DE60302951T2

DE60302951T2 - Organisches Säuresalz von Amlodipine

Info

Publication number: DE60302951T2
Application number: DE60302951T
Authority: DE
Inventors: Yong Sik Youn; Seong Hwan Paldal-gu Gyeonggi-do Cho; Choong Sil Icheon-si Gyeonggi-do Park; Yun Cheul Eunpyeong-gu Seoul Kim; Dong Kwon Seongnam-si Gyeonggi-do Lim; Sung Hak Jung; Sung Hak Yongin-si Gyeonggi-do Lee; Hyun Suk Seocho 1-dong Seoul Kang; Kyung Mi Heukseok-dong Seoul Park; Yun Taek Yeongdeungpo-gu Seoul Jung; Young Hoon Yeogdeungpo-gu Seoul Kim; Kyu Jeong Yeon; Myeong Yun Chae; Hae Tak Jin; Hea Ran Suh; Kwang Hyeg Lee; Hyuk Koo Yongin-si Lee
Original assignee: CJ Corp
Current assignee: CJ CheilJedang Corp
Priority date: 2002-08-21
Filing date: 2003-08-20
Publication date: 2006-07-20
Anticipated expiration: 2023-08-21
Also published as: KR20040017380A; EP1391453A1; EP1391453B1; DE60302951D1; KR100467669B1; WO2004018426A1; JP4319491B2; CN1495166A; ATE314349T1; JP2004131483A; US20040158075A1; US6846931B2; CN1289482C; AU2003256108A1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues organisches Säuresalz von Amlodipine (2-[(2-Aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorphenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridinedicarbonsäure 3-Ethyl 5-methyl ester), dargestellt durch die nachfolgende chemische Formel 1, seine Herstellungsmethode, und eine pharmazeutische Zubereitung, welche dasselbe als Wirkstoff enthält.
[Chemische Formel 1]
Beschreibung des Standes der Technik
Auf Grund der Aktivität Calciumkanäle im Körper zu blockieren, wird Amlodipine für die Behandlung von of Hypertonie eingesetzt. Dieser Calciumkanalblocker wird in vielen Dokumenten des Standes der Technik gefunden.
Die Europäische Patentanmeldung EP 0 089 167 beschreibt Säuresalze von Amlodipine, die hergestellt werden können aus Säuren, die untoxische Säureadditionssalze mit pharmazeutisch akzeptablen Anionen bilden, so wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Maleat, Fumarat, Lactat, Tatrat, Citrat, Gluconat, u.s.w..
Das US Patent US 6,291,490 schlägt eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, welche als Wirkstoff S-(–)-Amlodipine enthält, das hohe Aktivität bei der Behandlung von Hypertonie besitzt, ohne die bei der Anwendung der racemischen Mischung von Amlodipine auftretenden Nebeneffekte.
Sowohl das US Patent US 4,879,303 als auch die koreanische Patentanmeldung KR 1989-3375 beschreiben Amlodipine Besylate, welches gegenüber anderen Salzen von Amlodipine, wie dem Hydrochlorid, Acetat und Mesylat bezüglich physiko-chemischer Eigenschaften einschließlich (1) Löslichkeit, (2) Stabilität, (3) geringere Hydroskopik, und (4) Tablettierbarkeit überlegen sein soll.
Da Amlodipine Besylat wie es derzeit eingesetzt wird eine relativ geringe Löslichkeit bei einem pH- Wert von 1–7,4 aufweist, besteht dennoch ein Bedarf an neuen Salzen, die eine ausreichende Löslichkeit aufweisen, um die Bioverfügbarkeit von Amlodipine zu erhöhen und die leicht zu Injektionen zu formulieren sind. Weiterhin wurde gefunden, dass Amlodipine Besylat lichtempfindlich ist, so dass Zersetzungsprodukte beobachtet werden können.
