DK171708B1 - Benzensulfonatsaltet af amlodipin og farmaceutiske præparater indeholdende dette - Google Patents

Description

DK 171708 B1 i

Denne opfindelse angår et salt af amlodipin med forbedrede farmaceutiske egenskaber og farmaceutiske præparater indeholdende dette salt.

5 Forbindelsen amlopidin [3-ethyl-5-methyl-2-(2-aminoeth-oxymethyl)-4-(2-chlorphenyl) -1,4-dihydro-6-methylpyridin- 3,5-dicarboxylat er en kraftig og længe virkende cal-ciumkanalblokker med anvendelighed som antiischaemisk og antihypertensivt middel.

10

Den offentligt tilgængelige danske patentansøgning nr. 813/83 og den tilsvarende EP-A1-0 089 167 angiver flere forskellige farmaceutisk acceptable saltformer af amlodipin. Især siges de farmaceutisk acceptable syreadditions-15 salte at være dem, der dannes ud fra syrer, som danner ikke-toxiske syreadditionssalte indeholdende farmaceutisk acceptable anioner, såsom hydrochloridet, hydrobromidet, sulfatet, phosphatet eller det sure phosphat, acetatet, maleatet, fumaratet, lactatet, tartratet, citratet og 20 gluconatet. Af disse salte angives maleatet at være særlig foretrukket.

Det har nu uventet vist sig, at benzensulfonatsaltet (i det følgende betegnet som besylatsaltet) har et antal 25 fordele fremfor de kendte salte af amlodipin og desuden uventet har vist sig at have en enestående kombination af gode sammensætningsegenskaber, som gør det særlig egnet til fremstilling af farmaceutiske sammensætninger af amlodipin .

30

Det hidtil ukendte amlodipinsalt ifølge opfindelsen er således ejendommeligt ved, at det er besylatsaltet af amlodipin.

35 I et yderligere aspekt tilvejebringer opfindelsen et 2 DK 171708 B1 farmaceutisk præparat, som er ejendommeligt ved, at det indeholder besylatsaltet af amlodipin sammen med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof.

5 Opfindelsen tilvejebringer yderligere en tabletsammensætning, som er ejendommelig ved, at den indeholder besylatsaltet af amlodipin i blanding med excipienter. En foretrukken sammensætning inkluderer besylatsaltet, et komprimeringshjælpemiddel, såsom mikrokrystallinsk cellu-10 lose, et additiv til at give tabletten glans, såsom vandfrit dibasisk kationphosphat, et nedbrydningsmiddel, såsom natriumstivelseglycollat og et glittemiddel, såsom magnesiumstearat.

15 Desuden tilvejebringer opfindelsen en kapselsammensætning, som er ejendommelig ved, at den indeholder besylatsaltet af amlodipin i blanding med excipienter. En foretrukken sammensætning inkluderer besylatsaltet, et inert fortyndingsmiddel, et tørret nedbrydningsmiddel og et 20 glittemiddel som beskrevet ovenfor.

Opfindelsen tilvejebringer yderligere besylatsaltet af amlodipin i steril vandig opløsning til parenteral indgivelse. Fortrinsvis indeholder en sådan opløsning 10-40 25 volumen-% propylenglycol og fortrinsvis også tilstrækkeligt natriumchlorid til at undgå hæmolyse, f.eks. omkring 1 vægt/vol.%.

Opfindelsen tilvejebringer også anvendelse af besylatsal-30 tet af amlodipin til fremstilling af et lægemiddel til behandling af ischaemisk hjertesygdom, især angina, eller hypertension hos mennesker.

Besylatsaltet af amlodipin fremstilles ved omsætning af 35 amlodipinbase med en opløsning af benzensulfonsyre eller 3 DK 171708 B1 ammoniumsaltet deraf i et inert opløsningsmiddel og udvinding af besylatsaltet af amlodipin.

Det foretrukne inerte opløsningsmiddel er industrisprit 5 denatureret med methylalkohol.

Selv om amlodipin er effektivt som den frie base, indgives det i praksis bedst i form af et salt af en farmaceutisk acceptabel syre. For at være egnet til dette for-10 mål må den farmaceutisk acceptable syre tilfredsstille de følgende fire fysisk-kemiske kriterier: (1) god opløse lighed; (2) god stabilitet; (3) ikke-hygroskopicitet; (4) forarbejdelighed til tabletsammensætning osv.

