AT399718B

AT399718B - Inklusionskomplexe von optisch aktiven und racemischen 1,4-dihydropyridinen mit methyl-beta- cyclodextrin oder anderen cyclodextrinderivaten, ein verfahren zur herstellung von optisch aktiven dihydropyridinen und deren inklusionskomplexen und diese komplexe enthaltende pharmazeutische formulierungen

Info

Publication number: AT399718B
Application number: AT0079592A
Authority: AT
Inventors: Darja Mag In Fercej-Temeljotov; Janko Dr Ing Zmitek; Breda Mag Ing Husu-Kovacevic; Sonja Dipl Ing Kotnik; Zdenka Dipl In Jerala-Strukelj
Original assignee: Lek Tovarna Farmacevtskih
Priority date: 1992-04-16
Filing date: 1992-04-16
Publication date: 1995-07-25
Also published as: EP0566142A1; ATA79592A; US5519012A; SI9300199A; JPH06100537A

Description

AT 399 718 B

Die vorliegende Erfindung gehört ins Gebiet der pharmazeutischen Industrie und betrifft neue Inklusionskomplexe von optisch aktiven und racemischen 1,4-Dihydropyridinen mit Methyl-/3-cyclodextrin (Abk. Me-jS-CD) oder anderen Cyclodextrinderivaten, wie mit hydroxylierten jS-Cyclodextrinen, oder - im Falle von Amlodipin und Nicardipin - auch mit /3-Cyclodextrin (Abk. /3~CD), ein Verfahren zur Herstellung von optisch s aktiven Dihydropyridinen und deren Inklusionskomplexen, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Formulierungen und die Verwendung dieser Komplexe als Kalciumantagonisten zur Behandlung von Hypertension, Angina pectoris und cerebrovaskulären Störungen.

Es bestand ein Bedürfnis, in Wasser schwer lösliche 1,4-Dihydropyridine in eine Form zu überführen, die in Wasser besser löslich ist und daher verbesserte biopharmazeutische Eigenschaften, wie hervorragen-io de biologische Verfügbarkeit, aufweist, was die Herstellung von verbesserten galenischen Formen der bekannten therapeutisch aktiven Dihydropyridinderivate, die bekannte koronare und cerebrale Vasodilatatoren sind, wie Nifedipin, Nicardipin-Hydrochlorid, Amlodipin-Besylat, Nitrendipin, Nimodipin, Felodipin usw., ermöglichen wurde.

Es ist bekannt, dass 1,4-Dihydropyridinderivate interessante pharmakologische Eigenschaften haben, 75 insbesondere als den Blutkreislauf beeinflussende Mittel, was in umfassender Patent- und anderer Literatur, wie DE 21 17 571 und DE 24 07 115 bzw. EP 89 167 und EP 7293 usw., beschrieben wurde.

Viele 1,4-Dihydropyridinderivate, unter generischen Namen wie Nifedipin, Nicardipin-Hydrochlorid, Amlodipin, Nitrendipin, Nimodipin, Felodipin usw. bekannt, liegen in handelsüblichen Präparaten vor und wirken als koronare und cerebrale Vasodilatatoren. Gemäss ihrer Wirkung sind sie Calciumantagonisten und 20 werden in Therapie von Hypertension und Angina pectoris verwendet.

Die genannten Wirkstoffe werden in handelsüblichen Präparaten in der Form von racemischen Verbindungen angewandt, obwohl für einige davon bekannt ist, dass eines der Enantiomere wesentlich höhere Aktivität aufweist. So ist das R-(-)-lsomer von Amlodipin wesentlich aktiver als die S-( + )-Form (Arrowsmith et al, J.Med.Chem. 1986, 29,1696). 25 In T. Shibanuma et al, Chem.Pharm.Bull., 28(9), 2809-2812 (1980) wird eine Synthese von optisch aktivem Nicardipin beschrieben, wobei das (+ )-lsomer 3-mal aktiver als das (-)-lsomer ist.

Auch das optisch reine (-)-lsomer von Nimodipin ist aktiver als das (+)-lsomer, was in R. Towart et al, Arzneim.Forsch./Drug Res. 32 (I.), Nr.4 (1982), 338-339, beschrieben ist.

Aus EP-A-0026317 sind viele optisch aktive 1,4-Dihydropyridine (Abk. DH), mehrere Verfahren zu deren 30 Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Blutkreislauf beeinflussende Mittel bekannt.

Aus JP Kokai 88-218663 sind Inklusionskomplexe von Dihydropyridinen mit Hydroxypropyl-/3-cyclodex-trin (Abk. HP-^-CD) bekannt. Damit wird die Wasserlöslicheit von in Wasser zwar schwer löslichen Dihydropyridinen verbessert, was sich auf die biologische Verfügbarkeit des Wirkstoffes auswirkt. 35 ln A. Yoshida, Chem.Pharm.Bull. 38 (1), 176-179 (1990) wird die Anwendung des Inklusionskomplexes von Nimodipin mit 2-Hydroxypropyl-/3-cyclodextrin in einer intramuskulären Injektionsformulierung beschrieben.

Aus EP-A-0324982 ist ein Inklusionskomplex von Nicardipin oder von dessen Hydrochlorid mit ß-Cyclodextrin (Abk. ß-CO) bekannt. Damit wird die Löslicheit des Wirkstoffes im intestinalen Saft verbessert. 40 Der erhöhte Umfang und Geschwindigkeit der Auflösung ermöglichen die Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung mit verzögerter Freisetzung, die eine verbesserte biologische Verfügbarkeit aufweist. B. W. Müller und E. Albers, Int.J. of Pharm. 79 (1992), 273-288, beschrieben die Komplexierung von neuen aromatisch substituierten Dihydropyridinestern mit nativen Cyclodextrinen und 2-Hydroxypropyl-/3-cyclodextrin in einer Lösung. 45 Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Dihydropyridinverbindungen, die hervorragende koronare und cerebrale Vasodilatatoren sind, jedoch eine sehr schwache Wasserlöslichkeit aufweisen, in eine solche Form zu überführen, die in Wasser wesentlich besser löslich ist, wodurch die Herstellung von galenischen Formen mit verbesserten biopharmazeutischen Eigenschaften, wie mit hervorragender biologischer Verfügbarkeit, möglich sein wird. so Dieser Zweck wird durch einen Einschluss von optisch aktiven und racemischen Dihydropyridinen in die Struktur des Methyl-i8-cyclodextrins oder anderer Cyclodextrinderivate, wie hydroxyalkylierter /3-Cyclodextri-ne, oder im Falle von Amlodipin und Nicardipin auch des /S-Cyclodextrins, erreicht.

Zur Herstellung von Inklusionskomplexen können verschiedene hydroxyalkylierte /3-Cyclodextrine, wie 2-HydroxypropyM-CD, 3-Hydroxypropyl-jS-CD, 2-Hydroxyethyl-/3-CD (Abk. HE-0-CD) oder 2,3-Dihydrox-55 ypropyl-/J-CD, verwendet werden. Erfindungsgemäss können als Cyclodextrinderivate noch GlycosyM-CD, Maltosyl-(3-CD oder Di-maltosyl-tf-CD usw. verwendet werden.

In der Therapie verwendete Dihydropyridinverbindungen, wie Nifedipin, Nitrendipin, Nimodipin, Nicardipin-Hydrochlorid, Amlodipin-Besylat, Felodipin, Nivaldipin, Benidipin usw., sind bekannte und in der Literatur 2

AT 399 718 B beschriebene Verbindungen.

Bekannt ist die Fähigkeit von vielen Wirkstoffen, dass sie Inklusionskomplexe mit /3-Cyclodextrinen bilden. J. S2ejtli gibt in I. Int. Symp. on Cyclodextrins, Budapest, 1981 (379) "A Forecast for application of cyclodextrins in the Pharma Industry" an, dass etwa 10% von oral applizierten Wirkstoffen eine Komplexierungsfähigkeit aufweisen.

Inklusionskomplexe von vielen Wirkstoffen mit Cyclodextrinen sind aus umfangreicher Literatur bekannt, wie aus den Broschüren J. Szejtli, Cyclodextrins and their Inclusion Complexes, Akademiai Kiado, Budapest 1982 oder J. Szejtli, Cyclodextrin Technology (1988), Kliwer Academic Publishers.

Cyclodextrine sind cyclische Verbindungen, die aus 8, 7 or 8 Glycopyranoseeinheiten, gebunden mit a-1,4-Glycosidbindungen, bestehen. Sie sind durch zylindrische Struktur und spezielle Anordnung der Hydroxylgruppen charakterisiert, wobei die äussere Oberfläche des Cyclodextrinringes hydrophil ist, was eine Wasserlöslichkeit gewährleistet, während seine innere Oberfläche lipophil ist, was anderen Molekülen, als “Gastmoleküle” bekannt, oder deren Teilen, die weniger polar als Wasser sind (hydrophobe Moleküle) und geeignete Dimensionen haben, ermöglicht, dass sie sich in die lipophile Vertiefung des inneren Teiles vom zylindrischen Cyclodextrinmolekül einschliessen und ein Inkiusionskomplex bilden. Als native Cyclodextrine (Abk. CD) werden α-CD, yS-CD und γ-CD gennant. Davon ist /3-CD wegen seiner Eigenschaften und auch wegen seines Preises am besten geeignet.

Wegen ihrer relativ schwachen Wasserlöslichkeit (1,8 g/100 ml Wasser) und auch der schlechten Eignung für parenterale Formen wurden neue Derivate von nativen Cyclodextrinen hergestellt, wodurch eine bessere Wasserlöslichkeit von CD selbst erreicht wurde und auch die Menge des Wirkstoffes in Lösungen erhöht wurde.

Aus DE-A-31 18 218 sind methyiierte Oerivate von iS-CD bekannt, d.h. Methylether, wie Monomethylderivat, das 7 Methoxygruppen in der Struktur von yS-CD enthält, und insbesondere Dimethylderivat, das 14 Methoxygruppen hat, nämlich Heptakis-(2,6-di-0-dimethyl)-j8-cyclodextrin (Abk. DIMEB), das in der Struktur des CD verätherte C2-OH- und C6-OH-Gruppen aufweist. Auf diese Weise wurde mittels DIMEB die Wasserlöslichkeit von Indometacin 20,4-mal erhöht.