Des Weiteren, ist Amlodipine Besylat nachteilig im Hinblick auf die bei seinem Herstellungsverfahren eingesetzte Benzolsulfonsäure. Benzolsulfonsäure ist nämlich schwierig im industriellen Maßstab zu verwenden, da sie korrosiv and toxisch ist. Zusätzlich erfordert ihre hohe Hydroskopik spezielle Verfahren für ihren Transport, Auslieferung und Verwendung. Ein weiterer Nachteil ist, dass der Wassergehalt von Benzolsulfonsäure zu hoch ist, bis zu etwa 10%. Zur Vermeidung dieses Problems wird, Ammonium Benzolsulfonat als eine Alternative vorgeschlagen, was aber mit gleichzeitiger Erzeugung von Ammoniak verbunden ist. Diese Methode erfordert zusätzliche Verfahren zum Absorbieren und Inaktivieren von Ammoniak Gas (Internationale Patentanmeldung. WO1999/52873).
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die intensive und gründliche Forschung nach therapeutisch wirksamen organischen Säuresalzen von Amlodipine durchgeführt durch die Erfinder mit dem Ziel die durch den Stand der Technik aufgeworfenen Probleme zu lösen, führte zu der vorliegenden Erfindung und resultierte in der Erkenntnis, dass Amlodipine Pyroglutamat hervorragende physiko-chemische Eigenschaften einschließlich Löslichkeit, geringerer Hydroskopik, chemische Stabilität und Licht-Stabilität, die Herstellbarkeit für Darreichungsformen aufweist, sowie die Tatsache, Pyroglutaminsäure weniger toxisch und korrosiv ist als Benzolsulfonsäure, so dass Amlodipine Pyroglutamat industriell and medizinisch nützlich ist. Daher ist es ein Gegenstand der Erfindung ein Pyroglutaminsäure-Salz von Amlodipine zur Verfügung zu stellen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist es, eine Methode zur Herstellung eines Pyroglutaminsäure-Salzes von Amlodipine zur Verfügung zu stellen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist es, eine pharmazeutische Zubereitung enthaltend das Pyroglutaminsäure-Salz von Amlodipine als therapeutischen Wirkstoff zur Verfügung zu stellen.
In Übereinstimmung mit einem Aspekt der Erfindung wird ein Pyroglutaminsäure-Salz von Amlodipine, vorzugsweise Amlodipine (S)-(–)-Pyroglutamat oder Amlodipine (R)-(+)-Pyroglutamat, und weiter bevorzugt ein kristallines Pyroglutaminsäure-Salz von Amlodipine bereitgestellt.
In Übereinstimmung mit einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine Methode zur Herstellung eines Pyroglutaminsäure-Salzes von Amlodipine bereitgestellt, wobei (S)-(–)-Pyroglutaminsäure oder (R)-(+)-Pyroglutaminsäure mit Amlodipine in einem inerten Solvent zur Reaktion gebracht wird.
In Übereinstimmung mit einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zubereitung zur effektiven Behandlung von ischämischen Herzstörungen oder Hypertonie zur Verfügung gestellt, welches eine therapeutisch wirksame Menge von Amlodipine Pyroglutamat und einen pharmazeutisch akzeptablen Verdünner oder Träger enthält, vorzugsweise in der Darreichungsform als Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Injektionen.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Amlodipine Pyroglutamat, dargestellt durch die folgende chemische Formel 2.
[Chemische Formel 2]
Im Vergleich zu Amlodipine Besylat in einer kommerziell akzeptablen Form, weist Amlodipine Pyroglutamat gleiche oder geringere Hydroskopik, gleiche oder bessere Herstellbarkeit von Formulierungen und gleiche oder bessere chemische Stabilität und besonders, eine mindestens 200-fach höhere Löslichkeit in destilliertem Wasser oder unter verschiedenen pH-Bedingungen auf.
