AT236977B

AT236977B - Verfahren zur Herstellung von neuen Guanidinderivaten

Info

Publication number: AT236977B
Application number: AT967961A
Authority: AT
Inventors: Hartmund Dr Wollweber; Rudolf Dr Hiltmann; Hugo Dr Wilms; Hans-Guenther Dr Kroneberg; Kurt Dr Stoepel
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1960-12-24
Filing date: 1961-12-21
Publication date: 1964-11-25

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Guanidinderivaten 
Es ist bekannt, dass Guanidinoalkylazacycloalkane eine blutdrucksenkende Wirkung besitzen. Dieses gilt besonders für solche Verbindungen, in denen der Azacycloalkanring   6 - 8   Kohlenstoffatome, besonders aber 7 Kohlenstoffatome [z. B.   N-(2-Guanidinoäthyl)-azacyclooctan = Guanethidin = Ismelin #]   enthält und als weiteren Substituenten im Ring nur eine Methylgruppe tragen kann (vgl. belgische Patentschrift Nr. 579482, S. 4). 



   Es zeigte sich, dass man bedeutend weniger wirksame blutdrucksenkende Verbindungen erhält, wenn man in den Guanidinocycloalkanen die Kohlenstoffanzahl im Azacycloalkanring auf 4 verringert ; so ist das   N- (2-Guanidinoäthyl)-pyrrolidin   eine verhältnismässig schwach blutdrucksenkende Verbindung. Hier und ebenfalls beim Guanethidin geht der blutdrucksenkenden Wirkung primär eine unerwünschte sympathomimetische Phase voraus (getestet an der narkotisierten Katze) ; beide Verbindungen sind ferner positiv ionotrop (getestet am Meerschweinchenvorhof). 



   Es zeigte sich weiter, dass man durch Alkylsubstitution des Pyrrolidinringes von 2- (Guanidinoalkyl)- - pyrrolidin in a-Stellung zum Stickstoffatom zu Verbindungen mit völlig anderem Wirkungsmechanismus 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 

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   Für die Herstellung der erfindungsgemäss erhältlichen neuen Guanidinderivate der   Formel I   kommen solche Verfahrensvarianten in Betracht, in denen eine Überführung der Aminogruppen von entsprechenden N-(Aminoalkyl)-azacycloalkanen der allgemeinen Formel II : 
 EMI2.1 
 in der Alk,   R R , R   und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel   III:

     
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 
<tb> 
<tb> Halogen, <SEP> XfurS-Alkyl,-0-Alkyl,Maus <SEP> i. <SEP> v. <SEP> Maus <SEP> per <SEP> os <SEP> Ratte <SEP> s. <SEP> c. <SEP> Ratte <SEP> per <SEP> os
<tb> a <SEP> 34 <SEP> 1700 <SEP> 255 <SEP> 1420
<tb> (29-40) <SEP> (1440-2006) <SEP> (205-316) <SEP> (1100-1830)
<tb> b <SEP> 53 <SEP> 2575 <SEP> 535 <SEP> - <SEP> 2080 <SEP> 
<tb> (46-61) <SEP> (2258-2885) <SEP> (396-722) <SEP> (1824-2371)
<tb> 
 
Toxizitäts- verhältnis   1 : 1,   6   1 : 1, 5. 1 : 2, 1 1 : 1,   5 b ist also an Mäusen und Ratten bei verschiedenen Applikationsformen signifikant weniger toxisch als a. 

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   2. Wirkung an Hochdruckratten :
An Ratten mit renalem Hochdruck lässt sich der auch klinisch beobachtete langsamere   Wirkungsein-   tritt und die anhaltende, gleichmässige blutdrucksenkende Wirkung von b nachweisen, während die Wirkung von a abrupt einsetzt. Das Maximum der a-Wirkung ist nach 1 h erreicht, die Blutdrucksenkung klingt schneller ab als bei b, dessen Wirkungsmaximum nach 4 h liegt. 



   Systolischer Blutdruck an wachen Ratten mit renalem Hochdruck Mittelwerte von Gruppen zu je 6 Tieren in mm Hg 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> 1 <SEP> x <SEP> 25 <SEP> mg/kg <SEP> 0 <SEP> 1/2 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 24 <SEP> 72 <SEP> 96 <SEP> Stunden <SEP> nach <SEP> 
<tb> per <SEP> os <SEP> Versuchsbeginn
<tb> a <SEP> 184 <SEP> 157 <SEP> 139 <SEP> 152 <SEP> 167 <SEP> 181 <SEP> 178 <SEP> 192
<tb> 182 <SEP> 1751 <SEP> 160 <SEP> 155 <SEP> 151 <SEP> 156 <SEP> 165 <SEP> 167
<tb> 1 <SEP> X <SEP> 25 <SEP> mg/kg <SEP> 0 <SEP> 1/2 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 24 <SEP> 48 <SEP> Stunden <SEP> nach <SEP> 
<tb> per <SEP> os <SEP> Versuchsbeginn
<tb> a <SEP> 179 <SEP> 162 <SEP> 124 <SEP> 126 <SEP> 141 <SEP> 150 <SEP> 186
<tb> b <SEP> 177 <SEP> 154 <SEP> 154 <SEP> 144 <SEP> 142 <SEP> 142 <SEP> 150
<tb> 
 Kontrollen physiol. NaCl Lsg. per os 180 178 178 172 176 174 185 
3.

