DE3710457A1 - Verbesserung bei pharmazeutisch verwendbaren salzen - Google Patents

Verbesserung bei pharmazeutisch verwendbaren salzen

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft verbesserte pharmazeutische Salze von Amlodipin und pharmazeutische Präparate davon.
Die Verbindung Amlodipin (3-Ethyl-5-methyl-2-(2-aminoethoxy- methyl)-4-(2-chlorphenyl)-1,4-dihydro-6-methylpyridin-3,5- dicarboxylat) ist ein wirksamer und lang wirkender Calciumkanal- Blocker, der als antiischämisches und antihypertensives Mittel nützlich ist.
Die Europäische Patentanmeldungs-Publikation Nr. 89 167 offenbart mehrere unterschiedliche pharmazeutisch verwendbare Salzformen von Amlodipin. Insbesondere wird erwähnt, daß pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze jene sind, die aus Säuren gebildet werden, die nicht-toxische, pharmazeutisch verwendbare Anionen enthaltende Säureadditionssalze bilden, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat-, Phosphat- oder saure Phosphat-, Acetat-, Maleat-, Fumarat-, Tartrat-, Lactat-, Citrat- und Gluconat-Salze. Von diesen Salzen ist das Maleat als besonders bevorzugt angegeben.
Es wurde nun unerwarteterweise gefunden, daß das Benzolsulfonat- Salz (nachstehend als Besylat-Salz bezeichnet) eine Reihe von Vorteilen gegenüber den bekannten Salzen von Amlodipin aufweist, und es wurde zusätzlich unerwarteterweise gefunden, daß es eine einzigartige Vereinigung guter Formulierungseigenschaften aufweist, die es besonders geeignet machen zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten von Amlodipin.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird deshalb das Besylat- Salz von Amlodipin zur Verfügung gestellt.
In einem weiteren Aspekt schafft die Erfindung ein pharmazeutisches Präparat des Besylat-Salzes von Amlodipin zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren Verdünnungsmittel oder Trägermaterial.
Die Erfindung schafft ausserdem ein Tablettenpräparat, das das Besylat-Salz von Amlodipin in Mischung mit Hilfsstoffen enthält. Ein bevorzugtes Präparat umfaßt das Besylat-Salz, einen Preßhilfsstoff, wie mikrokristalline Cellulose, einen Zusatz, um der Tablette Glanz zu verleihen, wie wasserfreies dibasisches Calciumphosphat, ein Sprengmittel, wie Natrium- Stärke-glykolat, und ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat.
Zusätzlich schafft die Erfindung ein Kapselpräparat, das das Besylat-Salz von Amlodipin in Mischung mit Hilfsstoffen enthält. Ein bevorzugtes Präparat umfaßt das Besylat-Salz, ein inertes Verdünnungsmittel, ein getrocknetes Sprengmittel und ein Gleitmittel, wie oben beschrieben.
Die Erfindung stellt außerdem das Besylat-Salz von Amlodipin in steriler wässeriger Lösung für parenterale Verabreichung zur Verfügung. Vorzugsweise enthält eine solche Lösung 10 bis 40 Vol.% Propylenglykol und vorzugsweise auch genügend Natriumchlorid, um Hämolyse zu vermeiden, z. B. etwa 1% (Gew./Vol.).
Die Erfindung stellt das Besylat-Salz von Amlodipin auch zur Verwendung bei der Behandlung von ischämischer Herzerkrankung, insbesondere Angina, oder Hypertonie, beim Menschen zu Verfügung.
Die Erfindung schafft auch ein Verfahren zur Herstellung des Besylat-Salzes von Amlodipin, indem Amlodipin-Base mit einer Lösung von Benzolsulfonsäure oder ihrem Ammoniumsalz in einem inerten Lösungsmittel behandelt und das Besylat-Salz von Amlodipin gewonnen wird.
Das bevorzugte inerte Lösungsmittel ist methylierter Industriesprit.
Obwohl Amlodipin als freie Base wirksam ist, wird es in der Praxis am besten in Form eines Salzes mit einer pharmazeutisch verwendbaren Säure verabreicht. Damit das pharmazeutisch verwendbare Salz für diesen Zweck geeignet ist, muß es die folgenden vier physiochemischen Kriterien erfüllen: (1) gute Löslichkeit; (2) gute Stabilität; (3) keine Hygroskopizität; (4) Verarbeitungsfähigkeit für die Tablettenherstellung, etc.
