NO125276B - - Google Patents

Description

Analogifremgangsmåte for -fremstilling av nye,

terapeutisk aktive 1,2,2,4-tetrahydro-kinazolin-derivater.

Den foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 1 ,2,3 ,-!+-t-etrahyd.ro-kinazolinderivater med den generelle formel hvori R er en dimetylamin-,.■dietylamin-, raorfolin- eller piperidinrest,. R<1> er et hydrogenatom eller en metyl- eller fenylrest, R" er en metyirest eller en fenylrest som eventuelt er substituert med et klor eller bromatom eller med en metyl- eller metoksy-gruppe, og

n'er \ eller 2, samt syre-addisjonssalter derav.

Disse forbindelser utmerker seg ved sin koleriske og antifibrile aktivitet, og spesielt er forbindelsen 1-morfolinacetyl-3-fenyl-^f-okso-1,2,3,^-tetrahydro-kinazolin særlig fordelaktig.

Fra den nederlandske patentansokning 302.H79 er det kjent nær beslektede forbindelser med folgende generelle formel

hvor R^ står for aryl eller aralkyl, R2 står for hydrogen eller halogen, R^ og. R^ står for alkylgrupper med '1-3 karbonatomer, eller R^ og R^ danner sammen med nitrogenatomet en heterosyklisk ring og 11 er 2 eller 3» Forbindelsene utmerker seg ved en antihistamin virkning. Fra US patentskrift 3.092.631 er det kjent nær beslektede forbindelser med folgende generelle formel hvor R+ står for et lavere alkyl og R0 står for blant annet 1 lavere alkyl og aryl. Forbindelsene utmerker seg ved en muskelavslappende virkning og har diuretiske egenskaper. Det særegne ved analogifremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at en forbindelse med den generelle formel hvor X er syreresten av en reaktiv ester og R', R" og n har den ovennevnte betydning, omsettes med en forbindelse med den generelle formel hvori R har den ovennevnte betydning, eller at en forbindelse med den generelle formel hvori R<1> og R" har den ovennevnte betydning, omsettes med en forbindelse med den generelle formel

hvori Hal er et halogenatom, fortrinnsvis et kloratom, og at en

eventuelt oppnådd base om onskes omsettes med en syre for omdannelse til sine addisjonssalter.

Omsetningen mellom forbindelsene med formler II og III kan lett gjennomfores ved å oppvarme utgangsmaterialene under tilbakelop

i benzen. Det er fordelaktig å arbeide i nærvær av et surt f ikseringsmiddelsom kan være et overskudd av. ut gangs aminet.

Acylering av forbindelsen med formel IV ved hjelp av et acyl-halogenid med formel V kan gjennomfares 1 et opplosningsmiddel, f.eks. aceton eller kloroform..

Analogifremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen forklares

nærmere ved hjelp av de nedenfor angitte eksempler.

Eksempel 1 - 1 -morf olinacetyl-3-f enyl-^-okso-1 ,2,3 ,.^-tetrahydro-kinazolin.

En blanding av 300 g (1 mol) 1 -kloracetyl-3-f enyl-^-okso-1 ,2,3 ,*+-tetrahydro-kinazolin og 87 g (2,2 mol) morfolin ble oppvarmet under tilbakelop i 5 timer i 3000 ml vannfri benzen.

Etter avkjoling ble det foretatt filtrering og det ble oppnådd

det faste produkt som besto av 1 mol morfolin-klorhydrat. Benzen-filtratet ble ekstrahert méd 2000 ml 0,5 N saltsyre (1 mol) hvoretter basen ble frigjort ved å behandle klorhydrogen-ekstrakten med en vandig opplosning av 10% natriumkarbonat. Basen ble oppnådd ved filtrering, den ble torket og krystallisert i isopropyl-alkohol eller aceton eller etylacetat. Det ble oppnådd 211 g av det onskede produkt ( 60%).

For å overfore basen til klorhydrat, kan den opploses i den stokiornetriske mengde 0,5 N saltsyre, filtreres og konsentreres til et lite volum under vakuum og ved 35-<*>+0°C. Basen kan like-ledes opploses i en blanding av benzen og eter, og oppløsningen sur.gjores ved hjelp av etanolsk saltsyre, settes vekk natten over og klorhydratet utvinnes.

Utgangsmaterialet 1 -kloracetyl-3-fenyl-V-okso-1,2,3 ^-tetrahydro-kinazolin kan fremstilles på folgende måte: I en blanding av 22h g (1 mol) 3-fenyl-^-okso-1 ,2,3.,^-tetrahydro-kinazolin og 152 g (1,1 mol) vannfritt kaliumkarbonat i 2500 ml dioksan eller aceton oppvarmet under omroring i vannbad ble det tilsatt dråpevis 113 g 0 mol)" kloracetylklorid. Blandingen ble holdt i vannbad i ytterligere 15 min., hvoretter den ble fortynnet med vann og det faste produkt ble utvunnet og krystallisert i etanol. Den mengde som ble oppnådd var 220 g ( 73%)-

Eksempel 2 - 1 -morf olinacetyl-2-metyl-3-f enyl-^-dcso-1 ,2,3

tetrahydro- kinazolin.

Med 31^ g 0 mol) 1 -kloracet<y>l-2-met<y>l-3-f eny<l>-^f-okso-1 ,2 ,3 tetrahydro-kinazolin som utgangsmaterial foregikk behandlingen slik som beskrevet i eksempel 1 .