Aus EP-A-0149197 sind galenische Formen bekannt, die Inklusionskomplexe einiger in Wasser schwach löslichen oder nicht-stabilen Wirkstoffe mit veräthertem yS-CD, wie Hydroxyäthyl-, Hydroxypropyl- oder Dihydroxypropylderivate von ß-CD, enthalten.

Insbesondere Hydroxypropyl-0-cyclodextrin (Abk. HP-0-CD) ist wegen seiner guten Wasserlöslichkeit und ausgeprägten Nichttoxizität für eine parenterale Applikation geeignet.

Der Gegenstand der Erfindung sind neue Inklusionskomplexe von racemischen 1,4-Dihydro-pyridinen und deren Enantiomeren der Formel

worin bedeuten: R eine mit einer Nitro-, Trifluormethyl-, Difluormethoxygruppe oder mit einem oder zwei Halogenatomen (insbesondere Chlor) substituierte Phenylgruppe, Ri und Rj, wenn sie gleich sind, Methylgruppen, wenn jedoch einer der beiden Reste für die 2-Aminoäthoxymethyl- oder die Cyanogruppe steht, dann ist der andere eine Methylgruppe, R3 und R*, wenn sie verschieden sind, je Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Ci -Cs-Alkyl-, 2-Methoxyäthyl-, 1-(Phenylmethyl)-3-piperidinyiphenyl-, Styryl-, 2- oder 3-Furyl-, Piperidino-, 4-Diphenylmethy 1-1 -piperazinyläthyl-, 5-Phenyl-3-pirazolyloxy-, 1 -Phenyl-methy l-3-py rrolidinyl-gruppe oder eine Gruppe 3

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_CE.CiU< * * ^ und, wenn sie gleich sind, je eine Ci -C*-Alkylgruppe und deren Säureadditionssalzen mit Methyl-ß-cyclodextrin (Me-/8-CD) oder Hydroxyäthyl-/S-cyclodextrin (HE-/S-CD) oder im Falle von Amlodipin auch mit tf-Cyclodextrin (/S-CD), im Falle von enantiomeren 1,4-Dihydropyridinen der Formel I auch mit Hydroxypro-pyl-jS-cyclodextrin (HP-/S-CD) und im Falle von enantiomerem Nicardipin auch mit /S-Cyclodextrin (/S-CD).

Beispiele der Verbindungen der Formel I (racemische Verbindungen und Enantiomere) sind: 3-Äthyl-5-methyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridincarboxylat (generischer Name Nitrendipin), lsopropyl-2-methoxyäthyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat (generischer

Name Nimodipin), Äthylmethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat (generischer Name Felodipin), 3-Äthyl-5-methyl-2-[(2-aminoäthoxy)methy(]-4-(2-chlorophenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindicarboxylat-Monobenzolsulfonat (generischer Name Amlodipin-Monobenzolsulfonat bzw. Amlodipin-Besylat), 5-lsopropyl-3-methyl-2-cyano-1,4-dihydro-6-methyl'4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat (generischer

Name Nivaidlpin), 2-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-äthylmethyl-2l6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbaxylat-Hydrochlorid (generischer Name Nicardipin-Hydrochlorid),

Methyl-1-(Phenylmethyl)-3-piperidinyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat (generischer Name Bendipin).

Nur als racemische Verbindung tritt Dimethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicar-boxylat (generischer Name Nifedipin) auf.

Zur Herstellung von neuen Inklusionskomplexen von Dihydropyridinen der Formel I wird teilmethyliertes /S-Cyclodextrin (Me-/3-CD) verwendet, d.h. das Methylderivat des /S-Cyclodextrins mit 7 Methylgruppen in der Struktur von /3-CD, das das bei weitem am besten wasserlösliche CD ist (80 g/100 ml Wasser bei 25 ° C) und darüberhinaus noch in organischen Lösungsmitteln gut löslich ist. Im Vergleich mit anderen höher methylierten Äthern ist es auch bei höheren Temperaturen gut löslich.

Die Inklusionskomplexe von Dihydropyridinen der Formel I, sowohl in Form von racemischen Verbindungen als auch in Form von (+)-Enantiomeren und von (-)-Enantiomeren, mit Methyl-ß-cyclodextrin (Me-0-CD) sind neue und in der Literatur noch nicht beschriebene Verbindungen. Die Inklusionskomplexe von enantiomeren Dihydropyridinen mit HP-/S-CD und HE-/S-CD sind ebenso neu.

In der Literatur ist nicht viel über Inklusionskomplexe von Cyclodextrinen mit Dihydropyridinen offenbart.

Bei den Verfahren zur Herstellung von Inklusionskomplexen der Dihydropyridine, wie Nifedipin, Nimodipin, Nitrendipin usw., mit nativem 0-Cyclodextrin werden schlechte Ergebnisse erzielt oder sogar eine Komplexierungsunfähigkeit festgestellt. Eine schnelle und gute Bildung eines Komplexes mit /S-CD wurde im Falle des Nicardipin-Hydrochlorids festgestellt, was in EP-A-0324982 offenbart ist.

Weiterhin wurde überraschenderweise eine leichte und schnelle Herstellung vom Inklusionskomplex des Amlodipins oder dessen Salze, wie Besylatsalz, mit /S-CD festgestellt.

Im Gegensatz zu dieser leichten Komplexierung kommt es zu keinen Komplexen bei Felodipin wegen sterischer Hindernisse (2,3-Dichlorophenylgruppe), was auch bei anderen Dihydropyridinen (Nitrogruppe am Phenylkern) der Fall ist.

Aus JP Kokai 88-218663 sind Inklusionskomplexe der Dihydropyridine mit Hydroxypropyl-/3-cyclodextri-nen bekannt, wodurch die Wasserlöslichkeit der in Wasser zwar schwach löslichen Dihydropyridinen verbessert wurde, während Inklusionskomplexe der enantiomeren Dihydropyridine, d.h. der (+ )-Enantiome-re und der (-)-Enantiomere, mit Hydroxypropyl-/3-cyclodextrin in der Literatur noch nicht beschrieben worden sind.

Obwohl die Löslichkeit des HP-/3-CD in Wasser sehr hoch Ist (50 g/100 ml Wasser bei 25 "C), wurde erfindungsgemäss vorzugsweise Me-/3-CD wegen seiner ausserordentlichen Wasserlöslichkeit zur Komplexierung verwendet.

Es wurde gefunden, dass Inklusionskomplexe von Dihydropyridinen der Formel I, sowohl in racemischer Form als auch in der Form ihrer Enantiomere, mit Me-/3-CD bei weitem besser wasserlöslich sind als 4

AT 399 718 B bekannte und in der Literatur offenbarte Komplexe racemischer Dihydropyridine mit ß-CD oder HP-ß-CD, wie aus der Tabelle I hervorgeht. Einzelne Enantiomere, wie (-)-Nicardipin.HCL und (+ )-Nicardipin. HCl, weisen auch verschiedene Wasserlöslichkeiten auf.

Aus diesem Grunde werden erfindungsgemäss zur Herstellung galenischer Formen vorzugsweise Inklusionskomplexe der racemischen Formen oder Enantiomere von Dihydropmdinen der Formel I mit Me-ß-CD verwendet.

Die verbesserte Wasserlöslichkeit des Inklusionskomplexes von Nifedipin und Amlodipin-Besylat mit Me-ß-CD geht aus den Diagrammen A) und B) hervor.

Alle Inklusionskomplexe von Dihydopyridinen, sei es in racemischer Form oder in der Form von Enantiomeren, mit Me-ß-CD, HE-ß-CD, HP-ß-CD oder im Falle von Amlodipin und Nicardipin auch mit ß-CD, werden im äquimolaren Verhältnis mit komplexierenden Strukturelementen im Molekül des einzelnen DHP gebildet. Im Falle von Nicardipin-Hydrochlorid können jedoch neben 1:1-Komplexen auch 2:1-Komplexe (Molverhältnis M-ß-CD, HE-ß-CD oder HP-ß-CD:DHP) hergestellt werden, da vom freien Phenylring im aromatischen Esterteil und von der Nitrophenylgruppe in der 4-Stellung des DHP-Ringes komple-xiert wird. Im allgemeinen können auch Inklusionskomplexe der Me-ß-Cd, HE-ß-CD, HP-ß-CD und anderer ß-CD-Derivate oder der Gemische einzelner CD-Derivate mit Dihydropyridinen im Verhältnis 2:1 gebildet werden, wenn DHP in der Struktur neben dem substituierten Phenylring in der 4-Stellung noch einen aromatischen Teil im Esterteil aufweist.

Erfindungsgemässe Inklusionskompiexe von racemischen Dihydropyridinen werden nach Methoden, die zur Herstellung von Inklusionskomplexen der Wirkstoffe mit Cyclodextrinen bekannt sind, wie z.B. in Chem.Pharm.Bull.23(12), 3062-3068/1975, beschrieben, hergestellt. Dazu werden Dihydropyridine mit Cy-ciodextrinen unter Rühren bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches in wässrigem oder methanolischem Medium umgesetzt, gekühlt und das gewünschte Komplex wird isoliert.

Die Erfindung betrifft weiter noch ein Verfahren zur Herstellung von enantiomerreinen Dihydropyridinen der Formel I und deren Inklusionskomplexen mit Me-ß-CD, HE-ß-CD, HP-ß-CD oder, im Falle von Amlodipin und Nicardipin, auch mit ß-CD durch präparative Säulenchromatographie.

In der Literatur werden verschiedene Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 1,4-Dihydropyrindi-nen offenbart (EP-A-0026317. EP-B-0166296, EP-A-0273349 und EP-A-0383320).

