DE1770669B2 - l-AcyM-oxo-l^S^-tetrahydrochinazoline und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

l-AcyM-oxo-l^S^-tetrahydrochinazoline und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1770669B2
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Paolo Da Prof. Pisa Re
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

CO-CH7-X
/V \
CH2
SA
N—R'
(H)
40
Il ο
in der X ein Säurerest eines reaktionsfähigen Esters ist und R' die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
H —R
(III)
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt oder eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
55 einer Verbindung der allgemeinen Formel VIl
HaI-CO-CH2-R (VII)
in der R und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Hai ein Halogenatom bedeutet, umsetzt und die so erhaltene Base gegebenenfalls durch Umsetzung mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt.
Geeenstand der Erfindung sind therapeutisch wirksame ~ 1 - Acyl - 4 - oxo -1,2,3,4 - tetrahydrochinazoline der allgemeinen Formel I
(IV)
N-R'
CO-CH2-R
' \ CH2
Ν —R'
C
in der R ein Diäthylamino-, Morpholino- oder Piperidinorest und R' ein Phenyl-, 4-Methylphenyk 4-Methoxyphenyl- oder 3-Chlorphenylrest 5St, sowie deren Säureadditionssalze.
Die genannten Verbindungen zeichnen sich durch choleretische sowie Aniiflimmer-Wirkung aus.
Besonders vorteilhaft ist die Wirkung des 1-Morpholinoacetyl - 3 - phenyl - 4 - oxo -1,2,3,4 - tetrahydro chinazolins.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
CO-CH2-X
/V \
CH2
(11)
V\
N —R'
in der X ein Säurerest eines reaktionsfähigen Esters, beispielsweise ein Chloratom oder ein p-Toluolsulfonrest, ist und R' die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der Formel
H—R
(HI)
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, mit in der R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
Die Umsetzung kann leicht durch Erhitzen der Ausgangsmaterialien in Benzol unter Rückfluß durchgeführt werden. Vorleilhafterweise arbeitet man in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, das beispielsweise aus einem Überschuß an dem Ausgangsamin bestehen kann.
Das Tetrahydrochinazolin der allgemeinen Formel II läßt sich durch Acylierung eines Teirahydrochinazolins der allgemeinen Formel IV
/V \
CH, '5
(IV)
v\
N-R'
Il ο
mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel V
HaI-CO-CH2X
(V)
herstellen.
Das Tetrahydrochinazolin der allgemeinen Formel IV wiederum kann durch Cyclisieren eines an Amidstickstoff substituierten 2-Aminobenzarnids der allgemeinen Formel VI
NH2
CONHR'
35
(VI)
mit Formaldehyd-diäthylacetal erhalten werden.
Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß man ein Tetrahydrochinazolin der allgemeinen Formel IV mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel VII
HaI-CO-CH2-R (VII)
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, vorzugsweise mit dem Säurechlorid, in an sich bekannter Weise acyliert. Diese Acylierung kann in einem Lösungsmittel, wie Aceton oder Chloroform, durchgeführt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
1 -Morpholinoacetyl-S-phenyl-^oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin
Ein Gemisch aus 300 g (1 Mol) 1-Chloracetyl-3 - phenyl - 4 - oxo -1,23,4 - tetrahydrochinazolin und 87 g (2,2 Mol) Morpholin wurde in 3000 ml wasserfreiem Benzol 5 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlenlassen des Gemisches wurde filtriert, und man erhielt einen Festkörper, der aus 1 Mol Morpholinhydrochlorid bestand. Das Benzolfiltrat wurde mit 2000 ml 0,5n-HCl (1 Mol) extrahiert und die Base anschließend durch Behandeln des salzsauren Extraktes mit 10%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung in Freiheit gesetzt. Die Base wurde durch Filtrieren gewonnen, getrocknet und aus Isopropanol oder Aceton odd Essigester umkristallisiert: 211 g (60%* der Theorie).
Um die Base in das Hydrochlorid zu überführen, kann man sie in der stöchiometrischen Menge 0,5 η- Η Cl lösen, die Lösung filtrieren und im Vakuum bei 35 bis 40° C eindampfen. Man kann die Base auch in einem Gemisch aus Benzol und Äther lösen, diese Lösung mit äthanolischem HCl ansäuern und danach über Nacht stehenlassen, worauf man das Hydrochlorid gewinnen kann.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Chloracety 1 -3-phenyl-4-oxo-l ,2,3,4 - tetrahydrochinazolin kann wie folgt hergestellt werden: Zu einem Gemisch aus 224 g (1 Mol) 3- Phenyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin und 152 g (1,1 Mo!) wasserfreiem Kaliumcarbonat, das in 2500 ml Dioxan oder Aceton unter Rühren im Wasserbad erhitzt wurde, läßt man 113 g (1 Mol) Chloracetylchlorid hinzutropfen. Das Gemisch wird noch 15 Minuten auf dem Wasserbad gelassen und anschließend mit Wasser verdünnt. Der erhaltene Festkörper wird aus Äthanol kristallisiert: 220 g (73% der Theorie).
In den folgenden Tabellen 1 und Il sind Schmelzpunkte und Analysenwerte einiger Verbindungen gemäß der Erfindung zusammengestellt.
Tabelle I
Verbindung Nr. CH2N^ CH2R R'
1 CH2N^ > C6H4CH3-P
2 CH2N "V HCl QH4CH3-P
3 CH2N -\
O
_y		 QH5
4 CH2N7" O HCI QH5
5 ~\
O
_y 		QH4CH3-P
F. C
108—111
230 (Zers.)
135—137
128—130*)
210-214
126—128
*> Andere Kristallform.
Verbindung Nr. 1 770 669 CH2R -H2O Ί
i		 i Tabellen H N R' % Cl CH1O C T F. C H N α CH1O
6 CH2N O HCl ( 6,94 11,56 QH4CH3-P 72,95 7,04 11,81
7 CH2N^> ( 6,55 10,51 QH5 8,87 66,02 6,74 10,26 8,56
8 Fortsetzung CH2N^y ■ HCl < Berechnet 6,03 11,96 QH5 68,66 5,82 12,02
9 CH2N(QHs)2 5,72 10,83 QH4CH3-P 9,14 61,94 6,19 10,97 9,35
5 50 CH2N(QHj)2 ■ HCl 6,35 11,50 QH4CH3-P 69,37 6,15 11,69
11 CH2N(QHs)2 9,78 QH5 8,44 9,94 8,75
12 CH2N(QH^ ■ HCl 6,64 12,03 QH5 72,30 6,93 11,70
13 CH2N O 10,89 QH4Cl-IIi 9,19 10,68 9,30
14 CH2N O-HCl 7,17 11,96 QH4Cl-ITi 71,72 7,21 11,81
15 CH2N O 10,83 C6H4OCH3-P 9,14 10,77 9,17
16 CH2N O · HCl 6,87 12,45 C6H4OCH3-P 70,99 6,41 12,36
17 CH2N(QH5)2 11,24 C6H4Cl-ITi 9,49 11,36 9,27
18 CH2N(QH5J2 · HCl 5,23 10,89 C6H4Cl-ITi 9,19 62,60 5,30 10,69 9,20
19 CH2N(QH5J2 H2O C5H4OCH3-D
20 CH2N(QHj)2 · HCl C5H4OCH3-P
21 CH2N^) C5H4Cl-ITi
22 CU2NJ^ · HCl C5H4Cl-Hi
23 ch2nQ> C6H4OCH3-P
24 CH2N/~^> · HCl C5H4OCH3-P
Verbin Formel
dung Nr. C 202—203
72,70 101—103
1 Q2H25N3O2 66,07 230—231
2 Q2H25N3O2 · HCI 68,36 76—79
3 Q0H21N3O3 61,93 211,5—212,5
4 Q0H21N3O3 · HCl 69,02 77—80
5 Q1H23N3O3 138—140
6 Q1H23N3O3 · HCI · H2O 72, !8 169—171
7 Q1H23N3O2 176—177
8 QiH23N3O2 HCl 71,77 144_145
9 Q1H25N3O2 212,5—213,5
10 Q1H25N3O2 HCI 71,19 106—108
11 QoH23N3O2 110 (Zers.)
12 Q0H23N3O2 · HCI 62,25 124—125
13 Q0H20ClN3O3 144—147
139—141
215—217
119—121
228—230
Gefunden %
Analyse
Fortsetzung
Verbin Formel C Berechne! H N % Cl Analyse C Gefunden H N '/o Cl CHjO
dung Nr. 9,95 16,79 10,01 16,55
66,13 6,08 11,02 CHjO 65,98 6,22 11,07 8,10
14 C20H20ClN3O5 · HCl 10,06 8,49 10,19 8,55
15 C21H23N3O4 64,59 5,96 11,30 9,54 8,14 64,82 5,91 11,48 9,09
