DE1770669C3 - 1 -Acyl-4-oxo-i ,2,3,4-tetrahydrochinazoline und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

1 -Acyl-4-oxo-i ,2,3,4-tetrahydrochinazoline und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1770669C3
DE1770669C3 DE1770669A DE1770669A DE1770669C3 DE 1770669 C3 DE1770669 C3 DE 1770669C3 DE 1770669 A DE1770669 A DE 1770669A DE 1770669 A DE1770669 A DE 1770669A DE 1770669 C3 DE1770669 C3 DE 1770669C3
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hcl
oxo
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tetrahydroquinazolines
acyl
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Guiseppe Prof. San Donato Milanese Bonola
Paolo Da Prof. Pisa Re
Ivo Prof. Mailand Setnikar
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

(D
in der R ein Diäthylamino-, Morpholino- oder Piperidinorest und R' ein Phenyl-, 4-Methylphenyl-, 4-Methoxyphenyl- oder 3-Chlorphenylrest bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Morpholinorest und R' ein unsubstituierter Phenylrest ist.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel II
Gegenstand der Erfindung sind therapeutisch wirksame 1 -Acyl-4-oxo - 1,2,3,4-tetrahydrochinazoline der allgemeinen Formel I
CO-CH2-R
CH2
N -R'
C
O
CO-CH2-X
CH2
N-R'
in der X ein Säurerest eines
Esters ist und R' die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
in der R ein Diäthylamino-, Morpholino- oder Piperidinorest und R' ein Phenyl-, 4-Mcthylphenyl-, 4-Mcthoxyphenyl- oder 3-Chlorphcnylrcst ist, sowie deren Säureadditionssalze.
(II) Dje genannten Verbindungen zeichnen sich durch
choleretische sowie Antiflimmcr-Wirkung aus.
Besonders vorteilhaft ist die Wirkung des 1-Morpholinoacetyl - 3 - phenyl - 4 - oxo -1,2,3,4 - tctrahydrochinazolins.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgereaktionsfähigen 45 meinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(O CH, X
H-R
(in)
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt oder eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
55
CII2
N R'
V\
CH2
N —R'
(IV)
Il ο
in der X ein Säurerest eines reaktionsfähigen Esters, beispielsweise ein Chloratom oder ein p-Toluolsulfonrest, ist und R' die oben angegebene Bedeutung hat. in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der Formel
H —R
(im
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, mit in der R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
Die Umsetzung kann leicht durch Erhitzen der Ausgangsmaterialien in Benzol unter Rückfluß durchgeführt werden. Vorteilhafterweise arbeitet man in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, das beispielsweise aus einem Überschuß an dem Ausgangsamin bestehen kann.
Das Tetrahydrochinazolin der allgemeinen Formel II läßt sich durch Acylierung eines Tetrahydrochinazolins der allgemeinen Formel IV
Il
CH,
I "
N Κ'
Il ο
mit einem Säurehalogcnid der allgemeinen Formel V
HaI-CO-CH2X
herstellen.
Das Tetrahydrochinazolin der allgemeinen Formel IV wiederum kann durch Cyclisicren eines an Amidslickstoff substituierten 2-Aminobenzamids der allgemeinen Formel VI
NH,
CONHR'
mit Furmaldehyd-diäthylacetal erhalten werden.
Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß man ein Teirahydrochinazolin der allgemeinen Formel IV mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel VII
HaI-CO-CH2-R (VIl)
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt.
vorzugsweise mit dem Säurechlorid, in an sich bekannter Weise aeyliert. Diese Acylierung kann i.i einem Lösungsmittel, wie Aceton oder Chloroform, durchgeführt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
ίο l-Morpholinoacetyl-S-phenyl-i-oxo-
1,2,3,4-tetrahydrochinazolin
Ein Gemisch aus 30Og (1 Mol) 1-Chloracetyl-3 - phenyl - 4 - oxo -1,2,3,4 - tetrahydrochinazolin und 87 g (2,2 Mol) Morpholin wurde in 3000 ml wasser-(IV) freiem Benzol 5 Stunden lang auf Rückflußtemperatur
erhitzt. Nach dem Abkühlenlassen des Gemisches wurde filtriert, und man erhielt einen Festkörper, der aus 1 Mol Morpholinhydrochlorid bestand. Das Benzolfiltrat wurde mit 2000 ml 0,5n-HCl (1 MoI) extrahiert und die Base anschließend durch Behandeln de j salzsauren Extraktes mit 10%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung in Freiheit gesetzt. Die Base wurde durch Filtrieren gewonnen, getrocknet und aus Isopropanol oder Aceton oder Essigester umkristallisien: 211 g (60% der Theorie).