Zur Herstellung von enantiomerreinen DHP und deren Inklusionskomplexen mit ß-CD bzw. dessen Derivaten werden als Ausgangskomponenten bzw. Proben für chromatographische Trennung racemische DHP oder deren Inklusionskomplexe mit ß-CD oder Derivaten verwendet. Die Methode der chiralen Trennung mittels Cyclodextrine als Enantioselektoren ist nur in der Analysechemie bekannt, während zur präparativen chromatographischen Enantioseparation nur wenig bekannt ist.

Die Herstellungsweise von enantiomeren Komplexen der DHP mit ß-CD bzw. dessen Derivaten als auch die Enantioseparation von reinen DHP gemäss der Erfindung war noch nicht in der Literatur beschrieben.

Gemäss dieser Methode können die folgenden vier unten angegebenen chromatographischen Systeme verwendet werden, und zur Herstellung von jedem einzelnen enantiomerreinen DHP oder dessen Inklusions-komplex sollte festgestellt werden, welches von den angegebenen chromatographischen Systemen zur Herstellung bzw. Isolierung der gewünschten enantiomeren Komponente geeignet ist, was eine spezifische Auswahl eines Systems für das einzelne Ausgangs-DHP bzw. dessen inklusionskomplex bedingt,

Die einzelnen Verfahren werden mittels Beispiele erklärt. I.

Stationäre Phase (Abk. SP): ß-CD, rein oder auf einen inerten Träger, wie Silikagel, physikalisch gebunden (mittels Lyophilisation werden Teilchen der geeigneten Grösse hergestellt).

Mobile Phase (Abk. MP): Wasser oder ein Gemisch von Wasser und aliphatischen Niederalkoholen (Methanol, Äthanol usw.), gesättigt mit ß-CD oder ß-CD-Derivaten (Me-ß-CD, HP-ß-CD usw.).

Probe (Abk. PR): Inklusionskomplex des racemischen DHP mit verschiedenen Cyclodextrinen (ß-CD,

Me-ß-CD, HP-ß-CD) oder racemisches DHP. II. SP: Copolymer des Epichlorhydrins mit ß-CD. MP: Wasser, ein Gemisch von Wasser und aliphatischen Niederalkoholen oder nur aliphatische

Niederalkohole. PR: Racemisches DHP oder dessen Inklusionskompiex mit ß-CD, Me-ß-CD oder HP-ß-CD. III. SP: RP-18 (Reversed Phase Silicagel). MP: Wasser, Wasser-Acetonitril-Gemisch, ein Gemisch von Wasser und aliphatischen Niederalko holen, Phosphatpuffer mit pH von 6 bis 9; mobile Phase enthält immer ß-CD, Me-ß-CD oder 5 IV.

AT 399 718 B HP-j8-CD in einer Konzentration von 5 Mol bis zur gesättigten Lösung. PR: Racemisches DHP oder dessen Inklusionskomplex mit ß-CD, Me-/3-CD oder HP-/3-CD. SP: Auf Silikagel im Vakuum aufgedampftes racemisches DHP oder dessen Inklusionskomplex mit 0-CD, Me-|8-CD oder HP-/S-CD, das gleichzeitig eine Probe zur Enantioseparation darstellt. MP: Wasser, ein Gemisch von Wasser und aliphatischen Niederalkoholen. PR: Racemisches DHP, auf dem Träger der stationären Phase aufgedampft.

Zur Herstellung von chromatographischen Systemen und zur Eluierung - werden Glassäulen für den Betrieb bei normalem, erhöhtem (”N2 flashing") or erniedrigtem Druck ("dry flashing”) verwendet; - die stationäre Phase wird in die Säule trocken oder als dicke Suspension in mobiler Phase aufgefüllt; - die Probe wird auf die stationäre Phase trocken in reiner Form oder als trockenes inklusionskomplex oder als trockenes physikalisches Gemisch des reinen trockenen DHP und des ß-CD oder dessen Derivats oder als eine gesättigte Lösung des reinen DHP bzw. dessen Inklusionskomplexes mit ß-CD oder mit ß-CD-Derivaten, wobei das Verhältnis zwischen der stationären Phase und der Probe zwischen 30:1 und 150:1 beträgt, aufgetragen; - die mobile Phase wird erforderlichenfalls mit einem geeigneten Derivat von ß-CÜ gesättigt und die Probe wird mit einem konstanten Strom der mobilen Phase, der von 0,1 bis 1 ml/min beträgt, eluiert.

Gemäss der verwendeten chromatographischen Methode werden Eluate folgender Zusammensetzung behandelt:

Die erhaltenen Eluate sind wässrige Lösungen der Inklusionskomplexe von enantiomeren DHP mit entsprechendem Cyclodextrin, wie /3-CD, Me-ß-CD oder HP-jS-CD, mit anwesendem überschüssigem freiem Cyclodextrin aus der mobilen und/oder stationären Phase.

Die HPLC-Analyse zeigte, dass Trockenstoffe der Eluate einen 1 bis 20%-igen Gehalt an DHP aufweisen. In Ή NMR-Spektren sind charakteristische Verschiebungen für die ein Inklusionskomplex bildenden Molekülteile des DHP bemerkbar. Die dynamische Differenzkalorimetrie (DSC) der Eluate weist keine Spuren freier Enantiomere von DHP auf.

Aus den erhaltenen Eluaten können weiter entweder ein Inklusionskomplex des enantiomeren DHP mit ß-CD bzw. dessen Derivaten oder das freie Enantiomer von DHP mit grosser Reinheit (nicht ins Komplex gebunden) isoliert werden. Dazu werden zur weiteren Isolation nur vereinigte Eluate verwendet, für welche nach vorhergehender HPLC-Analyse (aufgrund der Detektion auf dem Prinzip des zirkulären Dichroismus) gefünden wurde, dass sie das gewünschte Enantiomer von DHP mit befriedigender Reinheit enthalten. Das Isolierungsverfahren wird in bezug darauf, welches Produkt isoliert werden soll, ausgewählt. Falls aus den Eluaten das Inklusionskomplex des enantiomeren DHP mit ß-CD oder mit dessen Derivaten (Me-jS-CD, HP-ß-CD, HE-£-CD) isoliert werden soll, so können die Eluate bis zur Trockne eingedampft oder lyophilisiert und der Trockenstoff in einem Lösungsmittel, das entweder das Inklusionskomplex des enantiomeren DHP mit ß-CD oder mit dessen Derivaten oder das freie (überschüssige) Cyclodextrin selektiv löst, suspendiert werden, der Trockenstoff des Eluats kann jedoch auch umkristallisiert werden.

Aus dem gewünschten Produkt können eventuelle Cyclodextrinspuren mittels Säulenchromatographie auf dem üblichen oder RP-18-derivierten Silikagel entfernt werden.

Falls aus den Eluaten freie Enantiomere von DHP isoliert werden sollen, können die vereinigten Eluate bis zur Trockne eingedampft oder lyophilisiert werden und der Trockenstoff in einem Lösungsmittel, das Inkiusionskomplexe des enantiomeren DHP mit jS-CD oder dessen Derivaten (Me-ß-CD, HE-ß-CD, HP-/3-CD) abbaut und nur eine Komponente des abgebauten Inklusionkomplexes (nur DHP oder ß-CD bzw. dessen Derivat) selektiv löst, suspendiert werden. Dem Lösungsmittel können gegebenenfalls Alkalis oder Säuren zur Einstellung von pH des Mediums zugesetzt werden, wenn eine solche Weise zum Abbau des Komplexes und zur Erzielung der unterschiedlichen Löslichkeit von DHP und /3-CD bzw. dessen Derivaten nötig ist.

Die ungelöste Komponente (DHP oder ß-CD bzw. dessen Derivat) wird abfiltriert und der Niederschlag wird mit dem Lösungsmittel gewaschen.

Das Lösungsmittel, das entweder das Inklusionskomplex von DHP oder freies Cyclodextrin selektiv löst bzw. Inklusionskomplexe von DHP in der Weise abbaut, dass es nur eine Komponente des abgebauten Inklusionskomplexes selektiv löst, soll wieder spezifisch für jedes Ausgangs-DHP ausgewählt werden, was erfindungsgemäss festgestellt werden muss. Diese Lösungsmittel sind in Beispielen angegeben. 6

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Zur Isolierung der im Niederschlag vorliegenden freien Enantiomere von DHP wird der Niederschlag im Vakuum getrocknet, und gewünschtenfalls wird das vorliegende DHP in sein Salz oder in die gewünschte Säure (zur Bildung oder zur Zersetzung von Salzen) umgesetzt und dann das gewünschte Produkt lyophilisiert.

Ist das enantiomere DHP in Mutterlauge gelöst, so wird diese bis zur Trockne eingedampft, das Produkt mit dem nur das ß-CD oder dessen Derivat, nicht aber das gewünschte DHP lösenden Mittel gewaschen und dann bis zum konstanten Gewicht getrocknet. DHP kann dann gewünschtenfalls in sein Säureadditionssalz umgewandelt werden und schliesslich wird das gewünschte Produkt umkristallisiert.

Mit diesem Verfahren wird das gewünschte Enantiomer von DHP in hoher Reinheit erhalten, da die Begieitstoffe, wie Cyclodextrine, völlig eliminiert werden.

Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Formulierungen mit cerebrovaskular-vasodilatatoiischer und/oder koronar-vasodilatatorischer Wirkung, die eine therapeutisch wirksame Menge des Inklusionskomplexes von racemischem DHP oder dessen Enantiomeren der Formel I oder deren Säureadditionssalzen mit Methyi-ß-cyclodextrin, Hydroxyäthyl-ß-cyclodextrin oder Hydroxypropyl-ß-cyclodextrin, mit der Ausnahme von Inklusionskomplexen der racemischen DHP mit HP-ß-CD, oder im Falle von Amlodipin und Nicardipin auch mit ß-CD zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und anderen üblichen Hilfsstoffen enthalten.

Pharmazeutische Formulierungen befinden sich zweckmässig in Dosierungsformen. Therapeutische Dosen von DHP, in Komplexen eingeschlossen, sind den in handelsüblichen Formulierungen von racemischen DHP vorliegenden Dosen äquivalent.

