DE2831112A1 - 1-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)-piperazin-hydrochloriddihydrat - Google Patents

1-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)-piperazin-hydrochloriddihydrat

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DE2831112A1 DE19782831112 DE2831112A DE2831112A1 DE 2831112 A1 DE2831112 A1 DE 2831112A1 DE 19782831112 DE19782831112 DE 19782831112 DE 2831112 A DE2831112 A DE 2831112A DE 2831112 A1 DE2831112 A1 DE 2831112A1
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Description

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER F. MORF DIPL.-PHYS. M. GRITSCHNEDER
Patentanwälte
München.
Juli
Postanschrift / Postal Address Postfach 860109. 8000 München 8β
Fienzenauerstrafie 28
Telefon 98 32 23
Telegramme: Chemindus München
Telex: (O) 523992
3422
ABBOTT LABORATORIES North Chicago, Illinois 60064, V.St.A.
1-(4-Asino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-tetrahydro· furoyl)-piperazin-hydrochloriddihydrat
909807/0748
3422 9
Die Erfindung betrifft ein verbessertes antihypertonisches Mittel, das Hydrochloridsalz von 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)-piperazin-dihydrat.
In den vergangenen Jahren hat man die Ernsthaftigkeit eines nichtkontrollierten Hochdrucks zunehmend erkannt. Die Krankheit ist "besonders gefährlich,, da sie in den meisten Fällen unerkannt verläuft und einen Schlaganfall oder einen Herzanfall verursachen kann, wenn sie während einiger Zeit unbehandelt bleibt. Da die Ätiologie der meisten Fälle von Hochdruck nicht bekannt ist, war die Suche nach wirksamen antihypertonischen Mitteln größtenteils empirisch. Dieser Weg hat zu einer Zahl von nützlichen Arzneimitteln mit stark unterschiedlichem Wirkungsmechanismus geführt.
Ein derartiges Arzneimittel, das kürzlich auf den Markt gebracht wurde . und das erste einer neuen chemischen Klasse von antihypertonischen Mitteln darstellt, ist das Hydrochloridsalz von 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl-4-(2-furanylcarbonyl)-piperazin, das den Generic name Prazosinhydrochlorid besitzt. Prazosinhydrochlorid wird durch die Formel
CH3C
HCl (i)
dargestellt. Dieses Arzneimittel besitzt jedoch, wie in The Lancet, 10. Mai 1975, Seite 1095, dargestellt wird, eine beachtliche Toxizität und kann einen starken Abfall im Blutdruck bewirken. Es wurde von plötzlichen Zusammenbrüchen mit dem Verlust des Bewußtseins während Zeiten von einigen Minuten bis zu einer Stunde nach der Verwendung dieses Arzneimittels
909807/07A8
3422 H
berichtet [The Lancet and British Medical Journal, 28.Juni 1975, Seiten 727 und 728, vergl. ebenfalls The Physicians Desk Reference, 31. Edition, Seite 1231, Medical Economics Co. (1977)]. Die Verbindung ist weiterhin in Wasser relativ unlöslich und ist parenteral nicht verabreichbar.
Eine verwandte Verbindung, das Hydrochloridsalz von 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)-piperazin, xvurde ebenfalls als nützliches antihypertonisches Mittel erwähnt. Es ist weniger toxisch als Prazosinhydrochlorid, ist gut in Wasser löslich und kann sowohl parenteral als auch oral verabreicht werden (vgl. US-PS 4 026 89**; die Verbindung wird darin als 2-/?-(Tetrahydro-2-furoyl)-piperazino]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin bezeichnet.) Die dort beschriebene Verbindung, die im folgenden als Verbindung der Formel II bezeichnet wird, wird durch die Forasl
. HCl (II)
CH3O
dargestellt.
Die Verbindung der Formel II kann wegen ihrer stark verbesserten Löslichkeit parenteral verabreicht werden, wohingegen Prazosinhydrochlorid nur in Tablettenform für die orale Verabreichung verfügbar ist. Prazosin kann daher nicht in Notsituationen verabreicht werden, bei denen eine intravenöse Verabreichung eines wirksamen antihypertonischen Mittels zur schnellen Blutdruckerniedrigung erforderlich ist, wenn ein Patient an einer Hochdruckkrise leidet.
9 0 H8 Π 7/0748
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß das Dihydrat der Verbindung der Formel II zahlreiche Vorteile gegenüber der wasserfreien Verbindung besitzt. Das Dihydrat, das weniger wasserlöslich ist als die Verbindung der Formel II, ist in Lösung wesentlich stabiler als die Verbindung der Formel II und ist somit für die parenterale Verabreichung wesentlich besser geeignet. Die erfindungsgemäße Verbindung ist weiterhin stabiler, wenn sie in der Masse vor der Tablettierung gelagert wird,als die Verbindung der Formel II, die hygroskopisch ist und somit Feuchtigkeit bei der Lagerung aufnimmt. Die geringere Hygroskopizitätsneigung der erfindungsgemäßen Verbindung ist sehr wichtig, da die Genauigkeit beim Abwiegen der Verbindung in der Masse für Tablettierungszwecke beeinflußt würde, wenn das Gewicht der Verbindung teilweise auf Hydrationswasser zurückzuführen ist. Es wäre dann ein konstantes Analysieren erforderlich, um sicherzustellen, daß die geeignete Menge an aktivem Arzneimittel erhalten wird. Die Genauigkeit bei der Tablettenherstellung ist besonders kritisch, da das Arzneimittel in sehr kleinen Dosismengen wirksam ist.