15 Det har vist sig, at selv om mange af de ovenfor berørte salte tilfredsstiller nogle af disse kriterier, tilfredsstiller ingen dem alle, og selv det foretrukne maleat, som udviser udmærket opløselighed, har tendens til at nedbrydes i opløsningen efter nogle få uger. Som følge 20 heraf er et bredt område af farmaceutisk acceptable salte af amlodipin blevet fremstillet og bedømt ud fra disse kriterier: 1. I almindelighed er det kendt inden for faget, at en 25 god vandig opløselighed er nødvendig for god biotilgængelighed. Sædvanligvis søges en opløselighed på over 1 mg/ml ved pH 1-7,5, selv om der kræves højere opløseligheder til sammensætning af injektionspræparater. Desuden foretrækkes additionssalte, som tilvejebringer opløsnin-' 30 ger med en pH-værdi nær ved blodet (7,4), fordi de er umiddelbart bioforenelige og let kan pufres til det krævede pH-område uden ændring af deres opløselighed.

Som det kan ses af de følgende sammenligningsdata, udvi-35 ser besylatsaltet af amlodipin gode opløselighedsegenska-ber sammenlignet med andre salte.

4 DK 171708 B1

Tabel 1 I Salt Opløselighed mg/ml pH ved ___mætning

Benzensulfonat (besylat) 4,6 6,6

Toluensulfonat (tosylat) 0,9 5,9

Methansulfonat (mesylat)__25_ 3,1

Succinat__4,4_ 4,9

Salicylat__1,0_ 7,0

Maleat 4,5 4,8

Acetat 50 6,6

Hydrochlorid 50 3,5 2. God stabilitet i den faste tilstand er meget vigtig 5 for tabletter og kapsler, medens god stabilitet i opløsning er nødvendig for et vandigt injektionspræparat.

For at screene for kemisk stabilitet blev hvert af saltene blandet i et pulvermedium og formet til tabletter el-10 ler kapsler. I tilfælde af tabletter omfattede mediet mi-krokrystallinsk cellulose i 50:50 kombination med vandigt dibasisk calciumphosphat. I tilfælde af kapsler omfattede mediet mannitol i 4:1 kombination med tørret majsstivelse. Disse blev derpå opbevaret i lukkede ampuller ved 50 15 og 75 °C i op til 3 uger. Midlet og eventuelle nedbrydningsprodukter blev ekstraheret med methanol/chloroform (50:50) og separeret på siliciumdioxid-tlc-plader under anvendelse af en række forskellige opløsningsmiddelsystemer .

20

Resultaterne blev sammenlignet og saltene indrangeret efter antallet og mængden af dannede nedbrydningsprodukter.

Ved sammenligning af resultaterne opstår den følgende 25 rangorden med besylat som det mest stabile salt og hydrochlorid som det mindst stabile.

5 DK 171708 B1

Salt Stabilitet

Besylat mest stabilt

Mesylat

Tosylat

Succinat

Salicylat

Maleat

Acetat

Hydrochlorid_ustabilt_ 3. For at tilvejebringe stabile sammensætninger er det ønskeligt at have et ikke-hygroskopisk salt. I den faste tilstand, hvor lægemiddelindholdet er højt, kan absorbe-5 rede film af fugtighed virke som vektor for hydrolyse og kemisk nedbrydning. Det er den hygroskopiske natur af et lægemiddel eller dets salt, som medvirker til den frie fugtighed, som normalt er ansvarlig for ustabilitet.

10 Kun maleat-, tosylat- og besylatsaltene optager ikke nogen fugtighed, når de udsættes for 75% relativ fugtighed ved 37 °C i 24 timer. Selv når de udsættes for 95% relativ fugtighed ved 30 °C i 3 dage forbliver både besylatet og maleatet vandfrie, medens tosylatet danner dihydrat-15 saltet. Derfor kan besylatsaltet betragtes som ikke-hygroskopisk og tilvejebringer således stabile sammensætninger, medens risikoen for iboende kemisk nedbrydning formindskes.

20 4. Den sidste egenskab af et acceptabelt salt, som må overvejes er forarbejdeligheden, dvs. komprimeringsegenskaberne og også evnen til ikke at klistre eller hæfte til tabletfremstillingsmaskineriet.