Cyclodextrine stellen neben bereits beschriebenen Vorteilen auch eine Trägerbasis für DHP dar, weswegen jedoch die therapeutischen Dosen von DHP nicht geändert zu werden brauchen. In Gegensatz zu racemischen DHP oder deren Inklusionskomplexen sind Dosen der therapeutisch aktiven Enantiomere von DHP, in Komplexen gebunden, erheblich niedriger, und zwar entsprechend der Aktivitätsstufe eines Enantiomere in bezug auf das andere. Wegen deren Verwendung sind auch Massenanteile verschiedener Cyclodextrine, mit enantiomerem DHP komplexiert, in Dosiereinheiten erheblich niedriger als bei der Verwendung von racemischen DHP. Nachteilig bei der Verwendung von festen Dosiereinheiten aufgrund der Inklusionskomplexe von einigen bekannten Wirkstoffen (insbesondere von solchen, für welche grössere Dosen notwendig sind) mit Cyclodextrinen ist in bestimmten Fällen zu grosse Masse bzw. Grösse der galenischen Form (etwa 1 g oder mehr), was Applikationsschwierigkeiten bei Patienten verursachen kann. Die Verwendung von niedrigeren therapeutischen Dosen der enantiomeren DHP und dadurch eine Kleinere Masse bzw. Grösse der festen Dosiereinheiten, was eine Folge der Kleineren verwendeten Masse der Cyclodextrine bei Komplexierung ist, zur Erzielung derselben therapeutischen Wirkung wie bei der Applikation von racemischen DHP, stellt eine wertvolle Verbesserung in der Therapie mit Dihydropyridinen, Ein Fachmann könnte weiter erwarten, dass wegen der Entfernung von therapeutisch nichtaktivem bzw. weniger aktivem Enantiomer von DHP die Möglichkeit der unerwünschten parallelen Wirkungen vermindert wird, wenn nur das therapeutisch aktivere Enantiomer 2U therapeutischen Zwecken verwendet wird.

Geeignete Formen von pharmazeutischen Formulierungen sind feste Dosierungsformen, wie Tabletten, Kapseln. Die Herstellung von parenteralen Formen ist nur bei erfindungsgemässen Inklusionskomplexen mit HP-)5-CD möglich.

Diese Formulierungen können neben dem Wirkstoff noch übliche pharmazeutisch annehmbare Trägerund Hilfsstoffe, z.B. Verdünnungsmittel, wie Lactose, Dextrose usw., Gleitmittel, wie Talk, Stearinsäure und deren Salze, Polyäthylenglykol, Bindemittel, Füller, Farbstoffe usw. enthalten.

Die Formulierungen können nach bekannten Methoden, wie Rühren, Granulierung, Auflösen usw. hergestellt werden.

Die Erfindung wird durch folgende Beispiele näher erläutert, jedoch nicht darauf eingeschränkt.

Beispeil 1

Herstellung des Inklusionskomplexes von Nicardipin-Hydrochlorid (NC.HCI) mit Methyl-ß-cyclodextrin (Meß-CD) 0,510 g (0,389 mMol) Methyl-ß-cyclodextrin werden in 20 ml destilliertem Wasser gelöst und unter Rühren mit 0,200 g (0,387 mMol) Nicardipin-Hydrochlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf eine Temperatur von 65 °C erwärmt und bei dieser Temperatur 20 Minuten gerührt. Die fast klare Lösung wird langsam gekühlt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird sie filtriert, das Filtrat wird gefroren und durch Lyophilisation bis zum trockenen Produkt getrocknet. Es werden 0,6 g (84,5%) gelbes mikrokristallinisches Produkt mit Smp. 145-152 ”C (nicht scharf) erhalten. 7

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Dynamische Differenzkalorimetrie (DSC-Thermogramm)

In der Kurve (Fig. 1) ist kein endothermer Übergang für das physikalische Gemisch NC.HCL/Me-jS-CD bei 160-170 * C aufspürbar. NMR-Spektrum

Im 1H-NMR-Spektrum des Komplexes in DaO-Lösung werden folgende Veränderungen im Nicardipinteil beobachtet: - bei 7,2-7.35 ppm verbreitete sich und verschob sich in ein höheres Feld das Signal für die Resonanzen der Protone in freiem Phenylring (Fig. 2).

Fig. 3a und 3b veranschaulichen das Spektrum von Nicardipin-Hydrochlorid.

Beispiel 2

Herstellung des Inklusionskomplexes von Nifedipin mit Methyl-yS-cycIodextrin (Me-/8-CD) a) Verfahrensweise in wässrigem Medium 0,300 g (0,229 mMol) Methyl-ß-cyclodextrin werden in 10 ml destilliertem Wasser gelöst und im Dunkel unter Rühren mit 0,080 g (0,229 mMol) Nifedipin versetzt. Dann wird die Suspension 2 Stunden bei Siedetemperatur erhitzt. Die erhaltene Klare Lösung wird langsam gekühlt und über Nacht in einen Kühlschrank gegeben. Der geringe dabei ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum bei 40 * C bis zum trockenen Produkt eingedampft. Es werden 0,290 g (76%) gelbes mikrokristallinisches Produkt mit Smp. 135-145 (nicht scharf) erhalten. b) Verfahrensweise in methanolischem Medium 0,300 g (0,229 mMol) Methyl-jS-cyclodextrin werden in 10 ml Methanol gelöst und im Dunkel unter Rühren mit 0,080 g (0,229 mMol) Nifedipin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Siedetemperatur erhitzt, dann gekühlt und über Nacht in einen Kühlschrank gegeben. Die noch immer klare Lösung wird im Vakuum bei 40 *C bis zum trockenen Produkt eingedampft. Es werden 0,320 g (84,2%) der gewünschten Verbindung mit Smp. 138-145 *C (nicht scharf) erhalten.

Dynamische Differenzkalorimetrie (DSC-Thermogramm)

In Kurven (Fig. 4) der DSC-Thermogramme der gewünschten Verbindung, hergestellt nach beiden Weisen, sind keine endotherme Übergänge für den Schmelzpunkt des physikalischen Gemisches von Nifedipin-Me-ß-CD bei 160-170 · C aufspürbar.

In Fig. 5 ist das ’H-NMR-Spektrum des gewünschten Komplexes und in Fig. 6a und 6b des Nifedipins allein dargestellt.

Beispeil 3

Herstellung des Inklusionskomplexes von Felodipin mit Methyl-jS-cyclodextrin (Me-yS-CD) 0,192 g (0,5 mMol) Felodipin werden mit einer Lösung von 0,655 g (0,5 mMol) Methyl-yS-cyclodextrin in 10 ml Methanol versetzt. Dieses Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Siedetemperatur erhitzt, dann gekühlt und über Nacht in einen Kühlschrank gegeben. Die leicht trübe Lösung wird filtriert und das Filtrat im Vakuum bis zum trockenen Produkt eingedampft. Es werden 0,750 g (88,5%) hellgelbes mikrokristallinisches gewünschtes Produkt mit Smp. 140 "C (nicht scharf) erhalten.

Dynamische Differenzkalorimetrie (DSC-Thermogramm)

In der Kurve (Fig. 7) des gewünschten Produktes ist kein endothermer Übergang für den Schmelzpunkt des physikalischen Gemisches von Felodipin-Me-yS-CD bei 130-140 'C aufspürbar. 8

AT 399 718 B NMR-Spektrum

Im Ή-NMR-Spektrum (Fig. 8) des Titelkomplexes in DMSO-Lösung werden folgende Veränderungen im Felodipinteil beobachtet: - wegen der enantiotropen Wirkung von Me-ß-CD werden Signale für Resonanzen der Wasserstoffe in Dichlorphenylring verdoppelt: 7,36-7,4 ppm verdoppeltes Doublett für o-H, 7,27-7,31 ppm verdoppeltes Doublett des Doubletts für p-H.

In Fig. 9 ist das Spektrum des Felodipins allein dargestellt.

Beispiel 4

Herstellung des Inklusionskomplexes von Amlodipin-Maleat (AML.M) mit Methyl-j8-cyclodextrin (Me-ß-CD) 50 mg (0,095 mMol) Amlodipin-Maleat werden in 20 ml destilliertem Wasser suspendiert und langsam mit 200 mg (0,153 mMol) Methyl-ß-cyclodextrin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 2 Stunden bei einer Temperatur von 60 °C gerührt und dann langsam gekühlt. Die fast klare Lösung wird filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum bis zum trockenen Produkt eingedampft. Es werden 230 mg (92%) weisses mikrokristallinisches gewünschtes Produkt mit Smp. 210 *C (Zers.) erhalten.

Dynamische Differenzkalorimetrie (DSC-Thermogramm)

In der DSC-Kurve des gewünschten Produktes ist kein endothermer Übergang für den Schmelzpunkt des physikalischen Gemisches von Amlodipin-Maleat/Me-ß-CD bei 170-180 ’C aufspürbar. NMR-Spektrum: - die Veränderung der Verschiebung des Doubletts für C-H ortho vom Chloratom auf dem Chlorphenylring - für 0,03 ppm; - die Verschiebung des Doubletts für C-H in der 6-Stellung auf dem Chlorphenylring für 0,01 ppm; - die Verschiebung des Signals für C-H in der 4-Stellung im Chlorphenylring für 0,01 ppm.

Beispiel 5

Herstellung des Inklusionskomplexes von Amlodipin-Besylat (AML.S) mit Methyl-ß-cyclodextrin (Me-ß-CD)

In 50 ml destilliertes Wasser werden 0,55 g (0,97 mMol) Amlodipin-Besylat suspendiert und unter Rühren wird die Suspension mit 1,31 g (1 mMol) Methyl-ß-cyclodextrin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur, dann noch 1 Stunde bei einer Temperatur von 70 *C gerührt, langsam abgekühlt und bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Der dabei ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat wird im Vakuum bei 50 · C bis zum trockenen Produkt eingedampft. Es werden 1,79 g (95,7%) weisses mikrokristallinisches gewünschtes Produkt mit Smp. 155-165 (Zers.) erhalten.