Es wurde festgestellt, daß, obwohl viele der oben angeführten Salze einige dieser Kriterien erfüllen, keine alle davon erfüllen, und sogar das bevorzugte Maleat, obwohl es ausgezeichnete Löslichkeit aufweist, tendiert nach einigen Wochen in Lösung zu zerfallen. Demzufolge wurde eine Reihe von pharmazeutisch verwendbaren Salzen von Amlodipin hergestellt und unter Verwendung dieser Kriterien evaluiert:
  • 1. Auf dem Fachgebiet ist es bekannt, daß eine gute Wasserlöslichkeit im allgemeinen für eine gute Bioverfügbarkeit notwendig ist. Üblicherweise wird eine Löslichkeit von größer als 1 mg ml-1 bei pH 1-7.5 angestrebt, obwohl höhere Löslichkeiten erforderlich sind, um Injektionen zu formulieren. Zusätzlich sind Salze, die Lösungen ergeben, die einen pH in der Nähe desjenigen von Blut (7.4) aufweisen, bevorzugt, weil sie gut bioverträglich sind und leicht auf den geeigneten pH-Bereich gepuffert werden können, ohne ihre Löslichkeit zu ändern.
  • Wie aus den folgenden Vergleichsdaten festgestellt werden kann, weist das Besylat-Salz von Amlodipin im Vergleich zu anderen Salzen gute Löslichkeits-Charakteristika auf. Tabelle 1
  • 2. Gute Stabilität im festen Zustand ist sehr wichtig für Tabletten und Kapseln, während gute Stabilität in Lösung für eine wässerige Injektionslösung erforderlich ist.
  • Um in Hinblick auf chemische Stabilität zu prüfen, wurde jedes der Salze in ein puverförmiges Vehikel eingemischt und in Tabletten oder Kapseln übergeführt. Im Falle von Tabletten bestand das Vehikel in mikrokristalliner Cellulose in 50 : 50 Kombination mit wasserfreiem dibasischem Calciumphosphat. Im Falle von Kapseln bestand das Vehikel aus Mannit in 4 : 1 Kombination mit getrockneter Maisstärke. Diese wurden dann in verschlossenen Ampullen bei 50 und 75°C bis zu drei Wochen gelagert. Das Arzneimittel und irgendwelche Abbauprodukte wurden mit Methanol : Chloroform (50 : 50) extrahiert und an Kieselgel-DC-Platten unter Verwendung einer Reihe von Lösungsmittelsystemen getrennt.
  • Die Ergebnisse wurden verglichen und die Salze entsprechend der Zahl und der Menge der erzeugten Abbauprodukte eingeordnet.
    Wenn man die Ergebnisse vergleicht, ergibt sich die folgende Rangordnung, wobei das Besylat-Salz als stabilstes Salz und das Hydrochlorid als am wenigsten stabil hervorstechen.
  • 3. Um stabile Präparate zu erhalten, ist es erwünscht, ein nicht-hygroskopisches Salz zur Verfügung zu haben. Im festen Zustand, wenn der Arzneimittelgehalt hoch ist, können Feuchtigkeitsfilme als Vektor für die Hydrolyse und für die chemische Zersetzung wirken. Der hygroskopische Charakter eines Arzneimittels oder dessen Salzes, ist es, der zur freien Feuchtigkeit beiträgt und normalerweise für die Instabilität verantwortlich ist.
  • Nur die Maleat-, Tosylat- und Besylat-Salze nehmen irgendwelche Feuchtigkeit nicht auf, wenn sie 24 Stunden 75%iger relativer Feuchtigkeit bei 37°C ausgesetzt sind. Sowohl das Besylat als auch das Maleat bleiben sogar wasserfrei, wenn sie 3 Tage 95%iger relativer Feuchtigkeit bei 30°C ausgesetzt werden, während das Tosylat das Dihydrat-Salz bildet. Deshalb kann das Besylat-Salz als nicht-hygroskopisch angesehen werden und so stabile Präparate ergeben, wobei das Risiko von innerer chemischer Zersetzung minimalisiert wird.
  • 4. Die letzte Charakteristik, die bei einem verwendbaren Salz berücksichtigt werden muß, ist die Verarbeitbarkeit, d. h. die Verpreßeigenschaften und auch die Fähigkeit, nicht an der Tablettenherstellungsmaschine zu kleben und zu haften.