Folglich weist das erfindungsgemäße Amlodipine Pyroglutamat mit seiner Eignung zur Formulierung in Lösungen und Injektionen und der Schwierigkeit sich im Blut niederzuschlagen eine hohe Bioverfügbarkeit auf.
Eine außerordentliche Verbesserung der Stabilität gegenüber Licht wird bei dem Pyroglutamat im Vergleich zu anderen organischen Säuresalzen gefunden, so dass es stabil gelagert werden kann, ohne dass seine medizinische Wirksamkeit als anti-hypertoner Wirkstoff verloren geht.
Pyroglutaminsäure ist geeignet für die Herstellung des erfindungsgemäßen Amlodipine Pyroglutamates und kann eine racemische Mischung oder optisch reines Material sein, wobei das optisch reine Material, nämlich (S)-(–)-Pyroglutaminsäure oder (R)-(+)-Pyroglutaminsäure bevorzugt ist. Erfindungsgemäße Pyroglutaminsäuresalze von Amlodipine können in kristalliner oder amorpher Form auftreten, wobei die kristalline Form bevorzugt ist.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch ein Verfahren zur Herstellung Pyroglutaminsäuresalze von Amlodipine. Die Salze können durch Reaktion von Amlodipine mit Pyroglutaminsäure in einem inerten Solvent hergestellt werden, wie in dem folgenden Rektionsschema 1 beschrieben.
[Reaktionsschema 1]
Pyroglutaminsäure (auch 2-Oxo-pyrrolidoncarbonsäure oder PCA genannt), das entsprechend dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt wird ist eine ungiftige Aminosäure, die natürlich in Gemüse, Früchten, Milchprodukten oder Fleisch als weißer Feststoff vorkommt.
Andere Bezeichnungen für Pyroglutamat umfassen Pidolsäure, Glutiminsäure, Glutimininsäure, Glutaminsäurelactam, 5-Oxo-2-pyrrolidincarbonsäuer, 5-Oxo proline, 2-Pyrrolidone-5-carbonsäure, alpha-Aminoglutarsäurelactam. Sie ist normalerweise in großen Mengen im menschlichen Gehirn, in der cerebro-spinalen Flüssigkeit und im Blut vorhanden. Pyroglutamat weist bekanntermaßen eine Anzahl von bemerkenswerten Effekten hinsichtlich der Verbesserung der kognitiven Funktionen des Gehirns auf.
Nach oraler Verabreichung gelangt Pyroglutamat ins Gehirn durch die Blut-Gehirn-Schranke und stimuliert kognitive Funktionen. Pyroglutamat verbessert das Gedächtnis und das Lernen bei Ratten.
Weiterhin wird die Pyroglutaminsäure, da sie leicht industriell einzusetzen und auch preiswert ist, im Massenmaßstab produziert. Beispiele für Solventien, die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Salze geeignet sind, umfassen, Essigsäureethylester, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Acetonitril, Hexan, Isopropylether und andere, wobei Essigsäureethylester bevorzugt ist.
In dem inerten Solvent wird Pyroglutaminsäure in einer Menge von 1–2 Äquivalenten, vorzugsweise in einer Menge von 1.02–1.2 Äquivalenten bezogen auf ein Äquivalent Amlodipine eingesetzt. Die Reaktion wird bei –5 bis 30 °C, vorzugsweise bei 25 °C für 0,5 bis 5 Stunden, vorzugsweise für 1 bis 2 Stunden durchgeführt.
Nach der erfindungsgemäßen Methode kann Amlodipine Pyroglutamat in einer Ausbeute von 90 % oder höher hergestellt werden.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch eine pharmazeutische Zubereitung, die zur Behandlung von ischämischen Herzstörungen oder Hypertonie geeignet ist, die eine therapeutisch wirksame Menge von Amlodipine Pyroglutamat und eine pharmazeutisch akzeptablen Verdünner oder Träger umfasst. Die erfindungsgemäße Zubereitung kann als eine orale Darreichungsform formuliert werden umfassend aber nicht begrenzt auf Granulate, Pulver, Lösungen, Tabletten, Kapseln, Trockensirup und ähnliche, oder parenterale Darreichungsformen umfassend Injektionen.