' ' Um die Base in das Hydrochlorid zu überführen,
kann man sie in der stöchiometrischen Menge 0,5 n-HCl lösen, die Lösung filtrieren und im Vakuum bei 35 bis 40' C eindampfen. Man kann die Base auch in einem Gemisch aus Benzol und Äther lösen, diese Lösung mit äthanolischem HCl ansäuern und danach über Nacht stehenlassen, worauf man das Hydrochlorid gewinnen kann.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Chloracctyl - 3 - phenyl - 4 - oxo -1,2,3,4 - tetrahydrochinazolin (VI) kann wie folgt hergestellt werden: Zu einem Gemisch
aus 224 g (1 Mol) 3-Phenyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin und 152 g (1,1 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat, das in 2500 ml Dioxan oder Aceton unter Rühren im Wasserbad erhitzt wurde, läßt man 113 g (1 Mol) Chloracetylchlorid hinzutropfen. Das Gemisch wird noch 15 Minuten auf dem Wasserbad gelassen und anschließend mit Walser verdünnt.
Der erhaltene Festkörper wird aus Äthanol kristallisiert: 220 g (73% der Theorie).
In den folgenden Tabellen 1 und 11 sind Schmelzpunkte und Analysenwerte einiger Verbindungen gemäß der Erfindung zusammengestellt.
Tabelle 1
uny Nr. CH K. CII HCl
1
2		 CH >
>·
3 CH O
_v 		HC
4 CH /~
2N^		 ■^\
O
^y
5 ~\
O
^y
QH4CH3-P
C„H4CHrp
QH5
QH5
QH4CH3-P
κ. c
108 111
230 (Zers.)
135-137
128-130*)
210 214
126-128
•1 Andere krislallforni.
Verbindung Nr.
9 10 11
13 14 15
16
17 18 19 20
Fortsetzung
CH,R
CH2N O · HCl · H2O CH2N ">
HCl
CH2N(C2Hs)2 CH2N(C2Hj)2 · HCl CH2N(QH-J2 CH2N(QHj)2 · HCl
CH2N CH2N O · HCl
CH2N O · HC!
CH2N(QHs)2 CH2N(QHs)2 · HCl CH2N(QH5), CH2N(QH5J2 · HCl · H2O
CH2N CH2N CH2N
HCl
HCl QH4CH3-P
QH5
QH4CH3-P
QH4CH3-P
QH5 QH5 QH4Cl-In
QH4C!-m
QH4OCH3-P
Q1H4OCH3-P
C„H4Cl-m
QH4CUm
QH4OCH3-P
QH4OCH3-P
QH4CI-ITi
QH4Cl-ITi
QH4OCH3-P
QH4OCH3-P
Tabellen
Verbin Wormcl C Berechnet % H N Cl
dung Nr. 72,70 6,94 11,56
66,07 6,55 10,51 8,87
1 Q2H25N3O2 68,36 6,03 11,96
2 Q2H25N3O2 · HCl 61,93 5,72 10,83 9,14
3 Q0H21N3O3 69,02 6,35 11,50
4 Q0H21N3O3 ■ HCl 9,78 8,44
5 C21H23N3O3 72,18 6,64 12,03
6 Q1H23N3Q3 HCl H2O 10,89 9,19
7 Q1H23N3O2 71,77 7,17 11,96
8 Q1H23N3O2 HCl 10,83 9,14
9 Q1H25N3O2 71,19 6,87 12,45
K) Q1H25N3O2 · HCl 11,24 9,49
Il QoH23N3O2 62,25 5,23 10,89 9,19
12 Q0H23N3O2 HCl
13 Q0H20ClN3O3
Analyse
F, C
202—203 101-103
230—231
76—79 211,5—212,5
77—80 138—140
169—171 176-177 144—145
212,5—213,5
106—108 110(Zers.) 124—125 144—147
139—141 215—217 119—121 228—230
C Gefunden " H N Cl
CH3O 72,95 7,04 11,81
66,02 6,74 10,26 8,56
68,66 5,82 12,02
61,94 6,19 10,97 9,35
69.37 6,15 11,69
9,94 8,75
72,30 6,93 11,70
10,68 9,30
71,72 7,21 11,81
10,77 9,17
70,99 6,41 12,36
11,36 9,27
62,60 5,30 10,69 9,20
7 1 C 770 669 H N % Cl \ C 8 Gefunden H N Cl
9,95 16,79 10,01 16,55
Formel 66,13 Fortsetzung 6,08 11,02 65,98 6,22 11,07
Verbin 10,06 8,49 10,19 8,55
dung Nr. 64,59 Berechnet 5,96 11,30 9,54 Analyse 64,82 5,91 11,48 9,09
C20H20ClN3O3 · Hei 10,29 17,37 9,99 17,12
14 C21H23N3O4 68,64 6,86 11,44 CH3O 68,55 6,84 11,34
15 C21H23N3O4 · HCl 59,78 6,69 9,96 8,41 59,46 6,75 9,99 8,41
16 C20H22ClN3O2 65,70 5,78 10,95 9,24 8,14 65,64 5,89 10,81 9,35
17 C20H22CIN3O2 HCl 10,00 16,87 10,08 16,86
18 C21H25N3O3 69,63 6,64 11,08 69,90 6,25 11,05
19 C21H25N3O3 HCl H2O 10,11 8,53 10,22 8,43
20 C21H22ClN3O2 8,45
21 C21H22ClN3O2 · HCl
22 C22H25N3O3
23 C22H25N3O3 · HCl
24 8,18
In der folgenden Tabelle III sind die cholerctische Für die Tests wurden NMRI-Albino-Mäuse (18
Wirkung, die Antiflimmer-Wirkung und die LD50 bis 20 g) und Wistar-Albino-Ratten (200 bis 25Og) für eine Anzahl der in den Tabellen I und II gekenn- 25 verwendet. Für die Ermittlung der choleretischen zeichneten Verbindungen gemäß der Erfindung angegeben.