Beispiel 6

Herstellung des Inklusionskomplexes von Amlodipin-Besylat (AML.S) mit ß-Cyclodextrin (ß-CD) ln 50 ml destilliertes Wasser werden 0,55 g (0,97 mMol) Amlodipin-Besylat suspendiert und unter Rühren wird die Suspension mit 1,24 g (1,04 mMol + 1,5% Wasser) ß-Cyclodextrin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bis zu 70 C erhitzt und dann 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Anschliessend wird es langsam abgekühlt und bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Der dabei ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum bei 50 ° C bis zum trockenen Produkt eingedampft. Es werden 1,68 g (93,8%) weisses mikrokristallinisches gewünschtes Produkt mit Smp. 203-206 (Zers.) erhalten. 9

AT 399 718 B

Dynamische Differenzkalorimetrie (DSC-Thermogramm)

In der DSC-Kurve (Fig. 10) des gewünschten Produktes ist kein endothermer Übergang für den Schmelzpunkt des physikalischen Gemisches von Amlodipin-Besylat/ß-CD bei 190-200 ’C aufspürbar. Es 5 erscheint ein endotermer Übergang für den Schmelzpunkt und eine Zersetzung des Komplexes bei 200-220 •C. -H-NMR-Spektren 70 In 1H-NMR-Spektrum des gewünschten Produktes (Fig. 11a und 11b) in DaO-Lösung werden folgende Veränderungen beobachtet: im Amlodipinteil: die Signale für Resonanzen der Wasserstoffe im Chlorphenylteil des Ringes wurden verschoben: iS 7,4-7,34 ppm Verschiebung des Doubletts für o-H für 0,09 ppm, 7,29-7,23 ppm Verschiebung des Doubletts für o’-H für 0,11 ppm, 7,21-7,13 ppm Verschiebung des Doublett-Doubletts für p-H für 0,11 ppm, 7,13-7,05 ppm Verschiebung des Doublett-Doubletts für p'-H für 0,1 ppm; im Cyclodextrinteil: die Signale für Cs-H wurden ins höhere Feld bei 3,85-3,75 ppm verschoben. zo Fig. 12a und 12b veranschaulichen die Spektren von Amlodipin-Besylat.

Beispiel 7

Herstellung des Inklusionskomplexes von Amlodipin-Besylat (AML.S) mit 2-Hydroxypropyl-ß-cyclodextrin (2-25 HP-ß-CD)

In 50 ml destilliertem Wasser werden 0,63 g (1,11 mMol) Amlodipin-Besylat suspendiert und unter Rühren wird die Suspension mit 1,57 g (1,13 mMol) Hydroxypropyl-ß-cyclodextrin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend bis zu 70 *C erhitzt und dann 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Die fast 30 klare Lösung wird langsam ohne Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und das Filtrat wird im Vakuum bei 50 ’C bis zum trockenen Produkt eingedampft. Es werden 2,06 g (93,6%) weisses mikrokristallinisches gewünschtes Produkt mit Smp. 170-180 (Zers.) erhalten.

Beispiel 8 35

Herstellung des Inklusionskomplexes von (+)-Nicardipin-Hydrochlorid mit ß-Cyclodextrin und von ( + )-Nicardipin-Hydrochlorid durch Enantioseparation des racemischen Nicardipin-Hydrochlorids mittels präparativer Säulenchromatographie 40 Zur Herstellung beider gewünschten Stoffe werden das folgende chromatographische System und die Eluierungsbedingungen angewendet: SP: 600 g ß-CD, in Wasser aufgequollen, atmosphärischer Druck; MP; gesättigte wässrige Lösung von ß-CD; PR: 4 g racemisches Nicardipin-Hydrochlorid in physikalischem Gemisch mit 5-facher Menge an ß-

45 CD

Massenverhältnis SP:PR * 150 :1

Zusammensetzung der Eluate: so Die Eluate sind wässrige Lösungen des Inklusionskomplexes von Nicardipin-Hydrochlorid mit ß-CD mit einem Überschuss an ß-CD. Die Zusammensetzung der Eluate wurde mittels HPLC-, Ή-NMR- und DSC-Methoden (der Gehalt von (+ )-Nicardlpin-Hydrochlorid im Trockenstoff der Eluate war 7 bis 20%. mit HPLC festgestellt) festgestellt. 55 A) Isolierung des Inklusionskomplexes von (+)-Nicardipin-Hydrochlorid mit ß-CD [(+ )-NC.HCI-ß-CD]

Vereinigte Eluate (700 ml), bei denen nach HPLC-Analyse festgestellt wurde (Detektion nach dem Prinzip von zirkulärem Dichroismus), dass sie das Inklusionskomplex von (+ )-Nicardipin-Hydrochlorid mit 10

AT 399 718 B ß-CD enthalten, werden lyophilisiert. 10 g des erhaltenen Trockenstoffs werden in 50 ml Wasser suspendiert, 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann über Nacht bei Temperatur von 4 · C gekühlt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und die Lösung wird lyophilisiert. Es werden 4,2 g des Inklusionskomplexes von (+)-Nicardipin-Hydrochlorid mit ß-CD in Form von gelbem mikrokristallinischem Produkt im Moiverhältnis von 1:1 erhalten.

Analyse:

Das Inkiusionskomplex enthält 30,5% (+)-Nicardipin-Hydroch!orid (31,2% der Theorie), mit HPLC festgestellt. Ή-NMR: Bemerkbar sind charakteristische Verschiebungen für Inklusion von Nicardipin-Hydrochlorid in ß-CD. DSC: Es sind keine Spuren von freiem (+ )-Nicardipin-Hydrochlorid bemerkbar.

Optische Drehung: ( + )-NC.HCI-ß-CD: [a|2 (CH3OH, 0,5) - +137,6' ( + )-NC.HCI: [a]§2 (CH3OH, 0,5)= +72,3' ß-CD: M§2 (HaO, 0,5) = +149,4' B) Isolierung von (+ )-Nicardipin-Hydrochlorid

Vereinigte Eluate (700 ml), bei denen nach HPLC-Analyse festgestellt wurde (Detektion nach dem Prinzip von zirkulärem Dichroismus), dass sie (+ )-Nicardipin-Hydrochlorid enthalten, werden lyophilisiert. 10 g des erhaltenen Trockenstoffs werden in 50 ml Methanol suspendiert, wobei der grösste Teil des ß-CD ausgefällt wird, und dieses wird abfiltriert und auf dem Filter 3-mal mit je 5 ml Methanol gewaschen. 50 ml Mutterlauge und 15 ml Waschlösung werden vereinigt, die vereinigte Lösung wird bis zum trockenen Rückstand bei Temperatur von 40 *C und bei erniedrigtem Druck von 24 mbar eingedampft und dann im Vakuum bis zum konstanten Gewicht (1,4 g) getrocknet.

Das erhaltene trockene Produkt wird in 75 ml Methylenchlorid suspendiert, wobei noch die restliche Menge von ß-CD aus der Probe ausgefällt wird. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat wird bei erniedrigtem Druck und bei Temperatur von 60 'C bis zur Trockne eingedampft und dann im Vakuum bis zum konstanten Gewicht (1,3 g) getrocknet. Das rohe Produkt wird aus 6 ml Äthylacetat unter Rühren 2 Stunden bei Raumtemperatur umkristallisiert, so dass aus der Lösung ein hellgelbes kristallinisches Produkt (1,1 g) ausgefällt wird. Dieses wird bei Raumtemperatur in 5 ml Methanol gelöst, die erhaltene Lösung wird bis zur Temperatur von 40 · C erhitzt, dann wird die Lösung abgekühlt und filtriert. Das klare Filtrat wird im Vakuum bei einer Temperatur von 50 * C bis zu einem glasartigen amorphen Rückstand (1 g) eingedampft. Dieser wird erneut in 5 ml Aceton bei einer Temperatur von 0 *C gelöst. Nach einer Stunde wird ein hellgelber kristallinischer Niederschlag ausgefällt. Das Reaktionsgemisch wird noch 1 Stunde bei einer Temperatur von 0 * C gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, 3-mal mit je 1,5 ml Aceton gewaschen in dann wird das nasse Produkt im Vakuum bei 80 · C getrocknet. Es werden 0,7 g gewünschte Verbindung in Form von gelbem kristallinischen Produkt mit Smp. 175-176 erhalten.

Analyse:

Md2 (CHaOH, 0,5) = +72,3' HPLC: Reinheit 96 Area %

Die Struktur von (+ )-NC.HCI wird von 1 H-NMR-Spektrum bestätigt.

Beispiel 9

Herstellung der racemischen und enantiomerreinen Inklusionskomplexe von Nicardipin-Hydrochlorid mit HP-ß-CD

Es wird so verfahren, wie es in der Tabelle IV veranschaulicht bzw. im Beispiel 13 beschrieben wird.

