CN101484006A - 预混和的、立即可用的ⅳ推注组合物和使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供尼卡地平或其药学可接受的盐的立即可用的预混合的推注药物组合物，和用于治疗心血管和脑血管疾病的方法。

Description

预混合的、立即可用的Ⅳ推注组合物和使用方法
与相关申请的交叉参考
[0001]本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2006年4月18日提交的U.S.临时申请60/793,074的优先权，将其内容通过参考引入本文。
关于在联邦政府赞助的研究或发展下完成发明的权利声明
[0002]不适用
参照在光盘上提交的“序列表”、表或计算机程序列表附件。
[0003]不适用
背景技术
[0004]二氢吡啶钙阻断剂可以用于治疗心血管和脑血管疾病。这些药剂通过抑制钙向血管平滑肌细胞中的摄取和使钙从它们的细胞内贮库移动来发挥作用。血管平滑肌松弛导致血管舒张，外周血管阻力降低和血压降低。二氢吡啶钙阻断剂的例子包括：氨氯地平
Figure A200780021462D00061
苄普地尔、地尔硫卓
Figure A200780021462D00062
非洛地平
Figure A200780021462D00063
伊拉地平
Figure A200780021462D00064
咪拉地尔、尼卡地平
Figure A200780021462D00065
硝苯地平
Figure A200780021462D00066
和
Figure A200780021462D00067
尼莫地平尼索地平
Figure A200780021462D00069
维拉帕米(
Figure A200780021462D000610
Figure A200780021462D000611
和)和尼伐地平。
[0005]尼卡地平有很多药学可接受的盐，包括盐酸盐(例如，IUPAC化学名(±)-2-(苄基-甲基氨基)乙基甲基1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(间硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸单盐酸盐)。在美国专利3,985,758中描述了盐酸尼卡地平的制备和用途。
Figure A200780021462D000613
是以数种形式在商业上销售。例如，盐酸尼卡地平可以用作立即释放的口服胶囊、延长释放的口服胶囊，以及作为以安瓿提供的浓缩制剂(即，
Figure A200780021462D000614
I.V.)，后者在施用于患者前要大量地稀释到药学可接受的稀释剂中。根据说明，
Figure A200780021462D00071
I.V.用于当口服疗法不可行或不期望时高血压的短期治疗{参见，
Figure A200780021462D00072
I.V.的产品内说明书}。
[0006]已经描述了尼卡地平的“可注射”制剂。例如，美国专利4,880,823的再出版—美国再出版专利RE.34,618描述了一种盐酸尼卡地平的可注射组合物，它们贮存在耐光的棕色安瓿中，并在该制剂中避免使用氯化钠特别地作为等张剂。美国专利5,164,405描述了一种用于胃肠外施用的包含尼卡地平的缓冲的药物组合物。该组合物也贮存在安瓿中。这两种安瓿制剂的缺点是，在施用于患者前，它们必须大量地稀释到药学可接受的稀释剂中。
[0007]尽管尼卡地平存在口服和可注射形式，但是FDA还没有批准过尼卡地平的推注制剂。尽管如此，尼卡地平作为推注注射剂时是标注外施用。施用需要稀释浓安瓿制剂。参见，例如Deanna Cheung等人，Am Heart J.，vol.119，pp.438-442(1990)；Albert Cheung等人，Anesth Analg，vol.89，pp.1116-1123(1999)；(作者)，AnesthAnalg，vol.85，pp.1247-1251(1997)；Yunan Zhang等人，AnesthAnalg，vol.100，pp.378-381(2005)；ohn L Atlee等人，AnesthAnalg，vol.90，pp.280-285(2000)；HJ Yang等人，J.IntMed Research，(cite)；Jean-Louis Vincent等人，J.CardiothoracicVasc Anesth，vol.11，pp.160-164(1997)；Chia-Chen Chen等人，Acta Anaesthesiol Sin，vol.34，pp.197-202(1996)；YL Kwak等人，J.Int Med Research，vol.32，pp.342-350(2004)；P Colson等人，Acta Anaesth Scand，vol.42，pp.1114-1119(1998)；Jean-Marc Bernard等人，Anesth Analg，vol.75，pp.179-85(1992)；Hiroshi Endoh等人，J.Clin Anesthesiavol.11，pp.545-549(1999)；AGM Aya等人，Intensive Care Med，vol.25，pp.1277-1281(1999)；S.Elatrous等人，Intensive Care Med，vol.28，pp.1282-1286(2002)；Joseph Flynn等人，J.Pediatr，vol.139，pp.38-43(2001)；和其他参考。
[0008]在安瓿中使用的药物组合物具有几个重要的缺点。例如，这些安瓿制剂在使用前必须稀释到药学可接受的稀释剂中。因此，它们不能在例如急诊设备中立即使用。在使用前必须稀释的安瓿组合物在制备稀释液时会有引入剂量误差的可能；并且会有与使用玻璃安瓿有关的安全性危险。此外，根据在医院环境中施用混合(预混合的)产品的指导方针，应当在24小时内使用混合物溶液，以使发生微生物污染的危险最小。参见，美国药典，vol.1，p.349(2007)。除了通常与不按说明使用安瓿制剂有关的关注点外，
Figure A200780021462D00081
I.V.存在两个其他的挑战。首先，由于如
Figure A200780021462D00082