Während die Verbindung der Formel II als antihypertonisches Mittel sehr nützlich ist, besitzt die erfindungsgemäße Verbindung den weiteren Vorteil, daß sie leicht herzustellen ist, in Lösung stabil ist, genauere Tablettierungsverfahren ermöglicht und wesentlich weniger hygroskopisch ist, was mit sich bringt, daß sie eine größere physikalische Stabilität besitzt und daß der Gehalt an Arzneimittel leichter analysiert werden kann.
Die Erfindung betrifft ein verbessertes antihypertonisches Mittel, das Hydrochloridsalz von 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)-piperazin-dihydrat. Die Verbindung wird durch die Formel III
909807/074$
3422 CH3Q
HCl.
(III)
dargestellt.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist ein nützliches antihypertonisches Mittel und kann entweder oral oder parenteral verabreicht werden.
Die Verbindung ist in täglichen Dosismengen von O3Ol bis 100 mg wirksam, und sie wird bevorzugt oral in unterteilten Dosismengen verabreicht. Bei einer hypertonischen Krise kann die Verbindung auf intravenösem Weg verabreicht werden.
Allgemein gesagt, wird die erfindungsgemäße Verbindung durch Aufschlämmen oder Suspendieren der Base, 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)-piperazin, mit konzentrierter, wäßriger Chlorwasserstoffsäure in z.B. 190 Proof 3A Alkohol, Erhitzen des Gemisches auf etwa 35 bis 40°C, Zugabe von konzentrierter, wäßriger Chlorwasserstoffsäure zu der Aufschlämmung und anschließendes Erhitzen des Gemisches auf eine Temperatur zwischen etwa 70 und etwa 75°C hergestellt. Das Reaktionsgemisch kann dann mit Kohle behandelt werden und die Kohle kann abfiltriert werden. Die Behandlung mit Kohle ist jedoch eine Gegebenenfallsmaßnahme. Wenn keine Kohle verwendet wird, wird das Gemisch filtriert, das
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3422 . f
Filtrat wird abgekühlt und die erfindungsgemäße Verbindung wird abfiltriert und im Vakuum oder an der Luft bei einer Temperaut von etwa 60°C getrocknet.
Die Base kann weiterhin, wie in der US-PS 4 026 894 beschrieben, hergestellt werden. Alternativ kann die Base durch Umsetzung von 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin und N-(2-Tetrahydrofuroyl)-piperazin in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, wie Methyl Cellosolve*· ' (Äthylenglykolmonomethylather) und Triäthylamin, hergestellt werden. Das Reaktionsgemisch wird auf eine Temperatur zwischen etwa 115 und etwa 120°C während 7 bis 12 Stunden erhitzt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Der Äther wird entfernt, bevorzugt durch Destillation im Vakuum, und der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, auf einen pH-Wert zwischen etwa 2,5 und etwa 3,0 angesäuert und während einer Zeit von mindestens 30 minuten vermischt. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und der pH-Wert des Filtrats wird auf einen pH-Wert von etwa 8,3 bis 8,5, bevorzugt mit beispielsweise 28%igem ammoniakalischem Wasser, eingestellt. Die basisch reagierende Lösung wird auf eine Temperatur von etwa 60 bis 700C während etwa einer Stunde erhitzt, anschließend abgekühlt und bei einer Temperatur von etwa 15 bis etwa 200C während mindestens 12 Stunden gehalten. Das entstehende, kristalline Produkt wird filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und unter Erzeugung der gewünschten Base getrocknet.
Methyl Cellosolve Wird von Carbide and Carbon Chemicals Co., 30 E.42nd Street, New York, New York, bezogen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
98 07/074
Beispiel 1
Herstellung von 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)-piperazin
60 g (0,25 Mol) 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin und 56,8 g (0,308 Mol) N-(2-Tetrahydrof uroyl)-piperazin werden zu einer gerührten Lösung aus 500 g Methyl Cellosolve^ ' (Äthylenglykol-monomethyläther) und 37,9 g Triäthylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 115 Ms 1200C erhitzt und 8 h "bei dieser Temperatur gehalten und kann dann über Nacht auf Zimmertemperatur abkühlen. Bier Methyl Cellosolve^ '· äther wird durch Vakuumdestillation entfernt, der Rückstand wird in 1920 ml von 45°C filtriertem Wasser aufgenommen und die Temperatur der Lösung wird erneut auf 45°C eingestellt. Der pH-Wert wird dann mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 2,5 eingestellt und die Lösung wird 1 h vermischt. Die Lösung wird dann filtriert und der pH-Wert wird mit filtriertem ammoniakalischem Wasser (28%) auf 8,3 eingestellt. Nach 1 stündigem Erhitzen bei 65°C wird die Lösung auf 15°C abgekühlt und 16 h bei einer Temperatur von 15 bis 20°C gehalten. Das entstehende, kristalline Produkt wird abfiltriert, mit kaltem Wasser (15°C) gewaschen und im Vakuum bei 65°C getrocknet; man erhält 84 g wasserfreie Base.