In der Tabelle II sind analytische Parameter, die die Strukturen der enantiomeren und racemischen Inklusionskomplexe von Nicardipin-Hydrochlorid mit HP-ß-CD sowie den freien Wirkstoff (Enantiomere und Racemat) charakterisieren, angegeben. 11

AT 399 718 B

Beispiel 10

Enantioseparation des racemischen Amlodipin-Maleats mittels präparativer Säulenchromatographie und Isolierung des (-)-Amlodipin-Maleat-Enantiomers

Es werden das folgende chromatographische System und Eluierungsbedingungen verwendet: SP: 500 g trockenes /3-CD, chromatographische Säule zum Arbeiten beim erniedrigtem Druck ("dry flash"); MP: gesättigte wässrige Lösung von 2-HP-^-CD; PR: 5 g racemisches Inklusionskomplex des Amlodipin-maleats mit /3-CD [AML.M-j8-CD]

Massenverhältnis von SP:PR = 100 : 1

Behandlung der Eiuate und Isolierung von (-)-Enantiomer des Amlodipin-Maleats

Die vereinigten Eluate (55 ml), die eine wässrige Lösung des Inklusionskomplexes von (-)-Amlodipin-Maleat mit jS-Cyclodextrin (Abk. AML.M-/S-CD) und von (-)-Amlodipin-Maleat mit 2-Hydroxypropyl-/3-cyclod-extrin (Abk. AML.M-HP-^-CD) mit einem Überschuss an freien Cyclodextrinen (die Zusammensetzung wird mittels HPLC-, ’H-NMR- und DSC-Analysen festgestellt) enthalten, werden bis zum trockenen Rückstand lyophilisiert. 7 g des erhaltenen Trockenstoffes werden zerstäubt und unter starkem Rühren langsam In 20 ml wässriger Natriumhydroxidlösung (Konz. = 0,1 Mol/I) suspendiert. Der ausgefallene Niederschlag (0,9 g) wird abfiltriert und auf dem Filter ausgiebig 2-mal mit je 5 ml frischer wässriger Natriumhydroxidlösung gewaschen. Der Niederschlag (0,9 g) wird in 10 ml Äthylacetat gelöst und die Lösung wird 3-mal mit je 10 ml Wasser gewaschen. Dsr erhaltene Äthylacetatextrakt wird mit NazSO» getrocknet und dann bis zum trockenen Rückstand bei einer Temperatur von 40 · C und erniedrigtem Druck (23 mbar) eingedampft. Das trockene Produkt (0,7 g) wird dann in 20 ml Methanol gelöst und mit 0,2 g Maleinsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 15 Minuten bei Rückflüsstemperatur erhitzt, dann wird das Lösungsmittel bei erniedrigtem Druck eingedampft und das erhaltene Produkt wird im Vakuum bei einer Temperatur von 40 · C bis zum konstanten Gewicht (0,85 g) getrocknet. Das rohe Produkt wird aus heisser äthanoli-scher, mit Cinchonidin gesättigter Lösung und dann noch aus 4 ml Isopropanol/Diisopropyläther-Gemisch umkristallisiert. Das gewünschte Produkt wird in Form von einem beigefarbenen kristallinischen Produkt mit Smp. 156-158 *C erhalten.

Analyse (-)-AML.M: [«I2 (CH3OH, 0,5) = -26,1 ·

Reinheit (HPLC): 98 Area % Ή-NMR: Die Struktur von (-)-Amlodipin-Maleat wird von Spektrum bestätigt.

Beispeil 11

Enantioseparation von racemischem Nitrendipin mittels präparativer Säulenchromatographie und Isolierung von Inklusionskomplex des (-)-Nitrendipin mit MethyhS-cyclodextrin [Abk. (-)-NTP-Me-/3-CD]

Es werden das folgende chromatographische System und Eluierungsbedingungen angewendet: SP: 220 g auf Silikagel im Vakuum aufgedampftes racemisches Nitrendipin, Massenverhältnis von

Silikagel: racemisches Nitrendipin = 10:1; MP: Verhältnis von CH30H:H20 = 2:5 mit negativem Konzentrationsgradienten für Me-ß-CD 0,05 M/l bis 0,01 M/l; PR: racemisches Nitrendipin auf Silikagel.

Die Zusammensetzung von Eluaten

Die Eluate sind methanolische wässrige Lösungen von Inklusionskomplexen des NTP-Me-jS-CD mit den Beimengungen von Me-/8-CD. Der Gehalt an (-)-Nitrendipin im Trockenstoff der Eluate war 12 bis 19%, mit HPLC festgestellt. In ’H-NMR-Spektrum sind charakteristische Verschiebungen für chirale C-H-Gruppe im Nitrendipinspektrum wegen Inklusion in den Ring von Me/3-CD bemerkbar. DSC zeigt keine Spuren von freiem Nitrendipin. 12

AT 399 718 B

Behandlung der Eluate

Vereinigte Eluate (260 ml) werden bei erniedrigtem Druck bei 70 * C eingedampft und der Rückstand wird im Vakuum bis zum konstanten Gewicht (14 g) getrocknet. Das trockene Produkt wird in 30 ml Wasser suspendiert, die Suspension 30 Minuten gerührt und dann filtriert. Der erhaltene Niederschlag wird im Vakuum bis zum konstanten Gewicht (10,3 g) getrocknet. Das gewünschte Inklusionskomplex von (-)-Nitrendipin mit Methyl-jS-cyclodextrin wird in Form eines gelben mikrokristallinischen Produktes im Molverhältnis von 1:1 erhalten.

Analyse:

Das Inklusionskompiex enthält 21,1% (-)-Nitrendipin (21,56% der Theorie), mit HPLC festgestellt. 1H-NMR: Bemerkbar sind charakteristische Verschiebungen im Arylteil des Nitrendipins, das sich in den Me-/3-CD-Ring einschliesst. DSC: Keine Spuren von freiem (-)-Nitrendipin sind bemerkbar. (-)-NTP-ME-/3-CD: [α£2 (CH3OH, 0,5) = +116,0* (-)-NTP: Hü>2 (CHaOH, 0,5) = -20.1 *

Me-j8-Cd: [«lg2 (CH3OH, 0,5) = +150,9*

In der Tabelle III sind analytische Parameter, die Strukturen von enantiomeren und racemischen Inklusionskomplexen des Nitrendipins mit Me-0-CD und den freien Wirkstoff (Enantiomere und Racemat) charakterisieren, angegeben.

Beispiel 12

Herstellung des Inklusionskomplexes von (-)-Nicardipin-Hydrochlorid mit 2-Hydroxypropyl-ß-CD [Abk. (-)-NC.HCI/2-HP-j8-CD] im Molverhältnis von 1:2

Aus der Tabelle IV sind die Reaktionsbedingungen bei Komplexierung von racemischen DHP oder deren Enantiomeren mit verschiedenen Cyclodextrinen ersichtlich. Die Bedingungen zur Herstellung des Inklusionskomplexes von (-)-NC.HCI mit HP-/S-CD in Molverhältnis von 1:2 sind dieselben wie bei der Herstellung von entsprechendem 1:1-Komplex, nur dass zur Herstellung vom Titelkomplex 2 Mol HP-ß-CD und 1 Mol (-)-Nicardipin-Hydrochlorid verwendet werden. ’H-NMR:

In Spektrum des Inklusionskomplexes in D20-Lösung werden die folgenden Veränderungen Im Nicardipinteil beobachtet: - Verschiebungen der Signale für Methylgruppen ortho zu Dihydropyridin-NH: 2,2154 ppm 2,231 ppm Beispiel 13 ln der Tabelle IV sind die Reaktionsbedingungen und die Herstellungsfähigkeit der Inklusionskomplexe von racemischen und optisch aktiven DHP mit verschiedenen Cyclodextrinen schematisch dargestellt.

Ansonsten verlaufen die Herstellungsverfahren auf die in obigen Beispielen beschriebene Weise.

Beispiel 14 Löslichkeit im Wasser

Vergleich der Wasserlöslichkeit von racemischen und optisch aktiven Dihydropyridinen, frei und in die Inklusionskomplexe mit ß-Cö, Me-/3-CD und HP-j8-CD gebunden

Die Konzentration von gelösten Wirkstoffen bei Raumtemperatur wurde in klaren Filtraten der gesättigten Lösungen mit Flüssigkeitschromatographie nach einer Methode mit externem Standard festgestellt.

In Diagrammen A und B wird ein Vergleich der Wasserlöslichkeiten des ungebundenen Nifedipins und des in Komplexe mit Me-/3-CD und HP-/S-CD gebundenen Nifedipins sowie des ungebundenen Amlodipin-Besylats und des in Komplexe mit j9-Cd, Me-ß-CD und HP-/9-CD gebundenen Amlodipin-Besylats veranschaulicht. 13

AT 399 718 B

Analyse der Enantiomere und der Racemate von PHP (freie und komplexierte)

Dynamische Differenzkalorimetrie (DSC)

Fig. 13 bis 28 steilen Thermogramme der Inklusionskomplexe von Enantiomeren und von Racematen des Nitrendipins und Nicardipin-Hydrochlorids mit Me-ß-CD bzw. HP-ß-CD sowie des freien Wirkstoffes (Enantiomere und Racemat) dar. 'H-NMR:

Rg. 29 bis 36 stellen NMR-Spektren der Inklusionskomplexe von Enantiomeren und Racematen des Nitrendipins und des Nicardipin-Hydrochlorids mit Me-ß-CD bzw. HP-ß-CD sowie des freien Wirkstoffes (Enantiomere und Racemat) dar.

TABELLE I

Wasserlöslichkeit von racemischen und optisch aktiven Dihydropyridinen, frei und in Inklusionskomplexe gebunden (in mg/ml) Dihydropyridin nichtkomplex. komplex. komplex. komplex. komplex. Me-ß-CD HP-ß-CD ß-CD HE-ß-CD Nifedipin 0.01 0,20 0,13 Amlodipin-besylat 1.1 25,0 17,0 10,0 4,5 Felodipin 0,8.10-3 3.1.10"3 1,0.10-3 1,0.10-3 (±)-Nicardipin.HCI 1.5 145,8 97,9 54,8 53,8 (-)-Nicardipin.HC! 0,1 127,4 68,0 15,6 . 54,2 ( + )-Nicardipin.HCI 0.4 133,1 59,9 15,8 52,7 (±)-Nltrendipin 0,6.10“3 1,3.10-3 (-)-Nitrendipin 0.3.4O“3 1,3.10-3 ( + )-Nitrendipin 0,75.10“3 1,3.10-3 (-)-Nicardipin.HCr 130,0' " das Molverhältnis des Komplexes (-)NC.HCI:HP-ß-CD beträgt 1:2 ß-CD = ß-Cyclodextrin

Me-ß-CD = Methyl-ß-cyclodextrin HP-ß-CD = 2-Hydroxypropyl-ß-cyclodextrin HE-ß-CD = 2-Hydroxyäthyl-ß-cyclodextrin 14