Die erfindungsgemäße Zubereitung wird vorzugsweise in der Darreichungsform als Tabletten, Kapseln Lösungen oder Injektionen formuliert. Um therapeutisch wirksam zu sein wird, Amlodipine Pyroglutamat in einer Menge 2–10 mg pro Tag bezogen auf das Gewicht von Amlodipine verabreicht. In einer einzelnen Darreichungsform ist Amlodipine Pyroglutamat in einer Menge von 2,6–13,2 mg enthalten. Für praktische Anwendungen kann Amlodipine Pyroglutamat als Wirkstoff kombiniert werden in Beimischung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünner oder Träger ausgewählt aus Exzipientien, Zerfallsmittel, Binder, Schmiermittel und Mischungen derselben. Der Träger kann eine weite Variabilität von Formen annehmen in Abhängigkeit von der Darreichungsform, die hergestellt werden soll.
Bei der Herstellung der Zubereitung als feste Darreichungsform wie zum Beispiel Tabletten oder Hartkapseln können mikrokristalline Cellulose, Lactose, niedrig substituierte Hydroxycellulose und ähnliches als Exzipient; Natrium Stärkeglycolat, wasserfreies Monohydrogenphosphat und ähnliches als Zerfallsmittel; Polyvinylpyrrolidone, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylcellulose und ähnliches als Binder; und Magnesium Stearat, Siliziumdioxid, Talkum 5 und ähnliches als Schmiermittel eingesetzt werden. Eine Formulierung kann ein Additiv enthalten, welches den Tabletten Glanz verleit, wie wasserfreies, dibasisches Calcium Phosphat.
Um zu vermeiden, dass atmosphärische Feuchtigkeit in die Tablette eindringt, kann sie eine wasserunlösliche Umhüllung aufweisen. Die Umhüllungsgrundlage muss eine dichte Molekularstruktur und vorzugsweise geringe Löslichkeit in Wasser aufweisen. Für die Grundlage geeignet ist ein polymeres Material ausgewählt aus Methacrylsäure Kopolymeren, Hydroxypropylmethylcellulose Phthalat, Cellulose Acetat Phthalat, Hydroypropylmethylcellulose Acetat Succinat, Polyvinyl Alkohol und Kombinationen davon.
Die Umhüllung kann auch konventionelle Additive wie Verformungsagentien, Konservierungsmittel, Färbemittel, Lichtschutzmittel, u.s.w. enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können auch in Form von Lösungen sein, so wie sterile wässrige Lösungen oder Injektionen. Vorzugsweise enthalten solche Lösungen von 10 bis 40% Propylenglycol und ausreichend Kochsalz, um eine Hämolyse zu verhindern (z.B. etwa 1%).
Ein besseres Verständnis der vorliegenden Erfindung kann man erhalten im Lichte der nachfolgenden Beispiele, die zur Illustration dienen, aber nicht ausgelegt werden, um die vorliegende Erfindung zu begrenzen.
BEISPIELE
Amlodipine Pyroglutamat hergestellt nach der vorliegenden Erfindung wurde bezüglich verschiedener physikalischer Eigenschaften untersucht.
Zuerst wurde das Salz in Tabletten, Kapseln und wässrige Lösungen formuliert, um die Herstellbarkeit dieser Darreichungsformen zu überprüfen.
