3,6 g (0, 2 Mol) + 1,5 g (0,05 Mol) Paraforinaldehyd werden in 70 ml Isopropanol bei PH 5 6 Stdn. unter Hiickfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel abdosti liiert und der Rückstand in Aceton'aufgenommen. Aus der Lösung kristallisiert die Verbindung. Diese wird zweimal aus Methanol/Aceton umkristalliciort.

F. 18Ί-186⁰ c. 1098^2/2000

- 40

BAD CWfGiNAt,

Beispiel 52

amino-propiophenon

CH(OH)

.COCH₂-CH₂-NH-CH CH,

16,7 g H£-ß-/X-Phenyl-l-hydroxy-propyl-(2)-araino7-3-aminopropiophenon.HCl werden in 120 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von h ml Pyridin mit 7,8 g Chlorameisensäurephenylester, gelöst in 25 ml Aceton, bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach 15 Min. wird das ^-ß-/r-Phenyl-l-hydroxy-propyl-(2)-amino7-3-phenoxycarbonylamino-propiophenon-hydrochlorid durch Zugabe von 300 ml einer ca. 3 $igen Salzsäure zur Kristallisation gebracht und aus Äthanol umkristallisiert. P. 178-180 C,

Beispiel 53

d,-f-ß-/l-(^-Hydroxyphenyl)-l-hydroxy-propyl-(2)-amino7-3-phenoxycarbonylamino-propiophenon .

COCH₀-CH₀-NH-CH

17 _tS^^^t€""Q-/T"·('!-Hydroxyphenyl) -rl-nydroxy-propyl-( 2) -amino/-. 3-aminopropiophenon.HCl werden in 120 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von k ml Pyridin mit 7»8 g Chlorameisensaurephenylester, gelöst in 25 ml Aceton, bei Baumtemperatur umgesetzt. Nach 15 Minuten wird das d^-fl-ZT-^-HydroxyphenylJ-l-hydroxypropyi-(2)-an)ino7-3-phenoxy-carbonylamino>-propiophenonhydrochlorid durch Zugabe von JOO ml einer ca, 3 #igen SalzsKure zur Kristallisation gebracht und aus Äthanol umkristallisiert, F. 196-197° Cv

109842/2000

BADORiQlNAU

^-B-ZT-Phenyl-l-hydroxy-propyl- (2 )-amino7-3- (<**-Me thylcinnamoylanino)-propiophenon

CH₄

-CH

J !I

-.C-C-

0CH₂rCH₂-NH-CH CH,

CH(OH)

16,7 g •^-fl-^T-Phenyl-l-liydroxy-propyl-(2)-amino7-3-aminopropiophenon ,HCl werden in 120 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 4 nl Pyridin mit 9 g d..-.Methylzimtsäurechlorid, gelöst in 25 ml Aceton, bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach 15 Min. wird das ^-ß-/T-Phenyl-l-hydroxy-propyl-(2)-amino7-3-(d-«nethyloinnamoylamino)-propiophenon-hydrochlorid durch Zugabe von 300 ml einer ca. 3 %igen Salzsäure zur Kristallisation gebracht und aus Isopropanol und isopropanolischer Salzsäure ümkristallisiert. P. 168-169° C.

1098A2/2000 tf ORIGINAL"¹

Claims

worin Ar ein Phenyl- oder Naphthylrest ist, 1 ein Sauerstoffatom oder eine Hydroxygruppe. + Yfesserstoffatom, Y eine gegebenenfalls substituierte Alkylengruppe aus 1-4 Kohlenstoffatomen, H₁ eine Acyloxy-, Acyloxyalkoxy-, Acylamino- oder Acylalkylaminogruppe (-11 (Alky2)( Acyl]), R₄ Wasserstoff oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, R₅ Wasserstoff, eine niedrigraolelmlare Alkylgruppe oder eine Acylgruppe ir.t und KgI-Hg, &6 ^un(* *V* die gleich oder verschieden sind, 'wasserstoff atome, Halogenatöme, Hydroxy-, niedrignolekulare Alkoxy- j Acyloxy-, Amino-, Alkylamino, Dialkylamino-, Acjrlamino-, Hitro-, niedrigmolelculare Alkyl-, niedrigmolekulare Halo^enalkyl-, v?ie zum Beispiel Triflupj^e^hy^is^'Tin^niediNLgöeielc^ lare^itll^^flTio^rtigp^ff^Bed^uten und wobei sich die Acylgruppen von gesättigten oder ungesättigten geraden oder verzweigten, gegebenenfalls durch Kalogenatome, Hydroxygimppen, aeylierte Hydroxygruppen, Oxognippen, niedrigmoiekulare Alkoxygruppeii oder Phen5^rlreste substituierten Fettsäuren mit 2 - 10 Kohlenstoffatomen» wobei die Phenylreste auch durch Alkyl— gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen sowie

1098A2/2000 BADORtGJNAL

Halogenatome substituiert sein können, von gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogenatome» Hydroxygruppen, acylierte Hydroxygruppen, niedrigmolekulare Alkylgruppen oder niedrigmolekulare Alkoxygruppen substituierten Benzoesäuren oder von niedrigmolekularen aliphatischen Halbestern der Kohlensäure oder dem Kohleneäurephenylhalbester ableiten sowie deren Salze, deren optisch aktive Isomere bzw. Diastereomere
2.. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ar ein Phenyl- oder Naphthylrest ist, X ein Sauerstoffatom oder eine Hydroxygruppe plus Wasserstoffatom darstellt, Y die Gruppierung