I.V.的产品内说明书所述，可以将浓安瓿溶液稀释到各种稀释剂中，因此，稀释后的溶液的pH差异很大。其次，如
Figure A200780021462D00083
I.V.的产品内说明书所述，稀释后的溶液在室温下仅在24小时内是稳定的。因此，稀释后的溶液必须相对快速地使用，否则它将会失效。
[0009]为了使溶血、沉淀、静脉炎(phelebitis)和疼痛的可能性最小，直接注射到循环系统中的药物需要不含有或仅含有微量的在贮存期间、接触时以及施用后在血中稀释生成的沉淀(参见，例如，Yalkowsky等人.，1998，J.Pharmaceutical Sciences，87(7)：787-796)。尼卡地平是一种弱的有机碱，pKa为7.2，难溶于基于水的制剂，特别是在生理pH下更难溶。为了避免当以更浓形式施用时尼卡地平沉淀，必须克服它水溶性较差的缺点。因此，长期以来一直需要一种体积较小的稳定的尼卡地平的含水药物制剂，其可以提供治疗有效的剂量，并且贮存时不会发生任何降解，或当以更浓、更小体积的制剂胃肠外施用时不会出现任何沉淀。
[0010]本文提供的组合物通过提供相对体积较小的、预混合的、立即可用的、可注射的尼卡地平制剂满足了这些和其他的需要，所述制剂对于临床使用是足够稳定的，同时提供了一种不需要稀释，立即可以通过胃肠外施用使用的适当的尼卡地平浓缩液。
简述
[0011]为了满足这些和其他需要，本文提供了直接胃肠外推注施用于患者的尼卡地平的药物组合物，和使用该组合物在患者中预防或治疗血压急性升高的方法。该组合物可以通过胃肠外途径施用于患者，包括皮下、肌内和静脉内途径。
[0012]根据第一个方面，提供直接胃肠外推注施用于患者的尼卡地平的药物组合物。在这个方面，该药物组合物包含在含水制剂中的0.25mg到5.0mg/ml的尼卡地平(可以换算成尼卡地平碱或它的盐酸盐)，其中该含水制剂含有浓度分别为0.1mM到100mM的一种或多种缓冲剂，pH为约3.5到5.5(含)，和一种或多种其他的药学可接受的赋形剂或载体。在一些实施方案中，缓冲剂可以是柠檬酸盐、苹果酸盐、甲酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐、丙酸盐、组氨酸、碳酸盐、酒石酸盐、磷酸盐或2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)的一种或多种盐和酸。任选地，该组合物包含张度调节剂和/或共溶剂。适当的张度调节剂包括但不限于，葡萄糖或氯化钠。适当的共溶剂包括但不限于，多元醇(例如，山梨糖醇、甘露醇，木糖醇)，二醇(例如，丙二醇和聚乙二醇)和乙醇，其浓度范围从0.1到25％w/v变化。典型地，所提供的组合物是体积小、预混合的、立即可用的、可推注注射的水性药物组合物。可替代地，可以将该组合物冻干，并重新溶解于水、盐水或药学可接受的水性载体中，以提供用作推注制剂的组合物。
[0013]在一些其他的实施方案中，提供了尼卡地平或其药学可接受的盐在制备在需要的人类患者中预防或治疗血压急性升高的上述组合物中的用途。
[0014]第二个方面提供了直接静脉推注施用于人类患者的药物组合物，其包含尼卡地平和/或其药学可接受的盐与磺烷基化的β-环糊精的包合络合物。典型地，在制剂中磺烷基化的β-环糊精的浓度是0.1％到25％(w/v)(含)。该药物组合物包含在含水制剂中的0.25mg到5.0mg/ml(含)的尼卡地平(可以换算成尼卡地平碱或它的盐酸盐)，其中该含水制剂含有浓度分别从0.1mM到100mM的一种或多种缓冲剂，pH为约3.5到5.5(含)，和一种或多种其他的药学可接受的赋形剂或载体。在一些实施方案中，缓冲剂可以是柠檬酸盐、苹果酸盐、甲酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐、丙酸盐、组氨酸、碳酸盐、磷酸盐、酒石酸盐或MES的任一种或多种盐和酸。任选地，该组合物包含张度调节剂和/或共溶剂。在本文提供的该组合物中使用的适当的张度调节剂包括但不限于，葡萄糖或氯化钠。在本文提供的该组合物中使用的适当的共溶剂包括但不限于，多元醇(例如，山梨糖醇、甘露醇，木糖醇)，二醇(例如，丙二醇和聚乙二醇)和乙醇，其浓度范围从0.1到25％w/v变化。典型地，所提供的组合物是体积小、预混合的、立即可用的、可推注的水性药物组合物。可替代地，可以将该组合物冻干，并重新溶解于水、盐水或药学可接受的水性载体中，以提供用作推注制剂的组合物。
[0015]在一些其他的实施方案中，提供了尼卡地平和磺烷基化的β-环糊精衍生物在制备在需要的人类患者中预防或治疗血压急性升高的上述组合物中的用途。
[0016]可以包装上述任一方面的药物组合物，以在很多的容器中使用，例如注射器、安瓿或玻璃瓶。典型地，可以用保护尼卡地平免于光照的材料包装该组合物。
[0017]尼卡地平的药学可接受的盐的例子是盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐和酒石酸盐。在一些实施方案中，尼卡地平的药学可接受的盐是盐酸尼卡地平。
[0018]在第三个方面，提供在需要的人类患者中预防或治疗血压急性升高的方法，通过给患者施用如上所述的推注的药物组合物。所述患者可以是由于任意数量的现有的医学疾病例如水肿、肾衰竭、腹水、脑水肿、或其他液体过剩、充血性心力衰竭、肝衰竭或CNS损害而容积受到限制的。可以在不同的时间长度中施用该剂量，一般施用时间少于30秒，包括约5秒到30秒。在一些实施方案中，患者的升高的血压具有等于或高于150mmHg的收缩压。在其他的实施方案中，患者的升高的血压具有等于或高于90mmHg的舒张压。根据高血压的严重度和给药期间患者个体的应答，可以将剂量个体化。
[0019]在第四个方面，提供在手术操作期间，在需要的人类患者中诱导低血压的方法，包括给患者施用如上所述的推注的药物组合物。
附图简述
[0020]附图1。评价尼卡地平HCl和
Figure A200780021462D00111
的络合作为pH的函数的相-溶解度研究。
[0021]附图2A：尼卡地平HCl制剂作为pH和
Figure A200780021462D00112
浓度的函数的稳定性研究，以评价在55℃下作为贮存时间的函数的尼卡地平HCl浓度的改变。