Wirkung wurden 100 Tage alte weibliche Wistar-Albino-Ratten von 220 bis 240 g verwendet.
Tabelle III
Cholere-
Antiflimmer- 		mg/l·') LIXo
Verbindung tische Wirkung 0,81') mg, kg
Nr. Wirkung (10) i.p.
mg/kg"*) mg/kgM) (10)
2 15 10 150')
4 6,25 (48) 3,3') 560")
6 25 31 500*)
8 18 (22) 180')
10 25 16 250
12 (25) 31 2,5') 250')
14 75 (190) 1500
16 (130) 41 1,8') 1300
18 (20) 6 200')
20 (20) 12 200')
22 (25) 12 250')
24 25 31 250
Natrium- 50 1480
dehydrocholat
Procainamid 50 380
35
Akute Toxizität
Die LDso-Werte wurden an Mäusen intraperitoneal bestimmt, und die Mortalität über 5 Tage wurde aufgezeichnet.
Choleretische Wirkung
Es wurden weibliche Ratten. 14 Stunden nach der letzten Fütterung, mit Urethan anästhesiert, verwendet. Die Substanzen wurden in den Zwölffingerdarm injiziert. Der Gallenfluß wurde 1 Stunde vor und 1 Stunde nach der Verabreichung der Verbindungen mit einer Pipette, die über eine Kanüle mit dem Gallengang verbunden war, ermittelt.
Anmerkungen
") Dosierung, die den Gallenfluß auf 50% erhöhte. Getestete Höchstdosierung 0,1 LD50.
*) Dosierung, die die Kardialarrhythmiebei 50%derTiere verhinderte. Getestete Höchstdosierung 0,12 LD5O-
T Konzentration, die die Herzempfiodlichkeh auf elektrische Stimulierung auf 50% senkte. Getestete Höchstdosierung 10 mg I
*) Zahlen in Klammern bedeuten die getcstetenicht-p.ktive Höchstdosierung.
') Chinidin war bei 2.8 mgl aktiv.
*) Klonische Konvulsionen.
') Hypnose.
Antiflimmer- Wirkung
Die Verbindungen wurden intravenös an mit Pentobarbital-natrium anästhesierte Ratten verabreicht, und ihr Vermögen, durch CaCl2 induzierte Kardialarrhythmie zu verhindern, wurde bestimmt. Dann wurden aktive Verbindungen am Kaninchenherz nach der Methode von V i s e η t i η i [vgl. P. V i s e η tini. Arch. Ital. Sei. Farmacol. 4, 16, (1954)] getestet. Das Herz wurde mit einer Frequenz von 50/sec, 1 msec stimuliert. Die Intensität, die das Flimmern hervorrief, wurde vor und nach 20 Minuten Behandlung mit den Testverbindungen aufgezeichnet.
509 617/85

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 1 -Acyl-4-oxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinazoline der allgemeinen Formel I
einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
HaI-CO-CH2-R (VII)
in der R und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Hai ein Halogenatom bedeutet, umsetzt und die so erhaltene Base geg-benenfalls durch Umsetzung mit einer Säure ii; ;i Säureadditionssalz überrührt.
DE1770669A 1967-06-20 1968-06-20 1 -Acyl-4-oxo-i ,2,3,4-tetrahydrochinazoline und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE1770669C3 (de)

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DE1770669B2 DE1770669B2 (de) 1974-08-22
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