Beispiel 2
Herstellung von 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-tetrahydrof uroyl)-piperazin-hydrochloriddihydrat
Das Hjdrochloridsalz des Dihydrats der Verbindung von Beispiel 1 wird hergestellt, indem man 10 g des oben hergestellten 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyi)-piperazine in 150 ml 190 Proof Formel 3A Alkohol auflöst, die Aufschlämmung auf etwa 35°C erhitzt, 2,5 ml konzentrierte (wäßrige) Chlorwasserstoffsäure zugibt und das Gemisch auf etwa 700C erhitzt» Das Reaktionsgemisch wird dann mit Kohle behandelt, die Kohle wird abfiltriert und das Piltrat
6 -
wird über Nacht in einem Eisschrank gekühlt. Das Produkt wird dann abfiltriert und bei 60°C getrocknet; man erhält 10 g des gewünschten Produktes.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die als. aktiven Bestandteil die Verbindung der Formel III zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. Die erfindungsgemäße Verbindung kann auf oralen oder parenteralen Verabreichungswegen verabreicht werden und sie kann in Dosisformen formuliert werden, die für jeden Verabreichungsweg geeignet sind, einschließlich Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In solchen festen Dosisformen wird die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel, wie Saccharose, Lactose oder Stärke, vermischt. Die oralen Dosisformen können ebenfalls, wie es üblich ist, zusätzliche Substanzen, außer dan inerten Verdünnungsstoffen, z.B. Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, enthalten. Im Falle von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosisformen ebenfalls Puffermittel enthalten. Tabletten und Pillen können zusätzlich so hergestellt werden, daß sie eine verzögerte Abgabe ermöglichen, oder sie können mit enterischen Überzügen versehen werden.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen für die parenterale Verabreichung umfassen sterile, wäßrige Lösungen, obgleich nichtwäßrige Suspensionen oder Emulsionen verwendet werden können. Solche Dosisformen können ebenfalls Adjuvantien, wie Konservierungsmittel, Benetzungsmittel, Emulgier- und Dispersionsmittel, enthalten. Sie können sterilisiert werden, beispielsweise durch Filtration durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter, durch Einverleibung von Sterilisationsmitteln in die Zusammensetzungen, Bestrahlung der Zusammensetzungen oder Erhitzen der Zusammensetzungen.
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Die Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung kann variiert werden, es ist jedoch erforderlich, daß die Menge an aktivem Bestandteil so ist, daß eine geeignete Dosis erhalten wird. Im
allgemeinen werden Dosisgehalte zwischen 0,01 und 100 mg täglich an Patienten zur Erniedrigung des Blutdrucks und anschließend zur Erhaltung des normalen Blutdrucks verabreicht.
Die folgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen.
Beispiel 5
Tabletten, die 50 mg wiegen und die folgenden Zusammensetzungen besitzen, werden hergestellt.
Bestandteil mg
1 -(4-Aniino-6, Z-dimethoxy-Z-chinazolinyl) -4- (2-tetra-
hydrofuroyl)-piperazin-hydrochloriddihydrat 5,0
Stärke 35,0
kolloidales Siliciumdioxid 9»5
Magnesiumstearat 0,5
Beispiel 4
Sterile 10 ml-Ampullen werden hergestellt, die 5 mg/ml 1-(4-Amino-6, 7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4- (2-tetrahydrofuroyl) piperazin-hydrochloriddihydrat, 0,1% Natriumbisulfat, O,7?6
Natriumchlorid und 0,5% Chlorbutanol als Konservierungsmittel enthalten.
Ende der Beschreibung,
IS
- 8 909807/0748

Claims (2)

  1. DR.-ING. WALTER ABITZ DB. DIETER F. MORF DIPL.-PHYS. M. GRITSCHNEDER
    Patentanwälte
    München,
    lh. Juli 1978
    Postanschrift / Postal Address Postfach 860109, 8000 München 8Θ
    Fienzenaueretraße 28
    Telefon 983223
    Telegramme: Chsmindus München
    Telex: CO) 523992
    Abbott Laboratories
    3422
    Patentansprüche
    Die Verbindung 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)· 4-(2-tetrahydrofuroyl)-piperazin-hydro chlo riddihydrat.
  2. 2. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine therapeutisch wirksame Menge an 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl) -4- (2-tetrahydrof uroyl) -piperazinhydro chlo riddihydrat und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein Verdünnungsmittel enthält.
    909807/0748
    ORIGINAL INSPECTED
DE19782831112 1977-08-04 1978-07-14 1-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)-piperazin-hydrochloriddihydrat Granted DE2831112A1 (de)

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