-CH- oder -CH-CH₀- oder -C=CH- oder -CH-CH-I \ ^d I I»

R¹ R¹ R¹ R^f OH

ist, wobei R' Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet, R₂, R,, R,, Rc und Rg Wasserstoff bedeutet, R- Wasserstoff oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen insbesondere mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe rait I bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Fluor bedeutet und R₁ eine Acyloxy- oder Acylamino- oder Acyloxyalkoxygruppe ist, wobei die Acylgruppen sich von einer geraden oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Fettsäure mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere 2 bis 7, vorzugsweise 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei die Fettsäure auch durch ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen

44

109842/2000 BAD ORlQlNM.

eine Oxogruppe, eine Hydroxygruppe oder durch einen oder zwei Phenylreste substituiert sein kann.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß E₁ eine Acyloxy- oder Acylaminogruppe ist, wobei die Acylgruppe sich von der Benzoesäure ableitet, die auch durch Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methylgruppen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen und Halogenatome, insbesondere Chlor oder Fluor, substituiert sein kann.
4. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ eine Acyloxy- oder Acylarainogruppe ist, wobei die Acylgruppe sich von der Zimtsäure der tf-Methyl- oder Οζ-A'thylzimtsäure ableitet, die im Phenylkern auch durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methoxygruppe oder ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Fluor oder die Hydroxygruppe substituiert sein kann.
'5. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ eine Acylaminogruppe ist, wobei die Acylgruppe sich von einem aliphatischen Halbester der Kohlensäure, dessen Alkylgruppe aus 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen besteht, ableitet.
6. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß H-. eine Acylawinogruppe ist, wobei die Acylgruppe sich voii dem Kohlensäurepheriylhalbßster ableitet.

10 9 8 4 2/2000 BAD NÜ ^Ä

Vr -
7· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) ' eine Verbindung der allgemeinen Formel Ri O R₄

\r - C - CH₂ R2 R3

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HN - Y -f A> III

wobei die Symbole Ar, Y sov/ie R₁ bis R₇ die oben angegebene. Bedeutung haben, mit Formaldehyd oder Formaldehyd liefernden Stoffen umsetzt oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R₁ 0 R₄ ,

\ Il 1

\kv - C - CH ~ CH₂ IV

/1

K R₃

109842/2000 BAD ORIGINAL.

bzw, die entsprechende Mannichbase der allgemeinen Formel

- C - CH -CH₂ - \

worin die Symbole Ar₁ sowie R₁ bis R₄ die oben:angegebene Bedeutung haben und R₆ und R₉ niedrigmolekulare Alkylgruppen sind oder susammen eine Cyeloalky!gruppe bilden, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt, oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

\ if

/ R

Ar -C- CH - CH₂Z VI

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₆

V - γ -f~y VII

R₇

worin die Symbole Ar_r X, Y sov/ie R₁-R₇ die oben angegebene Bedeutung haben und Z und \I jeweils voneinander verschieden sind und entweder ein Ralogenatora oder die Gruppe -iTHR_{5 bedeuten, in Gegenwart eines basischen Stoffes umsetzt oder

109842/2000
BAD ORIGINAL

HS

d) in einer Verbindung der allgemeinen Formel

X R₄ Il I

CH -N-Y -Λ

Ar - C - C

worin die Symbole Ar, X, Y sowie R₁-R₇ die oben angegebene Bedeutung haben, die CC-Doppelbindung reduziert oder

e) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₁ eine Hitrogruppe ist und Ar, X, Y sowie R₂-R₇ oben angegebene Bedeutung haben, mindestens diese Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert und anschliessend acyliert oder

f) in einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R₁ eine Dxy-, Oxyalkyl-, Amino- oder Honoalkylaminogruppe ist und die übrigen Symbole Ar, X, Y sowie R₂-R₇ die oben angegebene Bedeutung haben mindestens die R₁-GrUpPe acyliert

und gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen eine oder mehrere Oxo-Gruppen zur Hydroxygruppe reduziert und/oder gegebenenfalls weitere Oxy- bzw. Aminogruppen acyliert.
8. Verfahren nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen in ihre Säureadditionssalse überführt.
9. Verfahren nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen, die als Racemate vorliegen, nach bekannten Methoden in die optisch aktiven Isomere bzw. stereoisomeren Formen zerlegt.

109842/2000

"/^T "Verfahren nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, ,dass man optisch aktive bzw. stereoisomere Verbindungen verwendet.

•^.verwendung von Verbindungen nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen bzw. Arzneimitteln, gegebenenfalls unter Zusatz anderer pharmazeutisch wirksamer Stoffe sowie gegebenenfalls weiterer pharrnazeutisclier Trägermittel.

Arzneimittel für Human-, Veterinär- und landwirtschaftlichen

Gebrauch, die Verbindungen nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche gegebenenfalls in Mischungen mit andere* pharmazeutisch wirksamen Substanzen enthalten.

^. Jy

Dr,Stm/he
14.12.1970

1098A272000

ORIGINAL INSPECTED