[0022]附图2B：尼卡地平HCl制剂作为pH和浓度的函数的稳定性研究，以评价在55℃下作为贮存时间的函数的％总杂质形成。
[0023]附图3。在体外静态沉淀模型中，评价作为稀释因子的函数的沉淀可能性，以评价
Figure A200780021462D00114
制剂。
[0024]附图4。在体外静态沉淀模型中，评价作为稀释因子函数的沉淀可能性，以评价混合的缓冲制剂。
[0025]附图5。在体外动态沉淀模型中，评价
Figure A200780021462D00115
和混合的缓冲制剂的沉淀可能性。
详述
[0026]本文提供了尼卡地平的药物组合物，其提供了小体积的治疗量的药物，用于作为静脉内推注剂施用。所提供的尼卡地平制剂在贮存时是稳定的，当静脉注射入人类患者时没有可看到的沉淀。该组合物的推注形式特别可以用于当由于需要快速控制血压或由于口服本身并不适当而无法进行口服时的血压急性升高的治疗。
[0027]尼卡地平及其药学可接受的盐，它们的制备和用途是本领域已知的。除其他文献外，例如它们公开于美国专利3,985,758中，将其以整体通过参考引入本文。尼卡地平的药学可接受的盐的例子包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐和酒石酸盐。尼卡地平优选的药学可接受的盐是盐酸尼卡地平。该药物组合物包含0.25mg/ml到5.0mg/ml尼卡地平或其药学可接受的盐。在一个实施方案中，该浓度是0.25到1.0mg/ml。该组合物可以任选包含络合剂，例如环糊精。在一些实施方案中，该组合物包含一种或多种缓冲剂。当表示为mg/ml时，尼卡地平的浓度是以所述量提供的盐酸尼卡地平摩尔等量的尼卡地平碱的量。
定义
[0028]应当注意的是，当在本说明书和所附的权利要求中使用时，除非另有明确说明，单数形式的“一个(a)”、“一个(an)”和“这个(the)”包括多个。
[0029]用于如本文所述的组合物的化合物可以包含一个或多个不对称中心，因此可以是外消旋化合物和外消旋混合物、对映体单体。该组合物是指包括这些化合物的所有异构形式。
[0030]除非另有说明，所有所述范围都包括边界值。因此，pH4.0到5.0包括pH4.0和5.0，以及它们之间的各种增量，例如，4.1，4.2，4.3，4.4，4.5，4.6，4.7，4.8，4.9，和5.0。
[0031]当以百分比为单位给出浓度时，除非另有说明，百分比是重量体积比(w/v)。1％的溶液含有溶解于最终体积为100ml的溶液中的1g溶质。
[0032]术语“药物组合物”包括包含活性成分和构成载体的惰性成分的产品，以及由本文所述的任何两种或多种成分的组合、络合或聚集，或由一种或多种成分的分解，或由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用直接或间接形成的任何产品。药物组合物一般包含治疗有效量的尼卡地平，一种或多种缓冲剂，和如本文所述的其他成分。
[0033]“治疗有效量”是指当单独或作为多剂量之一施用于患者时，足以治疗或预防血压急性升高或诱导低血压的药剂的量。根据制剂、血压升高的严重度、所要治疗的患者的年龄、一般健康情况和体重，“治疗有效量”各异。
[0034]本文使用的术语“预混合的”是指在销售前包装时和/或制造时已经混合好的药物组合物，在施用于患者前不需要重新溶解或稀释。
[0035]本文使用的术语“稳定的”，是指保持在适合施用于患者的状态或情况下，在特定长的时间里该制剂中活性剂的效力不会发生重大的改变。在一些实施方案中，当在室温下保持至少6个月，通常至少12个月，一般至少18或24个月时组合物是稳定的。当在2-8℃下贮存更长时间时，该组合物优选也是稳定的。效力的重大改变是指在特定长时间后，药物浓度比目标浓度降低了15％以上。除非另有说明，稳定的组合物是在至少6个月的时间里保持该状态(例如，不沉淀、降解或吸附到容器上)的尼卡地平初始量的至少85％的组合物。
[0036]药物组合物的载体和赋形剂以及其他组分必须是“药学可接受的”，其与制剂的其他成分相容，对于其受者无害。因此，术语“药学可接受的盐”是指在使用条件下用无毒性的平衡离子制备且与稳定的制剂相容的活性化合物的盐的形式。对于包含相对酸性功能的化合物，通过将这些化合物的中性形式与足够量的所期望的碱在纯净或在适当的惰性溶剂中接触，可以获得碱加成盐。药学可接受的碱加成盐的例子包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐、或类似的盐。由药学可接受的有机无毒性碱产生的盐包括伯、仲和叔胺，取代的胺包括天然产生的取代的胺、环胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、赖氨酸、精氨酸和组氨酸的盐。
[0037]对于包含相对碱性功能的化合物，通过将这些化合物的中性形式与足够量的所期望的碱在纯净或在适当的惰性溶剂中接触，可以获得碱加成盐。“药学可接受的酸加成盐”(即，保持生物有效性和游离碱的性质，没有生物或其他方面不期望的性质的盐)的例子可以是与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等，有机酸例如醋酸、丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等等形成的。
[0038]术语“药学可接受的载体或赋形剂”是指可用于制备药物组合物的载体或赋形剂，它们具有可接受的副作用性质，可以用于为在该组合物配制或使用的施用条件下的活性组分的贮存或施用提供介质。载体或赋形剂与制剂的其他成分相容，对受体无害。在本说明书和权利要求中使用的“药学可接受的载体或赋形剂”包括一种或多种这样的载体或赋形剂。药学可接受的载体部分地是由要施用的特定组合物，以及用于施用该组合物的特定方法确定的。有种类广泛不同的本发明的药物组合物的适当制剂{参见，例如，Remington′sPharmaceutical Sciences，20th ed.，2003，如前文}。
[0039]“张度调节剂”是用于调节制剂的重量克分子渗透压浓度以使其接近体液例如血液或血浆的渗透压的试剂。如果组合物是生理学相容的，该组合物不需要任何特定的重量克分子渗透压浓度。因此，该组合物可以是低张的、等张的或高张的。典型地，该药物组合物的重量克分子渗透压浓度为约250到350mOsm/kg。可以通过调节张度剂、共溶剂、络合剂、缓冲剂或赋形剂中的任一种或多种的浓度来调节药物组合物的张度。适当的张度调节剂包括但不限于，NaCl、葡萄糖、蔗糖、木糖醇、果糖、甘油、山梨糖醇、甘露醇、KCl、CaCl2和MgCl2的无水和水合形式。