   Wirkung auf den Ohrmuschelreflex der Maus :
Die Hemmung des Abwehrreflexes bei taktiler Reizung des Gehörganges kann zur quantitativen Bewertung   von Hemmwirkungen auf die Skelettmuskelinnervation   benutzt werden. An Gruppen zu je 10 Mäusen wurde diejenige Dosis von a und b bestimmt, welche bei 50% der Mäuse den Ohrmuschelreflex auslöscht   (ED"),   
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> EDso <SEP> 3 <SEP> h <SEP> nach <SEP> s. <SEP> c. <SEP> Injektion <SEP> 
<tb> a
<tb> 1. <SEP> Versuch <SEP> 56 <SEP> mg/kg <SEP> (45-68)
<tb> 2. <SEP> Versuch <SEP> 52 <SEP> mg/kg <SEP> (44-61)
<tb> b <SEP> 205 <SEP> mg/kg <SEP> (183 <SEP> - <SEP> 229) <SEP> 
<tb> 
 b hat eine nahezu viermal schwächere Wirkung auf die   Muskelinnervation   als a.

   Seine geringere Toxizität, die andere Wirkungsdynamik, welche in dem protrahierten Einsetzen und der längeren Dauer der Wirkung zum Ausdruck kommt, sowie die geringere Hemmung der Skelettmuskelinnervation sprechen für eine therapeutisch günstigere Hochdruckwirkung. In klinischen Versuchen am Patienten mit essentieller Hypertonie hat sich die Vermutung bereits bestätigt : Selbst schwere Hochdruckformen sprechen auf das Mittel gut an, ohne dass die vom Guanethidin her bekannten Nebenwirkungen auftreten. 



     Beispiel l :   Man erhitzt 20 g   N- (2-Aminoäthyl) -3, 3, 4, 4-tetramethylpyrrolidin   und 17,5 g S-Methylisothioharnstoffsulfat in 100 cm3 Alkohol und 20 cm3 Wasser 3 h unter Rückfluss. Das erkaltete Reaktionsprodukt wird abfiltriert und aus Alkohol/Wasser umkristallisiert. Das   N- (2-Guanidinoäthyl)-     - 3.   3, 4,    4-tetramethylpyrrolidinmonosulfat schmilzt bei 288-290 C (Zersetzung).   
 EMI3.3 
   Glykolnitril an diese Verbindung entsteht N-(Cyanomethyl)-3,3,4,4-tetramethylpyrrolidin, Kp0,5 60 bis 62 C, das mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert wird.   

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   Beispiel 2 : Eine Lösung äquivalenter Mengen Mononatriumcyanamid und   N- (2-Aminoäthyl)-   - 3, 3-dimethylpyrrolidinmonosulfat wird in Wasser 8   h unter Rückfluss   erhitzt. Man versetzt mit einem Äquivalent Schwefelsäure, dampft im Vakuum ein, filtriert nach Zusatz von Alkohol ab und kristallisiert aus Wasser das N-(2-Guanidinoäthyl)-3,3-dimethylpyrrolidinmonosulfat, Schmelzpunkt 228 - 2300C (Zersetzung), um. 
 EMI4.1 
 : 1methylpyrazolnitrat in 100 cm   Alkohol10 hunter Rückfluss   erhitzt.

   Man destilliert im Vakuum das Lösungsmittel und nicht umgesetztes Ausgangsmaterial ab, nimmt das Reaktionsprodukt in Methanol und wenig Wasser auf, schickt über einen stark basischen Ionenaustauscher und überführt die freie Base mit verdünnter Schwefelsäure in N-(2-Guanidinoäthyl)-3,3-dimethylpyrrolidinmonosulfat, Schmelzpunkt   228 - 2300C   (Zersetzung). 
 EMI4.2

Claims

4 : 30PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Guanidinderivaten der allgemeinen Formel I : EMI5.1 in der Alk eine Alkylengruppe mit 2 - 5 Kohlenstoffatomen und R1, R2, R und R4 Wasserstoff, einen Methyl-oder Äthylrest bedeuten, wobei mindestens zwei dieser Substituenten eine Methyl- oder Äthylgrup- pe sein müssen, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel II : EMI5.2 in der Alk, IL, R , R und R, obige Bedeutung besitzen, die Aminogruppe mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III :

EMI5.3 in der Z für NH2 oder Halogen, X für-S-Alkyl, -0-Alkyl, wobei Alkyl eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, oder NH, n für 0 oder 1 stehen, wobei für den Fall, dass n = 0 ist, zwischen C und N eine Dreifachbindung vorliegt bzw. mit deren Salzen oder reaktionsfähigen Derivaten, gegebenenfalls in Gegenwart von Ammoniak in die Guanidinogruppe überführt und die entstehenden Basen mit anorganischen oder organischen pharmakologisch indifferenten Säuren in Salze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindungen der allgemeinen Formel III Cyanamid, Halogencyan und Ammoniak, Alkylisothioharnstoffsalze, Isoharnstoffäther oder Guanidin eingesetzt werden.