Amlodipine Pyroglutamat wurde auch mit bekannten Salzen von Amlodipine hinsichtlich Hydroskopik, Löslichkeit, Stabilität und Lichtstabilität untersucht. Bei den folgenden Bezugsbeispielen wurden herkömmliche Salze von Amlodipine hergestellt entsprechend von Methoden des Standes der Technik.
BEZUGSBEISPIEL 1: Herstellung von Amlodipine Besylat
Amlodipine wurde wie in der koreanischen Patentanmeldung KR 87-809 beschrieben hergestellt. Das in der koreanischen Patentanmeldung KR. 95-7228 beschriebene Verfahren wurde angepasst, um Amlodipine Besylat herzustellen.
BEZUGSBEISPIEL 2: Herstellung von Amlodipine para-Toluolsulfonat
In 100 ml Methanol wurden 20 g para-Toluolsulfonsäure gelöst. Zu dieser Lösung wurden 40 g Amlodipine hergestellt nach BEZUGSBEISPIEL 1 in 500 ml Methanol tropfenweise hinzugefügt und anschließend 3 Stunden bei 23 °C gerührt. Nach Abfiltern wurde der erhaltene Feststoff mit 100 ml Methanol und 100 ml n-Hexane gewaschen und im Vakuum getrocknet.
BEZUGSBEISPIEL 3: Herstellung von Amlodipine Hydrochlorid
12 ml konzentrierte Salzsäure wurden zu 100 ml Methanol gegeben. 54 g Amlodipine hergestellt nach BEZUGSBEISPIEL 1 in 500 ml Methanol wurden tropfenweise hinzugefügt und anschließend 3 Stunden bei 23 °C gerührt. Nach Abfiltern wurde der erhaltene Feststoff mit 100 ml Methanol und 100 ml n-Hexane gewaschen und im Vakuum getrocknet.
BEISPIEL 1: Herstellung von Amlodipine (S)-(–)-Pyroglutamat
Amlodipine (10g, 0,025 mol) wurde in Essigsäureethylester (100 ml) unter Rühren gelöst. Die Lösung wurde auf 25 °C eingestellt und langsam mit (S)-(–)-Pyroglutaminsäure (3,61 g, 0,028 mol) versetzt. Die Reaktion wurde bei 25 °C für 1 Stunde gerührt, um einen Niederschlag herzustellen. Dieser wurde abfiltriert und mit Essigsäureethylester (50 ml) gewaschen, anschließend wurde bei 40 °C im Vakuum getrocknet, um 12,82 g der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 95,3 %). Die Elementaranalyse und der Schmelzpunkt des so hergestellten Amlodipine (S)-(–)-Pyroglutamat wurden bestimmt. TABELLE 1 Elementaranalyse für C₂₅H₃₁N₃O₈Cl(%)
Schmelzpunkt: 183°C (gemessen nach der Kapillar Schmelzpunktsbestimmungsmethode mit einer Heizrate von etwa 1°/Minute)
BEISPIEL 2: Herstellung of Amlodipine (R)-(+)-Pyroglutamat
Dasselbe Verfahren wie in BEISPIEL 1 wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass (R)-(+)-Pyroglutaminsäure eingesetzt wurde anstelle von (S)-(–)-Pyroglutaminsäure, um 12,80 g Amlodipine (R)-(+)-Pyroglutaminsäure zu erhalten (Ausbeute: 95,1 %). Die Elementaranalyse und der Schmelzpunkt des so hergestellten Amlodipine (R)-(+)-Pyroglutamat wurden bestimmt.
TABELLE 2 Elementaranalyse für C₂₅H₃₁N₃O₈Cl(%)
Schmelzpunkt: 180°C (gemessen nach der Kapillar Schmelzpunktsbestimmungsmethode mit einer Heizrate von etwa 1°/Minute)
BEISPIEL 3: Herstellung of Amlodipine Pyroglutamat (Racemate)
Dasselbe Verfahren wie in BEISPIEL 1 wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass racemische Pyroglutaminsäure eingesetzt wurde anstelle von (S)-(–)-Pyroglutaminsäure, um 12,80 g Amlodipine Pyroglutaminsäure zu erhalten (Ausbeute: 95,2 %). Die Elementaranalyse und der Schmelzpunkt des so hergestellten Amlodipine Pyroglutamat wurden bestimmt. TABELLE 3 Elementaranalyse für C₂₅H₃₁N₃O₈Cl(%)
Schmelzpunkt: 183°C (gemessen nach der Kapillar Schmelzpunktsbestimmungsmethode mit einer Heizrate von etwa 1°/Minute)
BEISPIEL 4: Formulierung einer Tablette enthaltend Amlodipine Pyroglutamat