[0040]“缓冲剂”是用于控制制剂的pH的试剂。各种缓冲剂都是适当的，可以单独或一起在组合物中使用。适当的缓冲剂包括但不限于，醋酸盐、谷氨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸、乳酸盐、氨基酸、葡糖酸盐、琥珀酸盐、MES和磷酸盐的酸和盐。缓冲剂的浓度可以是0.1到100mM(含)，0.1到0.5mM，0.5到1mM，1到5mM，5到20mM(含)，5到50mM(含)，或50-100mM(含)。
[0041]如果适合，可以通过加入酸或酸性盐(例如，HCl、抗坏血酸、磷酸)，或者碱或碱性盐来调节pH至所述的pH范围或目标pH。例如，可以用碱例如碱金属的氢氧化物例如NaOH、KOH、或LiOH，磷酸盐，或碱土金属的氢氧化物，例如Mg(OH)2或Ca(OH)2，或碳酸盐调节pH。缓冲剂可以是这些物质的酸或碱的形式，它们产生了尼卡地平的盐。
[0042]“共溶剂”是以一定量加入到含水制剂中的溶剂，其少于水，并帮助尼卡地平或尼卡地平和磺烷基化的β-环糊精的包合络合物溶解。共溶剂例如可以选自多元醇(例如，山梨糖醇、甘露醇、木糖醇)、二醇(例如，丙二醇和聚乙二醇)和乙醇。典型地，共溶剂的浓度是0.1％到25％。
药物组合物
A.包含缓冲剂的药物组合物
[0043]提供了用于直接给人类患者静脉施用的尼卡地平的药物组合物。尼卡地平可以是以药学可接受的盐(例如，盐酸盐、氯化物、硫酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、或酒石酸盐)存在。在一些实施方案中，尼卡地平的浓度范围是0.3mg/ml到0.7mg/ml；0.4mg/ml到0.6mg/ml；或0.5mg/ml。在一些实施方案中，尼卡地平的浓度是1.0mg/ml到0.9mg/ml，0.9mg/ml到0.8mg/ml，0.8mg/ml到0.7mg/ml，0.7mg/ml到0.6mg/ml，0.6mg/ml到0.5mg/ml，0.5mg/ml到0.4mg/ml，0.4mg/ml到0.3mg/ml，0.3mg/ml到0.25mg/mL。
[0044]在第一个方面，关注的是不含的制剂。在这个方面，该药物组合物包含0.25到5.0mg/ml(含)的尼卡地平(可以换算成尼卡地平碱或它的盐酸盐)。在一个实施方案中，该组合物包含0.25-1.0mg/ml的尼卡地平。在一个实施方案中，该组合物包含0.5mg/ml的尼卡地平。
[0045]该组合物在含水制剂中，该含水制剂包含浓度分别为0.1mM到100mM的一种或多种缓冲剂，pH为约3.5到5.5(含)。例如，在一些实施方案中，该组合物包含浓度为0.5mM到50mM的缓冲剂，pH大于3.5但小于5.0。在一些实施方案中，缓冲剂可以是柠檬酸盐、苹果酸盐、甲酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐、丙酸盐、组氨酸、碳酸盐、酒石酸盐、磷酸盐或MES的中的任一种或多种酸或盐。在一些实施方案中，缓冲剂是选自醋酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐和磷酸盐的单一缓冲剂。在一些实施方案中，该组合物包含两种、三种、四种、或更多种不同的缓冲剂。例如，在一些实施方案中，该组合物包含选自醋酸盐和柠檬酸盐；醋酸盐和磷酸盐；醋酸盐和琥珀酸盐；柠檬酸盐和磷酸盐；柠檬酸盐和琥珀酸盐；和琥珀酸盐和磷酸盐的两种缓冲剂。在其他实施方案中，该组合物包含选自醋酸盐，磷酸盐和琥珀酸盐；柠檬酸盐，磷酸盐和醋酸盐；琥珀酸盐，磷酸盐和柠檬酸盐；和柠檬酸盐，醋酸盐和琥珀酸盐缓冲剂的三种或更多种缓冲剂。
[0046]任选地，该组合物可以包含张度调节剂和/或共溶剂。在一些实施方案中，张度调节剂是葡萄糖或氯化钠。在一些实施方案中，共溶剂是多元醇(例如，山梨糖醇、甘露醇、木糖醇)、二醇(例如，丙二醇和聚乙二醇)和乙醇，浓度范围从0.1到25％w/v变化。在其他实施方案中，共溶剂浓度是0.1到10％w/v。典型地，该组合物是作为小体积、预混合的、立即可用的、可注射的、推注含水的药物组合物提供的。
[0047]在一些实施方案中，该制剂包含(a)尼卡地平或其药学可接受的盐(例如，盐酸尼卡地平)，(b)至少一种缓冲剂；(c)张度剂；和(d)任选的共溶剂，其中该组合物的pH是3.5到5.5。示例性的制剂如表1所示。
表1
 
尼卡地平HCl(mg/mL)    缓冲剂(mM)   张度调节剂(％)w/v    共溶剂(％)w/v pH范围
0.25-0.75 0.5-50mM醋酸盐 NaCl(0-1％)葡萄糖(0-5％) 山梨糖醇(0-5％)  3.6-4.7
0.25-0.75 0.5-50mM柠檬酸盐 NaCl(0-1％)葡萄糖(0-5％) 山梨糖醇(0-5％)  3.6-4.7
0.25-0.75 0.5-50mM醋酸盐，0.5-50mM柠檬酸盐，0.5-50mM磷酸盐     NaCl(0-1％)葡萄糖(0-5％) 山梨糖醇(0-5％)  3.6-4.7
0.25-0.75 0.5-50mM醋酸盐，0.5-50mM琥珀酸盐，0.5-50mM磷酸盐     NaCl(0-1％)葡萄糖(0-5％) 山梨糖醇(0-5％)  3.6-4.7
0.25-0.75 0.5-50mM柠檬酸盐，0.5-50mM琥珀酸盐，0.5-50mM磷酸盐     NaCl(0-1％)葡萄糖(0-5％) 山梨糖醇(0-5％)  3.6-4.7
0.25-0.75 0.5-50mM柠檬酸盐，0.5-50mM琥珀酸盐，0.5-50mM醋酸盐     NaCl(0-1％)葡萄糖(0-5％) 山梨糖醇(0-5％)  3.6-4.7
0.25-0.75 0.5-50mM醋酸盐，0.5-50mM柠檬酸盐 NaCl(0-1％)葡萄糖(0-5％) 山梨糖醇(0-5％)  3.6-4.7
0.25-0.75 0.5-50mM醋酸盐，0.5-50mM磷酸盐   NaCl(0-1％)葡萄糖(0-5％) 山梨糖醇(0-5％)  3.6-4.7
