DE2646173A1 - Antihypertonika - Google Patents

Antihypertonika

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DE2646173A1
DE2646173A1 DE19762646173 DE2646173A DE2646173A1 DE 2646173 A1 DE2646173 A1 DE 2646173A1 DE 19762646173 DE19762646173 DE 19762646173 DE 2646173 A DE2646173 A DE 2646173A DE 2646173 A1 DE2646173 A1 DE 2646173A1
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DE
Germany
Prior art keywords
hexahydro
furoyl
amino
dimethoxyquinazoline
tetrahydro
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE19762646173
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Ambrose Dunnigan
Peter Hadley Jones
Jaroslav Kyncl
Martin Winn
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott Laboratories
Original Assignee
Abbott Laboratories
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Sr. inrs. W.Vtsr Abitz
Or. Dieter F. Morf -Jl-
Of. " :::nr:-A. Brauns
r. 28
13. Oktober 1976 3264
ABBOTT LABORATORIES
North Chicago, Illinois, V.St.A.
Antihypertonika
Der in jüngerer Zeit eingeführte Arzneistoff 2-/4-(2-Furoyl)- -1-piperazin—1—yl7—4-amino-6,7-dimethoxychinazolin (Trivialname "Prazosiii") ist ein die periphere^ Arterien erweitarndes Hypotonikum. Der Wirkstoff besitzt die Formel I
·HC1
Wie aus "The Lancet" (10. Mai 1975), Seite 1095 hervorgeht, zeigt dieser Wirkstoff jedoch eine ausgeprägte Toxizität und kann ein sehr starkes Absinken des Blutdrucks verursachen. Es wurde berichtet, daß es nach Verabfolgung des Wirkstoffs zuweilen zu einem plötzlichen Kollaps kam, der mit einige Minuten bis 1 Stunde dauernder Bewußtlosigkeit verbunden war? vgl. "The Lancet and British Medical Journal" (28 .Juni 1975) , Seiten 727/728.
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Prazosin besitzt ferner eine sehr geringe Löslichkeit, weshalb veraltet wird, daß das bei oraler Verabreichung des Wirkstoffs zuweilen auftretende Toxizitätsproblem auf eine unregelmäßige Resorption zurückzuführen sein kann.
Gegenstand der Erfindung sind 2-/4-(Tetrahydro-2-furoyl)- -hexahydro-1,4-diazepinyl-j7-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin mit der Formel II
NH0
JLnJ
und dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als Antihypertonika und besitzen die mehr als hundertfache löslichkeit von Prazosin. Aufgrund ihrer beträchtlichen Wasserlöslichkeit können die Verbindungen der Erfindung intravenös verabreicht werden (was insbesondere in Notfällen wichtig ist) und es besteht Grund zur Annahme, daß die Verbindungen von allen Patienten gleichmäßig resorbiert werden. Ferner können die Verbindungen in Form von Präparaten mit verzögerter V/irkstoff freigäbe sowie parenteral (einschließlich intravenös) verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden gemäß folgendem Reaktionsschema hergestellt:
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Beispiel 1
Γ\
N IiH
C-N NH
Beispiel 2 Beispiel 3
CH3O
CH3O
NH
Gemäß dem vorstehenden Reaktionsschema wird die Verbindung der Formel II durch. Umsetzung von Hexahydro-1,4-diazepin mit Puroylchlorid in saurer Lösung hergestellt. Das erhaltene 1-(2-Puroyl)-hexahydro-1,4-diazepin wird zu 1-(Tetrahydro-2- -furoyl)-hexahydro-1,4-diazepin hydriert, welches mit 2-Chlor- -4-amino-6,7-dimethoxychinazolin in Gegenwart von Methoxyäthanol zu 2-/4-(Tetrahydro-2-furoyl)-hexahydro-1,4-diazepinyl- _j/-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin umgesetzt wird. Das Hydrochlorid wird durch Ansäuern mit HCl hergestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich, wie erwähnt, als Antihypertonika. Sie sind im allgemeinen bei Verabreichung in täglichen Dosen von 0,1 bis 100 mg wirksam.
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Beispiel 1
1 -(2-Furoyl) -hexahydro-1,4-diazepin
70 g Hexahydro-1,4-diazepin werden in 160 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 20prozentiger Salzsäure auf einen pH-Wert von 5,5 eingestellt. Unter Aufrechterhaltung eines pH-Werts von 4,5 bis 5,5 mit Hilfe eines pH-Messers werden dann 79»5 g Furoylchlorid in Teilmengen zusammen mit 25prozentiger Natronlauge zugegeben. Anschließend stellt man den pH-Wert mit 50prozentiger Natronlauge auf 9,5 ein. Danach extrahiert man die Lösung viermal mit Chloroform, trocknet die Extrakte über wasserfreiem Kaliumcarbonat und destilliert die Lösung. Man erhält 53,24 g des Produkts vom Kp. 125 bis 1300C.