Die in der TABELLE 4 angegebenen Inhaltsstoffe wurden formuliert, um eine Tablette enthaltend Amlodipine (S)-(–)-Pyroglutamat herzustellen. TABLE 4

Inhaltsstoffe	Gehalt (mg pro Tablette)
Amlodipine (S)-(–)-PyroGlu	5,0 bezogen auf Amlodipine
Niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose	65
Microkristalline Cellulose	120
Natrium Stärke Glycollat	4
Magnesium Stearat	2

Die Inhaltsstoffe wurden vermischt und die Mischung wurde mit einer Rollerpesse Jowoon Maschine verpresst, und das verpresste Material wurde anschließend zu Tabletten mit einer Tablettiermaschine von Erweka formuliert.
BEISPIEL 5: Formulierung einer Tablette enthaltend Amlodipine Pyroglutamat

Die in der TABELLE 5 angegebenen Inhaltsstoffe wurden formuliert, um eine Tablette enthaltend Amlodipine (S)-(–)-Pyroglutamat herzustellen. TABELLE 5

Inhaltsstoffe	Gehalt (mg pro Tablettet)
Amlodipine (S)-(–)-PyroGlu	5,0 based on Amlodipine
Lactose	180
Crosspovidone	6
Polyvinylpyrrolidone	6
Natrium Stärke Glycollat	4
Magnesium Stearate	2

Lactose, Crosspovidone, Polyvinylpyrrolidone K90 wurden vorgemischt. Die Vormischung wurde entsprechend einer Flussbettmethode (SPIRA FLOW) granuliert, und die Granulate wurden mit den übrigen Inhaltsstoffen gemischt und in Tabletten unter Verwendung einer Tablettiermaschine von Erweka formuliert.
BEISPIEL 6: Formulierung einer Kapsel enthaltend Amlodipine Pyroglutamat

Die in der TABELLE 6 angegebenen Inhaltsstoffe wurden formuliert, um eine Kapsel enthaltend Amlodipine (S)-(–)-Pyroglutamat herzustellen. TABLE 6

Inhaltsstoffe	Gehalt (mg pro Tablette)
Amlodipine (S)-(–)-PyroGlu	5.0 bezogen auf Amlodipine
Niedrig substituiete Hydroxypropylcellulose	65
Microkristalline Cellulose	120
Natrium Stärke Glycollat	4
Magnesium Stearate	2

Die Inhaltsstoffe wurden vermischt und die Mischung wurde mit einer Rollerpesse Jowoon Maschine verpresst, und das verpresste Material wurde anschließend unter Verwendung einer Kapselfüllungsvorrichtung von Bosche in Hartgelatinekapseln gefüllt.
BEISPIEL 7: Formulierung einer Kapsel enthaltend Amlodipine Pyroglutamat

Die in der TABELLE 7 angegebenen Inhaltsstoffe wurden formuliert, um eine Kapsel enthaltend Amlodipine (S)-(–)-Pyroglutamat herzustellen. TABELLE 7

Inhaltsstoffe	Gehalt (mg pro Tablette)
Amlodipine (S)-(–)-PyroGlu	5,0 based on Amlodipine
Lactose	180
Crosspovidone	6
Polyvinylpyrrolidone K90	6
Natrium Stärke Glycollat	4
Magnesium Stearat	2