0.25-0.75 0.5-50mM醋酸盐，0.5-50mM琥珀酸盐 NaCl(0-1％)葡萄糖(0-5％) 山梨糖醇(0-5％)  3.6-4.7
0.25-0.75 0.5-50mM柠檬酸盐，0.5-50mM磷酸盐     NaCl(0-1％)葡萄糖(0-5％) 山梨糖醇(0-5％)  3.6-4.7
0.25-0.75 0.5-50mM柠檬酸盐，0.5-50mM琥珀酸盐   NaCl(0-1％)葡萄糖(0-5％) 山梨糖醇(0-5％)  3.6-4.7
0.25-0.75 0.5-50mM琥珀酸盐，0.5-50mM磷酸盐     NaCl(0-1％)葡萄糖(0-5％) 山梨糖醇(0-5％)  3.6-4.7
B.包含络合剂的药物组合物
[0048]在第二个方面，所提供的药物组合物配制成用于给人类患者静脉施用，包含尼卡地平和/或其药学可接受的盐和磺烷基化的β-环糊精的包合络合物。尼卡地平可以是以药学可接受的盐(例如，盐酸盐、氯化物、硫酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、或酒石酸盐)存在。在一些实施方案中，尼卡地平的浓度范围是0.3mg/ml到0.7mg/ml；0.4mg/ml到0.6mg/ml；或0.5mg/ml。在一些实施方案中，尼卡地平的浓度是1.0mg/ml到0.9mg/ml，0.9mg/ml到0.8mg/ml，0.8mg/ml到0.7mg/ml，0.7mg/ml到0.6mg/ml，0.6mg/ml到0.5mg/ml，0.5mg/ml到0.4mg/ml，0.4mg/ml到0.3mg/ml，0.3mg/mL到0.25mg/ml。
[0049]磺烷基醚环糊精衍生物是每个环糊精分子的磺丁基醚平均取代程度1到7的磺丁基醚-β-环糊精。一般地，在本文所述的组合物中使用高取代的丁磺基或丙磺基酸，因为如红血细胞溶解研究所确定，它们只会导致较少的膜破裂。可以在本文所述的制剂中使用的高取代的丁基(bufyl)磺酸的一个例子是磺丁基醚β-环糊精，其商业名称是
Figure A200780021462D00181
(每个环糊精分子的磺丁基醚基的平均取代程度是7)。
[0050]在其他实施方案中，美国专利5,079,237描述了药物与天然α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精的包合络合物。美国专利5,519,012描述了药物与羟基-烷基化-β-环糊精，例如2-羟丙基-β-环糊精，3-羟丙基-β-环糊精，2-羟乙基-β-环糊精，和2，3-二羟丙基-β-环糊精的包合络合物。美国专利5,904,929描述了用于经粘膜或经皮给药的很多药物与per-C2-18酰化环糊精的制剂。环糊精可以是α、β或γ-环糊精。美国专利5,134,127和5,376,645披露了磺烷基醚环糊精衍生物和它们作为增溶剂用于一些水不溶性药物口服、鼻内或胃肠外施用以及静脉和肌内施用的用途。所披露的磺烷基醚环糊精衍生物的例子包括β-环糊精的单-磺丁基醚和β-环糊精的单磺丙基醚。
[0051]典型地，在该制剂中磺烷基化的β-环糊精的浓度是0.1％到25％(w/v)(含)。在一个实施方案中，浓度是0.5-10％w/v。
[0052]在这个方面，该药物组合物包含0.25到5mg/ml(含)的尼卡地平(可以换算成尼卡地平碱或它的盐酸盐)。在一个实施方案中，该组合物包含0.25-1mg/ml的尼卡地平。在一个实施方案中，该组合物包含0.5mg/ml的尼卡地平。
[0053]该组合物在含水制剂中，该含水制剂包含浓度分别为0.1mM到100mM的一种或多种缓冲剂，pH为约3.5到7.5(含)。在一些实施方案中，该制剂包含浓度为0.5mM到50mM的缓冲剂，pH大于3.5但小于或等于5.5。在一些实施方案中，缓冲剂可以是柠檬酸盐、酒石酸盐、甲酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐、丙酸盐、组氨酸、碳酸盐、磷酸盐或MES的中的任一种或多种酸或盐。在一个实施方案中，缓冲剂选自醋酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐和琥珀酸盐。该组合物包含如上文第一方面所述的一种、两种、三种或更多种不同的缓冲剂。例如，在一些实施方案中，该组合物包含选自醋酸盐和柠檬酸盐；醋酸盐和磷酸盐；醋酸盐和琥珀酸盐；柠檬酸盐和磷酸盐；柠檬酸盐和琥珀酸盐；和琥珀酸盐和磷酸盐的两种缓冲剂。在其他实施方案中，该组合物包含选自醋酸盐，磷酸盐和琥珀酸盐；柠檬酸盐，磷酸盐和醋酸盐；琥珀酸盐，磷酸盐和柠檬酸盐；和柠檬酸盐，醋酸盐和琥珀酸盐缓冲剂的三种或更多种缓冲剂。
[0054]任选地，该组合物包含张度调节剂和/或共溶剂。在一些实施方案中，张度调节剂是葡萄糖或氯化钠。在一些实施方案中，适当的共溶剂包括但不限于，多元醇(例如，山梨糖醇、甘露醇、木糖醇)、二醇(例如，丙二醇和聚乙二醇)和乙醇。在一些实施方案中，共溶剂是山梨糖醇。典型地，共溶剂的浓度从约0.1到25％w/v变化。在一些实施方案中，共溶剂的浓度从0.1到10％w/v变化。
[0055]典型地，该组合物是作为小体积、预混合的、立即可用的、可注射的、推注含水的药物组合物提供的。可替代地，可以将该组合物冻干并重组于水、盐水或药学可接受的水性载体中，以提供该组合物。
[0056]因此，本文提供一种可注射的含水药物组合物，包含：(a)尼卡地平或其药学可接受的盐(例如，尼卡地平)，(b)络合剂，和(c)任选地，至少一种的共溶剂和/或张度剂，(d)缓冲剂，其中该组合物的pH是3.5到7.5。适当的缓冲剂包括醋酸盐、琥珀酸盐、谷氨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、组氨酸、葡糖酸盐和磷酸盐的至少一种酸或盐。适当的共溶剂包括多元醇(例如，山梨糖醇、甘露醇、木糖醇)、二醇(例如，丙二醇和聚乙二醇)，和乙醇。一般地，络合剂包含环糊精。在一些实施方案中，环糊精包含2-羟丙基-β-环糊精、α-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精中的至少一种。适当的张度剂包括氯化钠和葡萄糖。
[0057]例如，在一些实施方案中，该组合物包含(a)尼卡地平或其药学可接受的盐(例如，盐酸尼卡地平)，(b)络合剂，和(c)缓冲剂，该组合物的pH是3.5到7.5。掺入这些试剂的示例性制剂如表2所示。