AT 399 718 B TABELLE IIAnalytische Parameter, die die Struktur der enanticmeren und raceoischen Komplexe vonNicardipin-hydroohlorid (HC.HCl) mit HP-ß-CD sowie den freien Wirkstoff (Enantiomere und Racemat) charakterisieren

rH \ cm \ *o 4P H B w •o 1 4P 4P Ö tt 4» OS OJ CU 4 H »*-/ H NN ε KN • v0 ^*> CM H rl CM w D* ω K\ • 4 CM C^ o KN -•w» o GO if\ » KN 3 KN rH s»/ rH 8 ts • 4 4 UN KN rH W 4 ε KN CO 4 r-\ CM VO KN rH w KN ω rH tN 4 /-N 4 CM KN rH sy KN UN KN KN « ΙΛ /-» CM KN rH v-/ UN C·* UN 10 • 10 ·*> /N o UN Φ KN w rH CN ΣΝ ω • KN 4 / m CM rH w rH CO 10 4 » st ✓—<, 10 H CM rH w 8 • 4 «r> #rs vo UN CM rH KN UN KN IN t 4 ' CM O' CM i-H W UN R U) • vO Nn o ON KN rH W CM 4 4 KN « UN r“s Sf VO KN w 00 CM ω oo KN ✓*s CM 4 KN rH rH UN CO Q0 * 4 s—«» 1 KN rH V·' UN 0> KN VO • d· *φ CO ? rH Ov IN ω vo • 4 CM CO KN l UN • 1 UN 1 IN έ s CM t & 0 1 s ’S £- Δ m 6 tH «£ fl> r 4S £ © 1 1 0 v CO s H »r ,a <H O Tt rH *H rH Jg r· TJ (N 3 53 rH O “ ^ ^ W Ό R CM N 5 o « co fe h Η <A f a -η * h Ή rH | ^ 1 H Μ Λ M i 1 = E ? i> O w s ^ Σ X £5 o CO KN KN • CM •r CM VO KN • CM TU σ' CM CM «# KN CM KN CM «r 4 UN KN CM 00 KN KN » CM *# CM & • oo KN CM KN • CM ·* UN 00 KN • CM 00 KN KN • CM ·*» CM VO KN • CM CM 4 KN « CM lO vO KN * CM O o KN PS X w s CD «iH u 9 > u ω B • rH .«· ' UN CO OM H s C*- c- rH Π \ 1 1 s 1 s s tH 4 8 s 8 ω UN ^ S P ri rH rH a> 03 fr P ✓"'S. © e rH o w * o o O O o c> pH O <r o KN UN CU O 4 CVJ • * « • •H KN SS o 10 CM UN rH \0 *N M w CT« c*- o IN σ' CM fd o M P + + rH 1 + rH ® s s + + Λ 1 51 P O 4> P CO i- a 6 t B ® 0h O Ü rH ä t> o ö 1 rH rH § o es « S rH O 2 p p i o P X X o o 3 i—i T o • f | E, H o gc(L SS 1 g ώ- < g • t /“s r“N rs r-s | 1 ß & u cw H· + 1 1 o, P H Ä β K >·> W x X 15 4 5 10 1 15 20 25 30 35 40 45

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AT 399 718 B TABELLE IV Uebersicht der Reaktionsbedingungen und Herstellungafähigkeit der Inklusionskooplexe von raconi sehen und optisch aktiven DHP mit verschiedenen Cyclodextrinen

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Beispiel 15

Tabletten mit dem Amlodipin-Gehalt von 5 mg (in Form von Base) in dem Inklusionskomplex seines 5 Besylat-Salzes mit Methyl-jS-Cyclodextrin (Me-/8-CD)

Bestandteile mg/Tablette % Inklusionskomplex des Amlodipin-Besylats mit Me-0-CD (Gehalt 30% von Amlodipin - als Base - im Komplex) 16.7 8.4 Lactose mikrokristalline Cellulose 100.1 50.0 (Vitacel A 300) 66.8 33.4 Maisstärke 13.2 6.6 kolloidales Siliciumdioxid (Aerosil © 200) 1.0 0.5 Tale 1.0 0.5 Magnesiumstearat 1.2 200.0 0.6

Verfahren zur Herstellung von 500 000 Tabletten

In den Granulator werden 8,35 kg des Inklusionskomplexes von Amlodipin-Besylat mit Methyl-j8-cyclodextrin (Gehalt 30 % von Amlodipin als Base im Komplex), 50,05 g Lactose, 33,40 kg mikrokristalliner Cellulose und 6,60 kg Maisstärke durch ein Oszillationssieb mit der Maschengrösse von 0,8 mm gesiebt und die Mischung wird verrührt. Die Mischung wird dann mit 0,50 kg kolloidalen Siliciumdioxid, 0,50 kg Tale und 0,60 kg Magnesiumstearat, alles durch ein Oszillationssieb mit der Maschengrösse von 0,5 mm gesiebt, versetzt und in eine homogene Zusammensetzung verrührt. Das Granulat wird auf einer Rotationstablettiermaschine tablettiert und es werden Tabletten mit einer Masse von 200,0 mg erhalten.

Beispiel 16

Tabletten mit dem Amlodipin-Gehalt von 105 mg (in Form von Base) in dem Inklusionskomplex seines Besylat-Salzes mit Methyl-/8-Cyclodextrin (Me-jS-CD)

Bestandteile mg/Tablette % Inklusionskomplex des Amlodipin-Besylats mit Me-ß-CD (Gehalt 30% von Amlodipin - als Base - im Komplex) 33.4 8.4 Lactose 200.2 50.0 ' mikrokristalline Cellulose 133.6 33.4 Maisstärke 26.4 6.6 kolloidales Siliciumdioxid (Aerosil © 200) 2.0 0.5 Tale 2.0 0.5 Magnesiumstearat 2.4 400.0 0.6

Man arbeitet wie im Beispiel 15 mit dem Unterschied, dass die in der Zusammensetzung dargestellten so Mengen verwendet werden.

Beispiel 17

Tabletten mit protrahierter Freigabe des Wirkstoffes, die 30 mg (+ )-Nicardipin-Hydrochlorid in dem 55 Inklusionskomplex mit ß-Cyclodextrin (ß-CD) enthalten 18

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Bestandteile mg/Tablette % Inklusionskomplex des (+)-Nicardipin-Hydrochlorids mit 120.0 32.2 ß-CD (Gehalt 25% von des Wirkstoffes im Komplex) Natriumalginat 150.0 40.3 mikrokristalline Cellulose (Vitacel A 300) 69.3 18.6 Polyvinylpyrrolidon 24.0 6.5 Stearinsäure 7.6 2.0 Magnesiumstearat 1.6 0.4 372.5

Verfahren zur Herstellung von 200 000 Tabletten

In den Granulator werden 24,00 kg des Inklusionskomplexes von (+)-Nicardipin-hydrochloride mit ß-Cyclodextrin, 30,00 kg Natriumalginat und 13,86 kg mikrokristalliner Cellulose durch ein Oszillationssieb mit der Maschengrösse von 0,8 mm gesiebt und die Mischung wird verrührt. Die Mischung wird mit einer Lösung von 4,80 kg Polyvinylpyrrolidon in 10,00 kg Äthanol granuliert. Das feuchte Granulat wird getrocknet und es wird trocken durch ein Sieb mit der Maschengrösse von 1,0 mm gesiebt. Das trockene Granulat im Granulator wird mit 1,52 kg Stearinsäure und 0.32 kg Magnesiumstearat. alles wird durch ein Oszillationssieb mit der Maschengrösse von 1,0 mm gesiebt, versetzt und in eine homogene Zusammensetzung verrührt. Das Granulat wird auf einer Rotationstablettiermaschine tablettiert und es werden Tabletten mit der Masse von 372,5 mg erhalten.

Beispiel 18

Tabletten mit protrahierter Freigabe des Wirkstoffes, die 30 mg (+ )-Nicardipin-Hydrochlorid in dem Inklusionskomplex mit j8-Cyclodextrin (ß-CD) enthalten

Es wird wie im Beispiel 17 verfahren mit dem Unterschied, dass 0,745g mikrokristalline Cellulose durch 0,745 kg (1%) Glycerinditripalmitostearat (Precirol ATO 5) ersetzt wird.

Beispiel 19

Tabletten mit protrahierter Freigabe des Wirkstoffes, die 30 mg (+ )-Nicardipin-Hydrochlorid in dem Inklusionskomplex mit /3-Cyclodextrin (/3-CD) enthalten

Es wird wie im Beispiel 17 verfahren mit dem Unterschied, dass 0,372g mikrokristalline Cellulose durch 0,372 kg (0,5 %) Natriumlaurylsulfat (Texapon K 12) ersetzt wird.

Beispiel 20

Kapseln mit protrahierter Freigabe des Wirkstoffes, die 30 mg (+ )-Nicardipin-Hydrochlorid in dem Inklusionskomplex mit ^-Cyclodextrin (ß-CD) enthalten

Bestandteile mg/Kapsel % Inklusionskomplex des (+ )-Nicardipin-Hydrochlorids mit ß-CD (Gehalt 25% von des Wirkstoffes im Komplex) 120.0 38. Natriumalginat 175.0 55. Polyvinylpyrrolidon 18.5 5. Magnesiumstearat 1.5 315.0 0.5

Es wird wie im Beispiel 17 verfahren mit dem Unterschied, dass das erhaltene Granulat in Kapseln gefüllt wird. 19

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Beispiel 21

Tabletten mit protrahierter Freigabe des Wirkstoffes, die 30 mg (+ )-Nicardipin-Hydrochlorid in dem Inklusionskomplex mit /8-Cyclodextrin (/3-CD) enthalten

Bestandteile mg/Tablette % Inklusionskomplex des (+)-Nicardipin-Hydrochlorids mit /3-CD (Gehalt 25% von des Wirkstoffes im Komplex) 120.0 50. Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel E4M P) 35.0 14. mikrokristalline Cellulose 73.9 30. Glycerinditripalmitostearat (Precirol ATO 5) 7.5 3. kolloidales Siliciumdioxid (Aerosil ® 200) 2.4 1.0 Magnesiumstearat 1.2 240.0 0.5

Verfahren zur Herstellung von 300 000 Tabletten

In den Granulator werden 36,00 kg des Inklusionskomplexes von (+ )-Nicardipin-hydrochloride mit ß-Cyclodextrin, 10,50 kg Hydroxypropylmethylcellulose und 22,17 kg mikrokristalliner Cellulose durch ein Oszillationssieb mit der Maschengrösse von 0,8 mm gesiebt und die Mischung wird verrührt. Die Mischung wird mit 2,25 kg Glycerinditripalmitostearat, 0,72 kg kolloidalem Siliciumdioxid und 0,36 kg Magnesiumstea-rat, alles durch ein Oszillationssieb mit der Maschengrösse von 0,5 mm gesiebt, versetzt und in eine homogene Zusammensetzung verrührt. Das Granulat wird auf einer Rotationstablettiermaschine tablettiert und es werden Tabletten mit der Masse von 240,0 mg erhalten.