Lactose, Crosspovidone, Polyvinylpyrrolidone K90 wurden vorgemischt. Die Vormischung wurde entsprechend einer Flussbettmethode (SPIRA FLOW) granuliert, und die Granulate wurden mit den übrigen Inhaltsstoffen gemischt und anschließend unter Verwendung einer Kapselfüllungsvorrichtung von Bosche in Hartgelatinekapseln gefüllt.
BEISPIEL 8: Test für die Hydroskopik von Amlodipin Pyroglutamat
Amlodipine (S)-(–)-Pyroglutamat hergestellt nach BEISPIEL 1 und Amlodipine Besylat hergestellt nach BEZUGSBEISPIEL 1 wurden auf Hydroskopik untersucht durch Messung ihres Wassergehaltes bei 25 °C und bei verschiedenen Feuchtigkeitsstufen. Die Ergebnisse sind in TABELLE 8 unten angegeben.
TABELLE 8
Wie in TABELLE 8 gezeigt behält Amlodipine Pyroglutamat seinen ursprünglichen Wasergehalt ohne große Abweichungen für eine Woche unter verschiedenen Feuchtigkeitsbedingungen wie Amlodipine Besylat.
BEISPIEL 9: Test der Löslichkeit von Amlodipine Pyroglutamat
Die Löslichkeiten von Amlodipine (S)-(–)-Pyroglutamat hergestellt nach BEISPIEL 1 und Amlodipine Besylat hergestellt nach BEZUGSBEISPIEL 1 wurde in verschiedenen Lösungsmitteln bei 37 °C gemessen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 9, unten gezeigt. Die Löslichkeiten (mg/ml) de Tabelle 6 sind Werte basierend auf dem Gewicht von Amlodipine erzeugt aus seinen Salzen.
TABELLE 9
Wie in TABELLE 9 gezeigt sind die Löslichkeiten von Amlodipine Pyroglutamat in destillierten Wasser und Puffern von verschiedenem pH are mindestens 200 fach höher als jene von Amlodipine Besylat. Folglich weist Amlodipine Pyroglutamat bei weitem Löslichkeitseigenschften als Amlodipine Besylat auf.
BEISPIEL 10: Test der Stabilität von Amlodipine Pyroglutamat
1. Chemische Stabilität von Amoldipine Pyroglutamat im festen Zustand
Amlodipine (S)-(–)-Pyroglutamat hergestellt nach BEISPIEL 1 und Amlodipine Besylat hergestellt nach BEZUGSBEISPIEL 1 wurden beschleunigten Test bei 60 °C unterworfen, die Ergebnisse sind in der unten angegebenen TABELLE 10 zusammengefasst.
TABELLE 10
HPLC Analysen Bedingungen:
Detektor: UV Absorbtion (bei 237 nm)
Säule: Octadesyl Silicagel C18 (4,6 mm × 150 mm, 5 μm)
Mobile Phase: Kalium Dihydrogenphosphat, monobasisch (0,03M): Methanol = 4:6 (v/v) 20
Flussrate: 1,5 ml/min
Wie in TABELLE 10 gezeigt, gab es nahezu keine Änderungen im Gehalt von Amlodipine Pyroglutamat, wie bei Amlodipine Besylat, wie gemessen durch den beschleunigten Test bei 60 °C. Die Daten von TABELLE 10 zeigen, dass die chemische Stabilität von Amlodipine Pyroglutamat vergleichbar mit der von Amlodipine Besylat, hervorragend ist.
2. Chemische Stabilität von Amlodipine Pyroglutamat im wässrigem Zustand
Zur Untersuchung der Stabilität im wässrigen Zustand wurden Amlodipine (S)-(–)-Pyroglutamat hergestellt nach BEISPIEL 1 und Amlodipine Besylat hergestellt nach BEZUGSBEISPIEL 1 getrennt in destilliertem Wasser gelöst. Die erhaltenen wässrigen Lösungen wurden bei 25 °C für 4 Wochen in völliger Dunkelheit gelagert, woraufhin eine Messung der Gehalte der Salze unter Anwendung von HPLC unter gleichen Bedingungen wie beim festen Zustand durchgeführt. Die Ergebnisse der Licht-abgeschirmten Stabilitätstests zeigen, dass weder Zersetzungsprodukte noch eine Gehaltsänderung gefunden wurde bei beiden Amlodipine Pyroglutamat und Amlodipine Besylat.
BEISPIEL 11: Test Lichtstabilität von Amlodipine Pyroglutamat
Amlodipine (S)-(–)-Pyroglutamat hergestellt nach BEISPIEL 1, Amlodipine Besylat, und andere Salze von Amlodipine wurden getrennt in destilliertem Wasser gelöst. Die erhaltenen wässrigen Lösungen wurden bei 25 °C für 4 Wochen gelagert, während dessen sie dem Tageslicht ausgesetzt waren. Es wurde eine Messung der Gehalte der Salze unter Verwendung von HPLC durchgeführt unter denselben Bedingungen wie bei dem chemischen Stabilitätstest. Die Ergebnisse sind in der unten angegebenen TABELLE 11 gezeigt.
TABELLE 11
Wie in TABELLE 11 gezeigt wurde bei Amlodipine (S)-(–)-Pyroglutamat, eine geringere Reduktion des Gehaltes als bei den anderen Salzen von Amlodipine gefunden. Es wurde ebenfalls gefunden, dass Amlodipine Besylat sich von weiß nach gelb verfärbte während Amlodipine (S)-(–)-Pyroglutamat keine Farbänderung aufwies. Diese Daten zeigen also, dass Amlodipine (S)-(–)-Pyroglutamat bezüglich der Lichtstabilität Amlodipine Besylat überlegen ist.
Zusammengefasst zeigen die in den oben angegebenen Beispielen Daten, dass das erfindungsgemäße Amlodipine Pyroglutamat hervorragende physiko-chemische Eigenschaften einschließlich geringer Hydroskopik, chemischer Stabilität und Lichtstabilität, Löslichkeit und Herstellbarkeit für Darreichungsformen aufweist und leicht dem Körper eines Patienten verabreichbar ist, und es weiterhin für eine lange Zeit gelagert werden kann. Des Weiteren ist es frei von Korrosion und Toxizität, Pyroglutaminsäure ist industriell nutzbar.