表2
 
尼卡地平HCl(mg/mL)    缓冲剂(mM)   络合剂(％)w/v 张度调节剂(％)w/v    共溶剂(％)w/v pH范围
0.25-0.75 0.5-50mM醋酸盐 磺丁基醚β-环糊精(0.5-10％)或羟丙基β-环糊精(0.5-10％)或α-环糊精(0.5-10％) NaCl(0-1％)葡萄糖(0-5％) 山梨糖醇(0-5％) 3.5-5.5
0.25-0.75 0.5-50mM柠檬酸盐 磺丁基醚β-环糊精(0.5-10％)或羟丙基β-环糊精(0.5-10％)或α-环糊精(0.5-10％) NaCl(0-1％)葡萄糖(0-5％) 山梨糖醇(0-5％) 3.5-5.5
0.25-0.75 0.5-50mM醋酸盐，0.5-50mM柠檬酸盐，0.5-50mM磷酸盐     磺丁基醚β-环糊精(0.5-10％)或羟丙基β-环糊精(0.5-10％)或α-环糊精(0.5-10％) NaCl(0-1％)葡萄糖(0-5％) 山梨糖醇(0-5％) 3.5-5.5
 
0.25-0.75 0.5-50mM醋酸盐，0.5-50mM琥珀酸盐，0.5-50mM磷酸盐     磺丁基醚β-环糊精(0.5-10％)或羟丙基β-环糊精(0.5-10％)或α-环糊精(0.5-10％) NaCl(0-1％)葡萄糖(0-5％) 山梨糖醇(0-5％) 3.5-5.5
0.25-0.75 0.5-50mM柠檬酸盐，0.5-50mM琥珀酸盐，0.5-50mM磷酸盐     磺丁基醚β-环糊精(0.5-10％)或羟丙基β-环糊精(0.5-10％)或α-环糊精(0.5-10％) NaCl(0-1％)葡萄糖(0-5％) 山梨糖醇(0-5％) 3.5-5.5
0.25-0.75 0.5-50mM柠檬酸盐，0.5-50mM琥珀酸盐，0.5-50mM醋酸盐     磺丁基醚β-环糊精(0.5-10％)或羟丙基β-环糊精(0.5-10％)或α-环糊精(0.5-10％) NaCl(0-1％)葡萄糖(0-5％) 山梨糖醇(0-5％) 3.5-5.5
0.25-0.75 0.5-50mM醋酸盐，0.5-50mM柠檬酸盐 磺丁基醚β-环糊精(0.5-10％)或羟丙基β-环糊精(0.5-10％)或α-环糊精(0.5-10％) NaCl(0-1％)葡萄糖(0-5％) 山梨糖醇(0-5％) 3.5-5.5
0.25-0.75 0.5-50mM醋酸盐，0.5-50mM磷酸盐 磺丁基醚β-环糊精(0.5-10％)或羟丙基β-环糊精(0.5-10％)或α-环糊精(0.5-10％) NaCl(0-1％)葡萄糖(0-5％) 山梨糖醇(0-5％) 3.5-5.5
0.25-0.75 0.5-50mM醋酸盐，0.5-50mM琥珀酸盐 磺丁基醚β-环糊精(0.5-10％)或羟丙基β-环糊精   NaCl(0-1％)葡萄糖(0-5％) 山梨糖醇(0-5％) 3.5-5.5
 
(0.5-10％)或α-环糊精(0.5-10％)
0.25-0.75 0.5-50mM柠檬酸盐，0.5-50mM磷酸盐 磺丁基醚β-环糊精(0.5-10％)或羟丙基β-环糊精(0.5-10％)或α-环糊精(0.5-10％) NaCl(0-1％)葡萄糖(0-5％) 山梨糖醇(0-5％) 3.5-5.5
0.25-0.75 0.5-50mM柠檬酸盐，0.5-50mM琥珀酸盐 磺丁基醚β-环糊精(0.5-10％)或羟丙基β-环糊精(0.5-10％)或α-环糊精(0.5-10％) NaCl(0-1％)葡萄糖(0-5％) 山梨糖醇(0-5％) 3.5-5.5
0.25-0.75 0.5-50mM琥珀酸盐，0.5-50mM磷酸盐 磺丁基醚β-环糊精(0.5-10％)或羟丙基β-环糊精(0.5-10％)或α-环糊精(0.5-10％) NaCl(0-1％)葡萄糖(0-5％) 山梨糖醇(0-5％) 3.5-5.5
该组合物可以包含一种或多种其他的药学可接受的赋形剂或载体。
[0058]在一些实施方案中，该药物组合物是在2006年4月18日提交的美国临时申请60/793,084中所列的那些，将其通过参考引入本文。
治疗方法
[0059]在第三个方面，上述的药物组合物用于在需要的人类患者中预防或治疗血压的急性升高。在一些实施方案中，所要治疗的患者可以是由于共存的医学疾病而容积受到限制的。其中施用小体积制剂有利的医学疾病的例子包括，肾衰竭、腹水、脑水肿、充血性心力衰竭、肝衰竭或CNS损害。根据高血压的严重度和给药期间个体患者的应答，可以将剂量个体化。典型地，在小于30秒的时间里作为推注剂量施用该剂量，或者作为预混合产品的连续输注施用。在一些实施方案中，患者具有收缩压等于或大于的150mm Hg的血压升高。在其他的实施方案中，患者具有舒张压值大于或等于的90mm Hg的血压升高。
[0060]在一些实施方案中，该药物组合物可以用于预防与各种医疗方法有关的血压急性升高。与血压的急性升高有关的医疗方法的例子包括但不限于，电惊厥疗法(参见，例如，Avramov等人，1998，J.Clinical Anesthesia，10：394-400)，颈动脉内膜切除术(参见，例如，Dorman等人，2001，J.Clinical Anesthesia，13：16-19)，气管插管(Song等人.，2001，Anesth Analg.，85：1247-51)和皮肤切口(Song等人，2001，Anesth Analg.，85：1247-51)。
[0061]在一些实施方案中，该药物组合物可以用于治疗由于某些心血管和脑血管疾病而导致的血压急性升高。与血压的急性升高有关的心血管疾病的例子包括但不限于，原发性高血压、心绞痛、急性缺血、系统性动脉压过高、充血性心力衰竭、冠心病、心肌梗塞、心律失常、心肌疾病和动脉硬化。与血压的急性升高有关的脑血管疾病的例子包括但不限于，肺动脉高压、大脑机能不全和偏头痛。在其他实施方案中，该药物组合物可以用于治疗由于肾障碍而导致的血压急性升高。
[0062]在一些实施方案中，该药物组合物可以用于在手术操作期间诱导低血压，所述手术操作包括但不限于，胸心外科手术、脊柱手术以及头和颈手术。