25 Ved høje dosissammensætninger er god komprimerbarhed meget vigtig for at fremstille elegante tabletter. Ved tab- 6 DK 171708 B1 letter med lavere dosis kan behovet for god komprimerbarhed elimineres i en vis udstrækning ved anvendelse af egnede fortyndingsexcipienter kaldet komprimeringshjælpemidler. Mikrokrystallinsk cellulose er et almindeligt an-5 vendt komprimeringshjælpemiddel. Uanset dosen må lægemidlets vedhæftning til tabletmaskinens stempler imidlertid undgås. Når lægemiddel opsamles på stempeloverfladerne, medfører dette, at tabletoverfladen bliver hullet og derfor uacceptabel. Ligeledes resulterer vedhæftning af læ-10 gemidlet på denne måde i høje udstødningskræfter, når tabletten fjernes fra maskinen. I praksis er det muligt at reducere vedhæftning ved vådsamling, omhyggelig udvælgelse af excipienter og anvendelsen af høje niveauer af antivedhæftningsmidler, f.eks. magnesiumstearat. Imidler-15 tid formindsker udvælgelse af et salt med gode antivedhæf tningsegenskaber disse problemer.

For at sammenligne klæbrigheden af de forskellige salte af amlodipin udførtes den følgende procedure under anven-20 delse af konventionelt tabletfremstillingsmaskineri: Der fremstilledes 50 tabletter indeholdende calciumsulfat-dihydrat, mikrokrystallinsk cellulose og amlodipinbesylat (47,5:47,5:5). Det materiale, som klæbede til tabletstemplet blev derpå ekstraheret under anvendelse af 25 methanol, og mængden blev målt spektrometrisk. Denne procedure blev gentaget for kørsler med 100, 150, 200, 250 og 300 tabletter. Efter hver kørsel blev mængden af materiale, som klæbede til tabletstemplet, målt efter ekstraktion med methanol. Værdierne blev afsat på en kurve, 30 og gennemsnitsværdien udregnet fra hældningen af den således frembragte linie.

Den samme procedure blev derpå gentaget for hvert af saltene af amlodipin. Mængden af amlodipin, der blev målt 35 som klæbende til tabletstemplet, er vist i tabel 2 for hvert salt og i forhold til maleatsaltet.

7 DK 171708 B1

Tabel 2 _Salt__Klæbrighed_ __ug amlodipin cm % i forhold til __tablet"^__maleat_

Mesylat__1,16__58_

Besylat 1,17__59_

Tosylat__1,95__98_

Maleat__1,98__100_

Fri base__2,02__102_

Succinat__2,39__121_

Hydrochlorid_ 2,51__127_

Salicylat 2,85 144

Det fremgår klart, at besylatet har bedre antivedhæft-5 ningsegenskaber end maleatet. Selv om raesylatet også viser god forarbejdelighed, har det tendens til at blive isoleret som anhydridet, men dette ækvilibrerer til mo-nohydratet, hvilket fører til variabel sammensætning efter fremstillingen, hvilket gør det uacceptabelt til an-10 vendelse i tabletter.

Således udviser besylatsaltet af amlodipin en enestående kombination af god opløselighed, god stabilitet, ikke-hy-groskopicitet og god forarbejdelighed, som gør det yderst 15 velegnet til fremstilling af farmaceutiske præparater af amlodipin.

Opfindelsen belyses nærmere ved de efterfølgende eksempler.

20 8 DK 171708 B1

Eksempel 1

Fremstilling af besvlatsalt af amlodipin 5 Amlodipinbase (65,6 g, 0,161 mol) blev opslæmmet i metha-noldenatureret industrisprit (326,4 ml) og afkølet til 5 °C. Benzensulfonsyre (26,2 g, 0,168 mol) blev opløst i methanoldenatureret industrisprit (65,6 ml) ved 5 °C og sat til opslæmningen af basen. Den resulterende opslæm-10 ning blev derpå granuleret, filtreret og vasket med 2 volumener methanoldenatureret industrisprit (65,6 ml). Det fugtige faste stof blev opslæmmet i methanoldenatureret industrisprit (327,6 ml) ved 5 °C i en time og derpå frafiltreret, vasket med 2 volumener methanoldenatureret in-15 dustrisprit (65,6 ml) og tørret under vakuum ved 55 °C i 24 timer. Der blev opnået et udbytte på 76,5 g (83,8%) med følgende analyse.