  • Für Präparate mit hohen Dosierungen ist die gute Verpreßbarkeit sehr wichtig, um schöne Tabletten herzustellen. Bei Präparaten mit niedriger Dosierung kann die Notwendigkeit der guten Verpreßbarkeit in gewissem Ausmaß durch die Verwendung von geeigneten verdünnenden Hilfsstoffen, genannt Preßhilfsstoffe, ausgeschaltet werden. Mikrokristalline Cellulose ist ein allgemein verwendeter Preßhilfsstoff. Wie auch immer die Dosierung sein mag, die Haftung des Arzneimittels an den Stempeln der Tablettiermaschine muß jedoch vermieden werden. Wenn das Arzneimittel an den Stempeloberflächen haften bleibt, hat dies zu Folge, daß die Tablettenoberflächen Vertiefungen aufweisen und deshalb nicht akzeptierbar sind. Das Kleben des Arzneimittels in dieser Art bewirkt auch hohe Ausstoßkräfte, wenn die Tablette aus der Maschine entfernt wird. In der Praxis ist es möglich, das Kleben durch Feuchtgranulierung, sorgfältige Auswahl der Hilfsstoffe und die Verwendung hoher Anteile an Antihaftmitteln, z. B. Magnesiumstearat, zu vermindern. Die Auswahl eines Salzes mit guten anti-Hafteigenschaften minimalisiert diese Probleme jedoch. Um die Klebrigkeit der verschiedenen Salze von Amlodipin zu vergleichen, wurde das folgende Verfahren unter Verwendung konventioneller Tablettenherstellungsmaschinen durchgeführt: Fünfzig Tabletten, enthaltend Calcium-sulfat- dihydrat, mikrokristalline Cellulose und Amlodipin-besylat wurden hergestellt (47.5 : 47.5 : 5); das am Tablettenstempel haftende Material wurde dann unter Verwendung von Methanol extrahiert und die Menge spektrometrisch gemessen. Dieses Verfahren wurde dann mit Durchsätzen von 100, 150, 200, 250 und 300 Tabletten wiederholt. Nach jedem Durchsatz wurde die am Tablettenstempel haftende Menge an Material nach Extraktion mit Methanol gemessen. Die Werte werden aufgetragen und aus der Steigung der gebildeten Linie ein Durchschnittswert berechnet.
  • Dieses gleiche Verfahren wurde dann für jedes der Salze von Amlodipin wiederholt. Die als am Tablettenstempel klebende gemessene Menge an Amlodipin wird in Tabelle 2 für jedes Salz und relativ zum Maleat-Salz angegeben.
    Tabelle 2
  • Es ist offensichtlich, daß das Besylat überlegene Antiadhäsionseigenschaften gegenüber dem Maleat aufweist. Während das Mesylat auch gute Verarbeitungseigenschaften aufweist, neigt es dazu, als Anhydrid isoliert zu werden, das zum Monohydrat equilibriert, was zu einem variablen Präparat nach der Herstellung führt und es für die Verwendung in Tabletten ungeeignet macht.
  • Das Besylat-Salz von Amlodipin zeigt deshalb eine einzigartige Kombination von guter Löslichkeit, guter Stabilität, fehlender Hygroskopizität und guter Verarbeitbarkeit, die es außergewöhnlich geeignet macht für die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten von Amlodipin.
  • Damit die vorliegende Erfindung besser verständlich ist, wird nun auf die nachfolgenden Beispiele Bezug genommen.
Beispiel 1 Herstellung des Besylat-Salzes von Amlodipin
Amlodipin-Base (65.6 g, 0.161 mol) wurde in methyliertem Industriesprit (326.4 ml) aufgeschlämmt und auf 5°C gekühlt. Benzolsulfonsäure (26.2 g, 0.168 mol) wurde in methyliertem Industriesprit (65.6 ml) bei 5°C gelöst und zur Aufschlämmung der Base zugesetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde dann granuliert, filtriert und mit 2 Volumina von methyliertem Industriesprit (65.6 ml) gewaschen. Der feuchte Feststoff wurde während 1 Stunde bei 5°C in methyliertem Industriesprit (327.6 ml) aufgeschlämmt, filtriert, mit 2 Volumina methyliertem Industriesprit (65.6 ml) gewaschen und 24 Stunden im Vakuum bei 55°C getrocknet. Es wurde eine Ausbeute von 76.5 g (83.8%) erhalten mit der folgenden Analyse.
Schm. 201.0°C.
Analyse %
Ber.C 55.07   H 5.51   N 4.94 Gef.C 54.91   H 5.46   N 4.93
Beispiel 2 Herstellung von Tabletten enthaltend Besylat-Salz von Amlodipin
Amlodipin-besylat wurde 5 Minuten mit Natrium-Stärke- glycollat und wasserfreiem dibasischem Calcium-phosphat gemischt. Die Mischung wurde dann gesiebt, wieder gemischt und abermals gesiebt, gefolgt von Vermischen mit mikrokristalliner Cellulose. Die erhaltene Mischung wurde dann abermals gesiebt und neuerlich während 10 Minuten gemischt. Schließlich wurde Magnesiumstearat zugesetzt und die ganze Mischung während 5 Minuten vermischt. Die Mischung wurde dann zu Tabletten unter Verwendung einer konventionellen Tablettierungsmaschine verpreßt.
Diese Methode wurde benützt, um Tabletten herzustellen, die verschiedene Konzentrationen an Amlodipin-besylat-Salz enthalten, wie in Tabelle 3 angegeben.