[0063]对于推注施用，该组合物典型地是以单位剂量形式提供的，单位剂量在一个单位剂量中提供了治疗有效量的尼卡地平，或填充体积为0.5到10ml(含)。例如单位剂量或填充体积可以是0.5到1.0ml，1.0到2ml，2到3ml，3到4ml，4到5ml，5到6ml，6到7ml，7到8ml，8到9ml，和9到10ml。
[0064]单位剂量或填充体积可以是在药学可接受的容器，例如玻璃瓶或注射器中提供的。在一些实施方案中，不包含极性聚合物，例如聚氯乙烯。为了给该组合物屏蔽光，可以使用琥珀色的玻璃瓶或注射器，和/或其包装可以进一步包括光阻挡物。光阻挡物可以是铝套袋。
[0065]与申请人发现尼卡地平与缓冲剂和/或磺丁基醚β-环糊精一起配制的药物组合物有关的治疗方法减少了尼卡地平沉淀在注射位点的可能性，并在贮存期间稳定了在特定范围的pH值下的尼卡地平。本发明还涉及申请人的下列发现：使用pKa不同以在3.5-7.5的pH范围内获得足够的缓冲能力的缓冲剂可以有效地使尼卡地平沉淀在注射位点的可能性最小。
[0066]如附图2B所示，申请人已经发现，使用
Figure A200780021462D00241
增强了尼卡地平的溶解，并减少了该药物贮存时，特别是在较高pH下所形成的总杂质。这个发现可以用于研制具有与生理pH范围接近的pH的包含尼卡地平的高浓度制剂，其可以用于直接静脉施用而无须稀释。
药物组合物的制备
[0067]尼卡地平和磺烷基化的β-环糊精衍生物的包合络合物可以是根据常规方法，由尼卡地平和该衍生物的水溶液、浆体或糊剂制备的。制备溶液，可以通过搅拌下将环糊精的水溶液加入到尼卡地平盐的缓冲溶液中，直至混合。
[0068]在一些实施方案中，制备用于胃肠外施用的稳定制剂，包括：(a)将有效量的尼卡地平和/或其药学可接受的盐溶解于适当的液体中以形成预混合的溶液，其中该液体包含至少一种缓冲剂和至少一种共溶剂和络合剂，(b)调节预混合的溶液的pH至3.5到7.5，和(c)将该预混合的溶液填充到药学可接受的容器中。
[0069]在其他的实施方案中，制备用于胃肠外施用的稳定制剂，包括：(a)将有效量的尼卡地平和/或其药学可接受的盐溶解于适当的液体中以形成预混合的溶液，其中该液体包含至少一种缓冲剂和至少一种共溶剂，(b)调节预混合的溶液的pH至3.5到7.5，和(c)将该预混合的溶液填充到药学可接受的容器中。
[0070]将药物组合物填充在药学可接受的容器的方法，和它们的后续处理是本领域已知的。本文使用的无菌组合物是指处于无菌状态的，并且不会随后暴露于微生物污染的组合物，即装该无菌组合物的容器不会受到危害。这些方法可以用于制备健康护理常常需要的无菌的药品。参见例如，Center for Drug Evaluation and Research(CDER)and Center for Veterinary Medicine(CVM)，＂Guidance for Industryfor the Submission Documentation for Sterilization ProcessValidation in Applications for Human and Veterinary DrugProducts＂，(1994年11月)。制备无菌药品的适当方法的例子包括但不限于，终端湿热灭菌法、环氧乙烷、辐射(即，伽玛和电子束)，以及无菌操作技术。这些灭菌方法中的任一种都可以用于制备本文所述的无菌药物组合物。
[0071]在一些实施方案中，该组合物是终端灭菌的。终端灭菌可以用于破坏包含药物组合物的最终封闭容器内的所有的活微生物。可以使用热、辐射和化学的灭菌法。典型地，使用高压灭菌器来完成药品在它们最终包装中的末端热力灭菌。在制药工业中，实现最终产品的末端灭菌的典型高压灭菌循环是121℃下至少10分钟。灭菌的其他方法包括伽玛射线辐射和环氧乙烷处理。
[0072]可以用无菌操作技术制备该药物组合物。通过使用灭菌物质和可控操作环境来维持无菌状态。在填充前，所有容器和设备都是灭过菌的，优选通过热力灭菌来灭菌。然后，在无菌条件下填充容器，例如通过让该组合物通过过滤器，并填充到单元中。因此，该组合物可以无菌填充到容器中，从而避免终端灭菌的热压力。
环糊精的制备
[0073]在本文所述的组合物中使用的适当的磺烷基化的β-环糊精包括在美国专利5,376,645中所述的磺烷基醚β-环糊精衍生物，将其以整体通过参考引入本文，特别是对于本文所述的磺烷基化的β-环糊精衍生物的结构、性质和制备。这些衍生物是下式：
Figure A200780021462D00261
其中n是4，5或6；R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和R9各自独立地是O-或O-(C2-6亚烷基)SO3 -，其中R1和R2中的至少一个独立地是O-(C2-6亚烷基)SO3 -，优选O-(CH2)mSO3 -，其中m是2到6，或更大，或2到4，(例如，OCH2CH2CH2SO3 -或OCH2CH2CH2CH2SO3 -)；和S1，S2，S3，S4，S5，S6，S7，S8和S9各自独立地是药学可接受的阳离子，包括，例如，H+、碱金属(例如，Li+，Na+，K+)、碱土金属(例如，Ca+2，Mg+2)，铵离子和胺阳离子例如阳离子C1-6烷基胺、哌啶、吡嗪、C1-6烷醇胺和C4-8环烷醇胺。
[0074]在另一个优选的实施方案中，R1是O-(C2-6亚烷基)SO3 -、O-(CH2)mSO3 -(例如，OCH2CH2CH2SO3 -或OCH2CH2CH2CH2SO3 -)；R2到R9是O-；并且S1到S9如上定义。
[0075]在另一个优选的实施方案中，R1，R2和R3各自独立地是O-(C2-6亚烷基)SO3 -、优选O-(CH2)mSO3 -(例如，OCH2CH2CH2SO3 -或OCH2CH2CH2CH2SO3 -)；R4到R9是O-；并且S1到S9如上定义。
[0076]在另一个优选的实施方案中，R1到R3如上定义，R4，R6和R8中至少一个是O-C2-6-亚烷基-SO3 -，优选O-(CH2)mSO3 -(例如，OCH2CH2CH2SO3 -或OCH2CH2CH2CH2SO3 -)；R5，R7和R9是O-；并且S1到S9如上定义。
[0077]在另一个实施方案中，衍生的β-环糊精是β-环糊精的单磺丁基醚。在另一个实施方案中，衍生的β-环糊精是磺丁基醚β-环糊精-
Figure A200780021462D00262
Figure A200780021462D00263