Smeltepunkt 201,0 °C.

20

Analyse % C Η N

beregnet: 55,07 5,51 4,94 fundet: 54,91 5,46 4,93 25 Eksempel 2

Alternativ fremstilling af besylatsalt af amlodipin

Ammoniumbenzensulfonat (0,943 g) sattes til en opslæmning 30 af amlodipinbase (2 g) i methanoldenatureret industrisprit (10 ml), og den resulterende opløsning blev opvarmet under tilbagesvaling i 10 minutter. Reaktionsblandingen blev afkølet og granuleret ved 5 °C i en time. Am-lodipin-benzensulfonatet blev frafiltreret, vasket med 35 methanoldenatureret industrisprit (2 x 2 ml) og tørret i vakuum.

9 DK 171708 B1

Udbytte 1,9 g (70% af det teoretiske).

Smp.: 201,0 °C.

5 Analyse % C Η N

fundet: 54,98 5,46 4,90 beregnet: 55,07 5,51 4,95.

Eksempel 3 10

Sammensætning af tabletter indeholdende besylatsalt af amlodipin

Amlodipinbesylat blev blandet med natriumstivelseglycol-15 lat og vandfrit dibasisk calciumphosphat i 5 minutter. Denne blanding blev derpå sigtet, blandet igen og sigtet igen efterfulgt af blanding med mikrokrystallinsk cellulose. Den resulterende blanding blev derpå sigtet igen og blandet i yderligere 10 minutter. Endelig tilsattes mag-20 nesiumstearat, og hele blandingen blev sammenblandet i 5 minutter. Blandingen blev derpå presset til tabletter under anvendelse af konventionelt tabletfremstillingsmaskineri .

25 Denne fremgangsmåde blev anvendt til at fremstille tabletter indeholdende forskellige koncentrationer af amlo-dipinbesylat-saltet som vist i tabel 3.

DK 171708 B1

•P

<0

P

<0

<D

w _ o o o o g CP ° ° ° o ^ ^ Η H (\) <ί in d) c O'

HJ

s 0) «1 »—Η

<D P

> 'fj d — O O o o g o g ° ° ° ° c ^ ^ CN CM H· 00

•Η rH

P O'

P

Ifl 2 ,*

in P

•H ifl in js <o α Λ in •HO ο ο ο ο 0 OxlCjinooo ~ Qj ^ LO Ο Ο •Ή 4J g C ν ^ ..

•Η 3 ’ <-η «-ι σο id ρ ·Η ΓΟ ΡΟ ΙΟ ΟΝ Ρ Ο Ή Ό Ή C (0 <α ο > λ: ιη

C

•Η d S! ^ co ω η

IdJ? ι—I CM IT) <Η S Φ — m ο ο *η t, d O' ^ g ro rsj η· co {7 d W ΙΟ ΙΟ (N H< . Η Η h rvj

OS A! <U -1 IN

W O O

Eh p < a ft p

Eh <0

U rH

J >1 CQ in < Φ ΙΟ (N H· CT»

Eh Λ m h· oo 5 o' c- Μ· σι oo ·· ,ρ^ C v ^ v s D< — η m ιο ro

CO P i—I

Ό

PI O

w d

S I

ρ I_MIM

i 11 DK 171708 B1

Eksempel 4

Sammensætning af kapsler indeholdende besylatsalt af am-lodipin 5

Mikrokrystallinsk cellulose og tørret majsstivelse blev blandet i forvejen. Besylatsaltet af amlodipin blev derpå blandet med noget af denne forblanding og derpå sigtet. Resten af forblandingen tilsattes derpå, og der blev 10 blandet i 10 minutter. Denne blanding blev derefter sigtet igen og blandet i yderligere 5 minutter.

Denne procedure anvendtes til at fremstille blandinger indeholdende forskellige koncentrationer af amlodipinbe-15 sylat-saltet som vist i tabel 4, og blandingerne blev derpå fyldt i kapsler af passende størrelse.