Claims

Ein Pyroglutaminsäure-Salz von Amlodipine.
Das Pyroglutaminsäure-Salz von Amlodipine der Formel 2
Das Pyroglutaminsäure-Salz von Amlodipine nach Anspruch 1 oder 2, worin die Pyroglutaminsäure (S)-(–)-Pyroglutaminsäure oder (R)-(+)-Pyroglutaminsäure ist.
Das Pyroglutaminsäure-Salz von Amlodipine nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das Salz in kristalliner Form vorliegt.
Das Pyroglutaminsäure-Salz von Amlodipine nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin das Salz Licht-stabil ist.
Ein Verfahren zur Herstellung eines Pyroglutaminsäure-Salzes von Amlodipine nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass Amlodipine in einem inerten Solvent mit Pyroglutaminsäure zur Reaktion gebracht wird.
Das Pyroglutaminsäure-Salz von Amlodipine nach einem der Ansprüche 1 bis 5 als Medikament.
Eine pharmazeutische Zubereitung enthaltend ein Pyroglutaminsäure-Salz von Amlodipine nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Verwendung eines Pyroglutaminsäure-Salzes von Amlodipine nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung einer Medikamentation für die Behandlung oder Vorbeugung einer Krankheit, die durch Calciumkanal Blocker beeinflusst werden kann.
Verwendung eines Pyroglutaminsäure-Salzes von Amlodipine nach Anspruch 9 zur Herstellung einer Medikamentation für die Behandlung von Blut-Hochdruck.