Beispiel 3 Herstellung von Kapseln enthaltend Besylat-Salz von Amlodipin
Mikrokristalline Cellulose und getrocknete Maisstärke werden vorgemischt. Das Besylat-Salz von Amlodipin wurde dann mit etwas von dieser Vormischung vermischt und dann gesiebt. Der Rest der Vormischung wurde dann zugestzt und während 10 Minuten gemischt. Dieses wurde dann abermals gesiebt und während weiteren 5 Minuten vermischt.
Diese Methode wurde verwendet, um Mischungen herzustellen, die verschiedene Konzentrationen an Amlodipin-besylat-Salz enthalten, wie in Tabelle 4 angegeben, und die Mischungen wurden dann in Kapseln geeigneter Größe abgefüllt.
Tabelle 3 : Tabletten-Zusammensetzungen
Tabelle 4 : Kapsel-Zusammensetzungen
Beispiel 4 Herstellung steriler wässriger Lösung des Besylat-Salzes von Amlodipin
Natriumchlorid wurde in Wasser für Injektionszwecke gelöst und Propylenglycol wurde mit dieser Lösung vermischt. Das Besylat-Salz von Amlodipin wurde zugesetzt und nach dessen Auflösung wurde weiteres Wasser für Injektionszwecke zugesetzt, um das Volumen der gewünschten Konzentration von Amlodipin (1 mg/ml) anzupassen. Die Lösung wurde dann durch ein Sterilisationsfilter filtriert und in geeignete sterile Behälter, z. B. Ampullen, zur Verwendung bei der parenteralen, z. B. intravenösen, Verabreichung, abgefüllt.
Diese Methode wurde verwendet, um Präparate herzustellen, wie in Tabelle 5 angegeben.
Tabelle 5: Sterile wässerige Lösungen
Beispiel 5 Alternative Herstellung des Besylat-Salzes von Amlodipin
Ammoniumbenzolsulfonat (0,943 g) wurde zu einer Aufschlämmung von Amlodipin-Base (2 g) in methyliertem Industriesprit (10 ml) zugesetzt und die erhaltene Lösung wurde für 10 Minuten am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und bei 5°C während 1 Stunde granuliert. Das Amlodipin-benzolsulfonat wurde abfiltriert, mit methyliertem Industriesprit gewaschen (2 × 2 ml) und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 1,9 g (70% der Theorie)
Schmelzpunkt: 201,0°C
Analyse %
gefunden:C 54,98;   H 5,46;   N 4,90; berechnet:C 55,07;   H 5,51;   N 4,95;

Claims (12)

1. Besylat-Salz von Amlodipin.
2. Pharmazeutisches Präparat, gekennzeichnet durch das Besylat-Salz von Amlodipin, wie in Anspruch 1 beansprucht, zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren Verdünnungsmittel oder Trägermaterial.
3. Tabletten-Formulierung, gekennzeichnet durch das Besylat-Salz von Amlodipin, wie in Anspruch 1 beansprucht, in Mischung mit Hilfsstoffen.
4. Tabletten-Formulierung nach Anspruch 3, worin die Hilfsstoffe einen Preßhilfsstoff, einen Zusatz zur Erzeugung des Tablettenglanzes, ein Sprengmittel und ein Gleitmittel umfassen.
5. Tabletten-Formulierung nach Anspruch 4, worin die Hilfsstoffe mikrokristalline Cellulose, wasserfreies dibasisches Calciumphosphat, Natrium-Stärke-glykollat und Magnesiumstearat umfassen.
6. Kapsel-Formulierung, gekennzeichnet durch das Besylat-Salz von Amlodipin, wie in Anspruch 1 beansprucht, in Mischung mit Hilfsstoffen.
7. Kapsel-Formulierung nach Anspruch 6, worin die Hilfsstoffe ein inertes Verdünnungsmittel, ein getrocknetes Sprengmittel und ein Gleitmittel umfassen.
8. Kapsel-Formulierung nach Anspruch 1, worin die Hilfsstoffe mikrokristalline Cellulose, getrocknete Maisstärke und Magnesiumstearat umfassen.
9. Sterile wässrige Lösung, gekennzeichnet durch das Besylat-Salz von Amlodipin für parenterale Verabreichung.
10. Sterile wässerige Lösung nach Anspruch 9, gekennzeichnet durch 10 bis 40% (Gew./Vol.) Propylenglykol.
11. Sterile wässerige Lösung nach Anspruch 9 oder 10, gekennzeichnet durch etwa 1% (Gew./Vol) Natriumchlorid.
12. Besylatsalz von Amlodipin zur Verwendung bei der Behandlung von Herzerkrankung oder Hypertonie.
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