Eksempel 5 20 Sammensætning af steril vandia opløsning af besylatsalt af amlodipin

Natriumchlorid blev opløst i vand til injektion, og pro-pylenglycol blev blandet med denne opløsning. Besylatsal-25 tet af amlodipin blev tilsat, og efter at det var opløst, tilsattes yderligere vand til injektion for at indstille volumenet til at give den ønskede koncentration af amlodipin (1 mg/ml). Opløsningen blev derpå filtreret igennem et sterilfilter og fyldt i egnede sterile beholdere, 30 f.eks. ampuller, til anvendelse ved parenteral, f.eks. intravenøs, indgivelse.

Denne procedure blev anvendt til at fremstille de i tabel 5 viste sammensætninger.

35 12 DK 171708 B1

Tabel 5: Sterile vandige opløsninger (1) (2)

Besylatsalt af amlodipin 1,389 g 1,389 g

Natriumchlorid 9,000 g 9,000 g

Propylenglycol 200,000 g 400,000 g

Vand til injektion op til 1 liter op til 1 liter DK 171708 B1

P

tn w > «Η φ tn — (i, tji o o o o cd c lo o o o

y __. i—I <—t CN

(0

•P

0 H

Φ tn φ t, s Ό

•H ^ — O O O

η h i. in o o o in O g cn in in o 5 >1 o o o t-t .3 <-· d °·

P

<0 2 0) tn

H

0) >

•P

P o o o o tn o o o o tn tr ^ Τ' 6 o o o o 1 2 " ·—I CN CN Tf 6

P

Φ

P

P

s E-i tn

C

•H

r-4 Q) ^12 Tf ot ιο ή ® O ^ h cn in i—t P 'P O’ o o in «-t pp 1—1 _ oo ιο cn in

* X Φ 00 ^ ^ S

w o u

H P

< ^ S g CM_____

PM P

pi <a ω -h w >i PM tn *£. Φ id cn »f cn W Λ C; n r- Tf cd C 21 r- Tf cn cd • ή ε ^ ^ v

ft --r—t m lO CO

Tf ·Η ,-t Ό PI o ω -η a i Η _ I__L_

Claims (12)

1. Benzensulfonatsaltet af amlodipin med formlen 5 Cl h3c00c COOCH 2 CH3

2. Farmaceutiske præparater, kendetegnet ved, at de indeholder benzensulfonatsaltet af amlodipin ifølge 15 krav 1 sammen med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof.

3. Præparat ifølge krav 2, kendetegnet ved, at det er en tablet indeholdende benzensulfonatsaltet af am- 20 lodipin ifølge krav 1 i blanding med excipienter.

4. Præparat ifølge krav 3, kendetegnet ved, at excipienterne omfatter et komprimeringshjælpemiddel, et additiv, som giver glans til tabletten, et nedbrydnings- 25 middel og et glittemiddel.

5. Præparat ifølge krav 4, kendetegnet ved, at excipienterne omfatter mikrokrystallinsk cellulose, vandfrit dibasisk calciumphosphat, natriumstivelseglycollat 30 og magnesiumstearat.

6. Præparat ifølge krav 2, kendetegnet ved, at det er en kapsel indeholdende benzensulfonatsaltet af amlodipin ifølge krav 1 i blanding med excipienter. 35 DK 171708 B1

7. Præparat ifølge krav 6, kendetegnet ved, at excipienterne omfatter et inert fortyndingsmiddel, et tørret nedbrydningsmiddel og et glittemiddel.

8. Præparat ifølge krav 7, kendetegnet ved, at excipienterne omfatter mikrokrystallinsk cellulose, tørret majsstivelse og magnesiumstearat.

9. Præparat ifølge krav 2, kendetegnet ved, at 10 det er en steril vandig opløsning indeholdende benzensul- fonatsaltet af amlodipin til parenteral indgivelse.

10. Præparat ifølge krav 9, kendetegnet ved, at den sterile vandige opløsning indeholder 10-40 15 vægt/vol.% propylenglycol.

10 H3cANJ\ H CH20CH2CH2NH3[C6H5S03]'

11. Præparat ifølge krav 9 eller 10, kendetegnet ved, at den sterile vandige opløsning indeholder ca. 1 vægt/vol.% natriumchlorid. 20

12. Anvendelse af benzensulfonatsaltet af amlodipin ifølge krav 1 til fremstilling af et lægemiddel til behand- t ling af hjertesygdom eller hypertension.