CHN
C10H14N2O2J ber.: 61,83 7,27 14,42 gef.: 61,57 7,39 14,30
Beispiel 2
1 -(Tetrahydro-2-furo vl) -7-hexahydro-i,4-diazepin
Man löst 33 g 1-(2-Furoyl)-hexahydro-1,4-diazepin in 200 ml Äthanol und versetzt die Lösung mit 8 g von 5 $ Rhodium auf Kohle. Das Gemisch wird bei einem Druck von 3 Atmosphären hydriert. Anschließend filtriert man den Katalysator ab und destilliert das Piltrat. Man erhält 31 g des Produkts vom Kp. 138 bis 14O°C/O,8 mm; N^5 = 1,5179.
Beispiel 3
2-/4 i -(Tetrahydro-2-furoyl) -hexahydro-1»4-diazepinyl-L7-4- -amino-617-dime thoxychinazolin-hydro chlorid
5,1 g 2-Chlor-4-araino-6,7-dimethoxychinazolin (US-PS 3 635 979, Beispiel !,Spalte 10) in 50 ml 2-Methoxyäthanol werden mit 9,5 g 1-(Tetrahydro-1-furoyl)-hexahydro-1,4-diazepin versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschliessend dampft man die Lösung im Vakuum ein und versetzt den Rückstand mit wäßriger Kaliumbicarbonatlösung. Der entste-
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hende Peststoff vird abfiltriert, mit Wasser ausgewaschen und in Äthanol gelöst. Die lösung wird mit HCl angesäuert und abgekühlt. Man erhält 9,05 g des Produkts vom Fp. 286 bis 2880C.
Die Löslichkeit des Hydrochlorids der Verbindung der Formel II wird dadurch bestimmt, daß man 27 mg der Verbindung in einem Fläschchen tropfenweise mit Wasser bis zur Bildung einer klaren Lösung versetzt. Dazu werden 0,312 g Wasser benötigt. Die Löslichkeit wird mit 37 mg/ml Wasser errechnet. Im Gegensatz dazu besitzt die Verbindung der Formel I eine Löslichkeit von 0,67 mg/ml.
Die vorteilhafte Löslichkeit der erfindungs gemäß en Verbindungen erleichtert ihre parenterale (insbesondere intravenöse) Verabreichung sowie ihre Verarbeitung mit pharmakologisch verträglichen Trägern zu oralen Arzneipräparaten.
Man bestimmt die antihypertonische Wirkung des Hydrochlorids der Verbindung der Formel II nach der in der gleichzeitig eingereichten Patentanmeldung P ..... (USSN" 621,980) beschriebenen Methode, indem man die Verbindung spontan hypertonischen Ratten (SH-Ratten) verabreicht und die prozentuale Blutdruckänderung mißt. Es werden folgende Ergebnisse ersielt:
Blut druckänderung;,*) $
1 Std. 3 Std. 5 Std. 24 Std.
orale Verabreichung
1 mg/kg -31,-26 -29,-27 -18,-10 -5,-10 intraperitoneale
Verabreichung
30 mg/kg -30,-37 -27,-30 -25,-25 -0,-0
*) 2 SH-Ratten
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Claims (4)

Patentansprüche
1. 2-/4-(Tetrah.ydro-2-furoyl) -hexahydro-1,4-diazepinyl-_27- -^amino-SjV-dimethoxychinazolin und dessen pharmakologisch verträgliche Salze.
2. 2-/4-(Tetrahydro-2-furoyl)-hexahydro-1,4-diazepinyl-J.7- -4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid, eine Verbindung nach Anspruch 1.
3. Antihypertonikuin, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2-/4-(Tetrahydro-2-furoyl) -hexahydro-1,4-diazepinyl-j/- -4-amino-6,7-dimethoxychinazolin und/oder mindestens einem pharraakologisch verträglichen Salz davon, neben den üblichen Hilfs- und/oder Konfektionierungsmitteln.
4. Antihypertonikum nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es 2-/4-(Tetrahydro-2-furoyl)-hexahydro-1,4- -diazepinyl-l7-4-amino--6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid enthält.
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DE19762646173 1975-10-14 1976-10-13 Antihypertonika Withdrawn DE2646173A1 (de)

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US05/621,979 US4044135A (en) 1975-10-14 1975-10-14 Antihypertensive agents

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT398075B (de) * 1989-04-21 1994-09-26 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Verfahren zur herstellung von chinazolinderivaten

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