Beispiel 22

Kapseln mit protrahierter Freigabe des Wirkstoffes, die 30 mg {+ )-Nicardipin-Hydrochlorid in dem Inklusionskomplex mit /3-Cyclodextrin (/3-CD) enthalten

Bestandteile mg/Kapsel % Inklusionskomplex des (+ )-Nicardipin-Hydrochlorids mit /S-CD (Gehalt 25% von des Wirkstoffes im Komplex) 120.0 72.3 Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel E4M P) 40.0 24.1 Glycerinditripalmitostearat (Precirol ATO 5) 5.0 3.0 Magnesiumstearat 1.0 166.0 0.6

Es wird wie im Beispiel 21 verfahren mit dem Unterschied, dass das erhaltene Granulat in Kapseln gefüllt wird. 20

Claims

AT 399 718 B Beispiel 23 Tabletten mit protrahierter Freigabe des Wirkstoffes, die 30 mg (+ )-Nicardipin-Hydrochlorid in dem inklusionskomplex mit /3-Cyclodextrin (ß-CD) enthalten Bestandteile mg/Tablette % Inklusionskomplex des (+)-Nicardipin-Hydrochiorids mit ß-CD (Gehalt 30% von des Wirkstoffes im Komplex) 100.00 52.6 Hydroxypropylmethylcellulose (Methocei E4M P) 30.0 15.8 mikrokristalline Cellulose 15.0 7.9 (Avicel pH 102) 38.4 20.2 Glycerinditripalmitostearat (Precirol ATO 5) 1.9 1.0 kolloidales Siliciumdioxid (Aerosil ® 200) 1.5 0.8 Stearinsäure 1.0 0.5 Talcum 2.2 190.0 1.2 Es wird wie im Beispiel 21 verfahren. Patentansprüche 1. Inklusionskomplexe von racemischen 1,4-Dihydro-pyridinen und deren Enantiomeren der Formel

(I) , worin bedeuten: R eine mit einer Nitro-, Trifluormethyl-, Difluormethoxygruppe oder mit einem oder zwei Halogenatomen (insbesondere Chlor) substituierte Phenylgruppe, Ri und Ri, wenn sie gleich sind. Methylgruppen, wenn jedoch einer der beiden Reste für die 2-Aminoäthoxymethyl- oder die Cyanogruppe steht, dann ist der andere eine Methylgruppe, R3 und FU, wenn sie verschieden sind, je Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Ci -Cs-Alkyl-, 2-Methoxyäthyl-, 1-(Phenylmethyl)-3-piperidinylphenyl·, Sty-ryl-, Furyl-, Piperidino-, 4-Diphenylmethyl-1-piperazinyläthyl-, 5-Phenyl-3-pirazolyloxy-, 1-Phenyl-me-thyl-3-pyrrolidinylgruppe oder eine Gruppe - CHjCH2N' CH, CH,- 9 \ und, wenn sie gleich sind, je eine Ci-C*-Alkylgruppe und deren Säureadditionssalzen mit Methyl-/9-Cyclodextrin (Me-/3-CD) oder Hydroxyäthyl-0-cyclodextrin (HE-jS-CD) oder im Falle von Amlodipin auch mit j3-Cyclodextrin (ß-CD), im Faiie von enantiomeren 1,4-Dihydropyridinen der Formel I auch mit Hydroxypropyl-/S-cyclodextrin (HP-/S-CD) und im Falle von enantiomerem Nicardipin auch mit ß-Cyclodextrin (ß-CD). 21 AT 399 718 B
2. Inklusionskompiex von (+ )-Nicardipin-Hydrochlorid mit Me-tf-CD.
3. Inklusionskomplex von (+ )-Nicardipin-Hydrochlorid mit HP-/S-CD.
4. Inklusionskomplex von (+ )-Nicardipin-Hydrochlorid mit ß-CD.
5. Inklusionskomplex von (-)-Amlodipin-Besylat mit ME-/S-CD.
6. Inklusionskomplex von (-)-Amlodipin-Besylat mit HP-/8-CD.
7. Inklusionskomplex von (-)-Amlodipin-Besylat mit jS-CD.
8. Inklusionskomplex von (-)-Nitrendipin mit ME-/S-CD.
9. Inklusionskomplex von (-)-Nitrendipin mit HP-/3-CD.
10. Inklusionskomplex von (-)-Nimodipin mit Me-jS-CD.
11. Inklusionskomplex von (-)-Nimodipin mit HP-/3-CD.
12. inklusionskomplex von Nicardipin-Hydrochlorid mit Me-/3-CD.
13. inklusionskomplex von Nifedipin mit Me-jS-CD.
14. Inklusionskomplex von Felodipin mit Me-j3-CD.
15. Inklusionskomplex von Amlodipin-Besylat mit Me-/3-CD.
16. Inklusionskomplex von Amlodipin-Besylat mit /3-CD.
17. Inklusionskomplexe nach den Ansprüchen 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis zwischen racemischen 1,4-Dihydropyridinen oder deren Enantiomeren der Formel I bzw. deren Säureadditionssalzen und Me-jS-CD, HE-/S-CD, HP-/3-CD oder, im Falle von Amlodipin und Nicardipin, auch /3-CD 1:1 beträgt.
18. Inklusionskomplexe von racemischen 1,4-Dihydro-pyridinen oder deren Enantiomeren der Formel I, die im Esterteil eine (hetero)aromatische Struktur aufweisen, mit Me-/3-CD oder HE-/3-CD oder im Falle von enantiomeren 1,4-Dihydropyridinen der Formel I mit HP-/8-CD, oder mit deren Gemischen im Molverhältnis von 1:2.
19. Verfahren zur Herstellung von enantiomerreinen Dihydropyridinen der Formel I und deren Inklusionskomplexen mit Methyl-/3-cyclodextrin, Hydroxyäthyl-ß-cyclodextrin oder Hydroxypropyl-j8-cyclodextrin oder, im Falle von Amlodipin und Nicardipin, auch mit ß-Cyclodextrin mittels präparativer Säulenchromatographie, dadurch gekennzeichnet, daß a) zur Isolierung von Inklusionskomplexen der reinen Enantiomere von DHP mit verwendeten Cyclodextrinen aus wässrigen Lösungen, die als Eluate nach der Säulenchromatographie anfallen und die als Verunreinigungen noch überschüssiges Cyclodextrin enthalten, diese wässrigen Lösungen bis zum trockenen Rückstand eingedampft oder lyophilisiert werden, dieser Rückstand in einem Lösungsmittel, das entweder den Inklusionskomplex des enantiomeren DHP mit Cyclodextrin oder überschüssiges Cyclodextrin selektiv löst, suspendiert wird und der gewünschte Inklusionskomplex des Enantiomere von DHP mit Cyclodextrin isoliert und gereinigt wird; b) zur Isolierung von enantiomeren DHP aus Eluaten nach Säulenchromatographie, die wässrige Lösungen der Inklusionskomplexe von DHP mit verwendeten Cyclodextrinen darstellen, diese Eluate bis zum trockenen Rückstand eingedampft oder lyophilisiert werden und dann dieser Rückstand in einem Lösungsmittel, das erforderlichenfalls zur Einstellung des pH bis zum Wert des Mediums, das Inklusionskomplexe des enantiomeren DHP mit Cyclodextrinen abbaut, alkalisiert oder angesäuert wird, da dieses Lösungsmittel nur eine der beiden Komponenten des abgebauten Komplexes selektiv löst, suspendiert wird und die ungelöste Komponente filtriert und mit dem verwendeten 22 AT 399 718 B Lösungsmittel gewaschen wird; und wenn die ungelöste Komponente ein Enantiomer von DHP enthält, sie im Vakuum getrocknet und die gewünschte Verbindung gereinigt wird; und wenn das Enantiomer von DHP in Mutterlauge gelöst wird, diese bis zum trockenen Rückstand engedampft wird, dieser Rückstand mit einem Lösungsmittel, das nur das verwendete Cyclodextrin und nicht das enantiomere DHP löst, gewaschen und wieder getrocknet und gereinigt wird.
20. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß ein Lösungsmittel zur selektiven Auflösung der Komponenten jeweils in bezug auf das einzelne DHP ausgewählt wird, wie Wasser, Methanol, wässrige Natriumhydroxidlösung usw.
21. Pharmazeutische Formulierungen mit cerebrovaskularvasodilatatorischer und/oder koronar-vasodilatato-rischer Wirkung, die eine therapeutisch wirksame Menge des Inklusionskomplexes von racemischem Dihydropyridin oder dessen Enantiomeren der Formel I oder deren Säureadditionssalzen mit Methyl-0-Cyclodextrin (Me-ß-CD) oder HydroxyäthybJ-cyclodextrin (HE-0-CD) oder im Falle von Amlodipin auch mit /S-Cyclodextrin (ß-CD), im Falle von enantiomeren 1,4-Dihydropyridinen der Formel I auch mit Hydroxypropyl-^-cyclodextrin (HP-/3-CD) und im Falle von enantiomerem Nicardipin auch mit ß-Cyclodextrin (/8*CD) zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern und anderen üblichen Hilfsstoffen enthalten. Hiezu 34 Blatt Zeichnungen 23