16 C21H23N3O4 ■ HCl 10,29 17,37 9,99 17,12
17 C20H22ClN3O2 68,64 6,86 11,44 68,55 6,84 11,34 8,52
18 C^0H22ClN3Q2 · HCl 59,78 6,69 9,96 8,41 59,46 6,75 9,99 8,41
19 Q1H25N3O3 65,70 5,78 10,95 9,24 8,45 65,64 5,89 10,81 9,35
20 C21H25N3O3 · HCl - H2O 10,00 16,87 10.08 !6,86
21 C21H22ClN3O2 69,63 6,64 11,08 69,90 6,25 11,05 8,08
22 C21H22ClN3O2 · HCl 10,11 8,53 10,22 8,43
23 C22H25N3O3 8,18
24 C22H25N3O3 · HQ
In der folgenden Tabelle III sind die choleretische Für die Tests wurden NMRI-Albino-Mäuse (18
Wirkung, die Antiflimmer-Wirkung und die LD50 bis 20 g) und Wistar-Albino-Ratten (200 bis 250 g) für eine Anzahl der in den Tabellen 1 und 11 gekenn- 25 verwendet. Für die Ermittlung der choleretischen zeichneten Verbindungen gemäß der Erfindung angegeben.
Wirkung wurden 100 Tage alte weibliche Wistar-Albino-Ratten von 220 bis 240 g verwendet.
Tabelle III
Cholere- Antifliinmcr- mg/lc<) LD50
Verbindung tische Wirkung 0,8K) mgltg
Nr. Wirkung (JO) i.p.
mg/kg··*) mg/kg") (10)
2 15 10 150")
4 6.25 (48) 3,3') 560*)
6 25 31 500*)
8 18 (22) 180')
10 25 16 250
12 (25) 31 2,5') 250')
14 75 (190) 1500
16 (130) 41 1,8') 1300
18 (20) 6 200')
20 (20) 12 200')
22 (25) 12 250')
24 25 31 250
Natrium- 50 1480
dehydrocholat
Procainamid 50 380
30 Akute Toxizität
Die LD51,-Werte wurden an Mäusen intraperitoneal _ bestimmt, und die Mortalität über 5 Tage wurde aufgezeichnet.
Choleretische Wirkung
40
Anmerkungen
") Dosierung, die den Gallenfluß auf 50% erhöhte. Getestete Höchstdosierung 0.1 LD50. _
*} Dosierung, d^e die Kardialarrhythmiebei 50%der Here verhinderte. Getestete Höchstdosierung 0.12 LD50.
·) Konzentration, die die Herzempfindlichkeit auf elektrische Stimulierung auf 50% senkte. Getestete Höchstdosierung 10 mg 1.
ä) Zahlen irfniammem bedeuten die gelestete nicht-aktive Höchstdosierung.
f) Chinidin war bei 2.8 mgl aktiv-
*) Klonische Konvulsionen.
') Hypnose.
Es wurden weibliche Ratten, 14 Stunden nach der letzten Fütterung, mit Urethan anästhesiert, verwendet. Die Substanzen wurden in den Zwölffingerdarm injiziert. Der Gallenfluß wurde 1 Stunde voi und 1 Stunde nach der Verabreichung der Verbin düngen mit einer Pipette, die über eine Kanüle mi dem Gallengang verbunden war, ermittelt.
Antiflimmer-Wirkung
Die Verbindungen wurden intravenös an mit Pento barbital-natrium anästhesierte Ratten verabreich! und ihr Vermögen, durch CaQ2 induzierte Kardia) arrhythmie zu verhindern, wurde bestimmt. Dan; wurden aktive Verbindungen am Kaninchenher nach der Methode von V i s e η t i η i [vgl. P. V i s e η tinü Arch. Ilal. Sei. Farmacol. 4, 16, (1954)] g< testet. Das Herz wurde mit einer Frequenz ve 50/sec, 1 msec stimuliert. Die Intensität, die d: Flimmern hervorrief, wurde vor und nach 20 Minute Behandlung mit den Testverbindungen aufgezeichm

Claims (3)

Patentansprüche:
1. 1 -Acyl-4-oxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinazoline der allgemeinen Formel I
CO-CH2-R
(D
in der R ein Diäthylamino-, Morpholino- oder Piperidinorest und R' ein Phenyi-, 4-Mcthylphenyl-, 4-Methoxyphenyl- oder 3-Chlorphenylrest bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Morpholinorest und R' ein unsubstituierter Phenylrest ist.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel II
DE1770669A 1967-06-20 1968-06-20 1 -Acyl-4-oxo-i ,2,3,4-tetrahydrochinazoline und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE1770669C3 (de)

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