For å oppnå utgangs-kinazolinet, var fremgangsmåten også slik

som beskrevet i eksempel 1, men med utgangspunkt i 238 g (1 mol) 2-metyl-3-fenyl-U—okso-1 ,2,3, k-tetrahydro-kinazolin. Dette er en ny forbindelse som kan fremstilles på folgende måte: En opplosning av 212 g (1 mol) 2-aminbenzanilid i 1750 ml kokende etanol ble surgjort med alkoholisk saltsyre inntil kongorod farve, hvoretter det ble tilsatt 236 g (2 mol) acetaldehyd-dietylacetal og blandingen ble oppvarmet under tilbakelop i h timer. Deretter ble oppløsningen fortynnet med 1750 ml vann og den fikk stå natten over. Produktet ble utvunnet og krystallisert i etanol.

Mengde: 1 50 g ( 63%). Smeltepunkt 166-169°C

Analyse for C^H^^O, mol. vekt 238,28.-

Beregnet C=75,60$; H=5.92#; N=11, 76%

Funnet: 0=75,65$; H=6,08#j 11=11,65$

Eksempel 3 1-dietylaminoacetyl-3-fenyl-^-okso-1,2,3, k-tetrahvdrokinazolin.

I 20 ml vandig pyridin opploses 2,2Vg (10 mol) 3-fenyl-^-okso-1,2,3,^-tetrahydrokinazolin. Til losningen som er avkjolt til omtrent 0°C tilsettes porsjonsvis under omroring 7?^ 6 C+0 mol) dietylaminoacetylklorid i form av dets klorhydrat (fremstilt i henhold til G.Pancrazio og G.Sbarigia, Il Farmaco, 1.utgave 16, 1935 1961). Etter henstand av oppløsningen i 2h timer ved romtemperatur fjernes losningsmidlet under vakuum. Den oljeaktige rest opptas i fortynnet HG1, hydrokloridlosningen filtreres og gjores alkalisk med NaHCO^-losning og ekstraheres så med eter. Eteropplosningen torres etter vasking med vann over Na2S0^ og gir ved inndamping en brun olje som stivner ved behandling med litt petroleter: 1,8 g ( 53%)* Smeltepunkt 69-72°C. Ved omkrystallisering fra petrol-nafta, (behandlet med trekull oppnås 1,32 g produkt).

Eksempel h 1-morfolinacetyl-3-fenyl-1,2,3tetrahydrokinazolin-<*>+- on.

Til en opplosning av 2,2.1* g (10 mol) 3-fenyl-1,2,3^-tetrahydro-kinazolin-^- on i 20 ml vannfri pyridin avkjolt til omtrent 0°C tilsettes i porsjoner under forsiktig omroring 6 g morfolinacetylklorid*-) som er beskyttet mot fuktighet. Etter henstand ved romtemperatur i 12 timer avdampes så mye som mulig av losningsmidlet under et forsiktig vakuum og resten opptas igjen i fortynnet saltsyre. Saltsyreopplosningen filtreres, gjores alkalisk med et overskudd av ^200^ og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase torres etter vasking med vann over Na2S0lf og inndampes til en olje. Denne behandles så med litt petroleter og stivner: Det oppnås 2,8 g ( 80%) råprodukt med et smeltepunkt 120-130°C som omkrystalliseres fra ligroin. Det oppnås 2,2 g ( 63%) av produkt

med et smeltepunkt 137-137,5°C (Kofler).

Fremstilling av morfolinacetylklorid-hydroklorid: en suspensjon av 1,81 g (10 mol) morfolineddiksyrehydroklorid i 12 ml tionyl-klond oppvarmes til 65 til 70°G i nærvær av en liten mengde vannfri sink-klorid inntil det faste stoff opploses (omtrent 30 sekunder, idet hvis reaksjonstiden forlenges utover det som trenges blir oppløsningen morkere med en tilsvarende redusert kvalitet'for det isolerte produkt). Den avkjolte opplosning fortynnes med 20 ml vannfri eter og settes bort over natten. Det oppnådde produkt er et kremgult faststoff. Dette vaskes så med vannfri petroleter (kontakt med omgivelsenes fuktighet hindres) og til slutt torres det ved romtemperatur over CaC^. Det oppnås 1 ,7 g av produktet som dekomponeres ved omtrent 155 G (i oppvarmet beholder).

I den folgende tabell I er det angitt smeltepunkter og analyser for produkter som er oppnådd i ovenstående eksempler, og for andre produkter som kan fremstilles på lignende måte. R, R' og R" er de samme som angitt i forbindelse med formel I ovenfor.

Videre er det i tabell II oppfort smeltepunkter og analyser for utgangs-kinazolinene.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 1,2,3,^—tetrahydro-kinazolinderivater med den generelle formel ■ hvori R er en dimetylamin-, dietylamin-, morfolin- eller piperidinrest, R<1> er et hydrogenatom eller en metyl- eller fenylrest, R" er en metylrest eller en fenylrest som eventuelt er substituert med et klor eller bromatom eller med en metyl-eller metoksy-gruppe, og n er 1 eller 2, samt syre-addisjonssalter derav, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel hvor X er syreresten.av en reaktiv ester og R<1>, R" og n har den ovennevnte betydning, omsettes med en forbindelse med den generelle formel hvori R har den ovennevnte betydning, eller at en forbindelse med den generelle formel hvori R' og R" har den ovennevnte betydning, omsettes med en forbindelse med den generelle formel hvori Hal er et halogenatom, fortrinnsvis et kloratom, og at en eventuelt oppnådd base om onskes omsettes med en syre for omdannelse til sine addisjons-salter.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, for fremstilling av 1 -morf olinacetyl-3-fenyl-V-okso-l ,2,3 ,*t—tetrahydro-kinazolin, karakterisert ved at enten 1-kloracetyl-3-fenyl-^-okso-1,2,3tetrahydro-kinazolin omsettes med morfolin, eller 3-f enyl-1 ,2,3 ,1+-tetrahydro-kinazolin-'+-on omsettes med morfolinacetylklorid. g