是一种由不同成分组成的物质，包含多种的磺丁基化程度不同的磺丁基醚β-环糊精：用磺丁基醚基衍生了母体β-环糊精上可用的21个羟基中的平均7个。
Figure A200780021462D00271
的化学名和CAS登记号是β-环糊精磺丁基醚，钠盐[182410-00-0]。化学式是C42H70-n·(C4H8SO3Na)n·xH2O，其中n＝约6.5。因此，
Figure A200780021462D00272
包含具有2，3，4，5，6，7，8，9，10并且可能非常少量的1和11的取代度的一些物质。一般这样制备以使得平均的取代度(DS)是约7，一般是6.0到7.1。因此，在一些实施方案中，磺丁基化的β-环糊精是磺烷基化程度平均为4到8，6到8，5到7或6到7.5的物质。在其他实施方案中，磺丁基化的β-环糊精包含磺烷基化程度为4，5，6，7，8或9或每个上式的任意磺烷基化程度中的一种或多种的种类。因此，在一些实施方案中，磺丁基化的β-环糊精是磺烷基化程度平均为4到8，6到8，5到7或6到7.5的物质。
[0078]在另一个实施方案中，R1，R2，R3，R4，R6和R8各自独立地是O-(C2-6亚烷基)SO3 -，O-(CH2)mSO3 -(例如，OCH2CH2CH2SO3 -或OCH2CH2CH2CH2SO3 -)；R5，R7和R9是O-；并且S1到S9如上定义。
[0079]对于磺烷基醚环糊精的衍生物的公式(例如，在O-(C2-6亚烷基)SO3 -中或在烷基胺中)，术语“亚烷基”和“烷基”分别包括直链和支链的，饱和和不饱和的(即，包含一个单键)的二价亚烷基和一价烷基。对于磺烷基醚环糊精的衍生物，术语“烷醇”同样包括烷醇基的直链和支链的，饱和和不饱和的烷基组分，其中羟基可以位于烷基部分的任意位置。术语“环烷醇”包括未取代或取代的(例如，被甲基或乙基)的环醇。
[0080]至于包含尼卡地平和环糊精衍生物的组合物，在一些实施方案中，该衍生物具有如式(1)的结构，其中该组合物的每个环糊精分子完全包含平均为至少1到最多3n+6烷基磺酸部分(n是4，5或6)。本发明也提供基本上仅包含一种类型的环糊精衍生物的尼卡地平组合物。
[0081]适当的环糊精衍生物是至少一个伯羟基被取代(即，R1到R3中的至少一个是取代基)，或者两个伯羟基和3-位的羟基都被取代(即R1到R3中的至少一个和R4，R6和R8中的至少一个是取代基)。
[0082]制备该磺烷基醚环糊精衍生物的方法是本领域公知的，并在美国专利5,376,645中有教导。如美国专利5,376,645所披露，衍生物与药物形成络合物的方法也是本领域公知的。
可替代的方面
[0083]在一个可替代的方面，本发明涉及预混合的、立即可用的、可注射的药物组合物，包含心脏用药或其药学可接受的盐，和至少一种共溶剂和络合剂，和缓冲剂。该组合物还可以包含张度剂。该组合物优选是等张的。该组合物的pH优选是3到7。该组合物优选包装在药学可接受的容器例如静脉注射用袋、注射器或玻璃瓶中。优选地，该组合物用于治疗心血管和脑血管疾病。本发明也涉及制备这些组合物的方法。在这个另外的方面，本文使用的术语“预混合的”是指在制造的时候已经混合好而不需要在施用前稀释或进一步处理的药物组合物。术语“预混合的”也指在制造和贮存时分离开液体溶液和活性药物成分的药物组合物，例如将溶液贮存在静脉注射用袋中，将活性药物成分冻干，并贮存在与袋相连的玻璃瓶中，但是在施用于患者前不与液体的溶液接触。优选地，该药物组合物是通过注射施用的水溶液。可替代地，该药物组合物可以是冻干的，然后例如在静脉施用前，在等张盐水中重新溶解。
[0084]在这个可替代的方面，本发明的药物组合物包含强心剂或其药学可接受的盐。心脏用药的例子包括β-阻断剂、钙通道拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、利尿剂、血管扩张剂、硝酸盐类、抗血小板药物和抗凝血剂。优选地，该心脏用药是钙通道拮抗剂或其药学可接受的盐。更优选地，该心脏用药是二氢吡啶衍生物或其药学可接受的盐。最优选地，该心脏用药是尼卡地平或其药学可接受的盐。尼卡地平的药学可接受的盐的例子是盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐和酒石酸盐。尼卡地平的优选的药学可接受的盐是盐酸尼卡地平。该药物组合物可以包含0.05-1.5mg/ml的尼卡地平或其药学可接受的盐。优选地，该药物组合物包含0.15-0.35mg/ml的尼卡地平或其药学可接受的盐。更优选地，该组合物包含0.2-0.3mg/ml的尼卡地平或其药学可接受的盐。尼卡地平及其药学可接受的盐，它们的制备和它们的用途是本领域已知的。例如，它们尤其公开于美国专利3,985,758中，将其以整体通过参考引入本文。
[0085]在一些实施方案中，该药物组合物包含0.1-15mg/ml尼卡地平或其药学可接受的盐、例如，尼卡地平或其药学可接受的盐的适当浓度，包括但不限于：0.1-15mg/ml，0.1-10mg/ml，0.1-5mg/ml，0.1-3.0mg/ml，0.1-2.0mg/ml，0.1-1.0mg/ml，0.9mg/ml，0.8mg/ml，0.7mg/ml，0.6mg/ml，0.5mg/ml，0.4mg/ml，0.3mg/ml，0.2mg/ml或0.1mg/ml。
[0086]在这个可替代的方面，该药物组合物可以用于治疗心脏疾病。优选地，该组合物可以用于治疗通过施用钙通道拮抗剂可以缓解的疾病，例如心血管和脑血管疾病。可以用本发明的药物组合物治疗的心血管疾病包括心绞痛、缺血、系统性动脉压过高、充血性心力衰竭、冠心病、心肌梗塞、心律失常、心肌疾病和动脉硬化。可以用本发明的药物组合物治疗的脑血管疾病的例子包括肺动脉高压、大脑机能不全和偏头痛。优选地，该组合物用于治疗高血压。
[0087]在这个可替代的方面，本发明的药物组合物也包含至少一种共溶剂和络合剂。因此，该组合物可以包含一种共溶剂，一种络合剂，多种共溶剂，多种络合剂，一种共溶剂和一种络合剂，一种共溶剂和多种络合剂，一种络合剂和多种共溶剂，或者多种共溶剂和多种络合剂。
[0088]在这个可替代的方面，尼卡地平及其药学可接受的盐仅微溶于水。共溶剂和络合剂有助于将尼卡地平溶解于该药物组合物的水溶液中。当存在高浓度的尼卡地平时，例如在本发明的组合物中，共溶剂和络合剂是特别有益的。本发明的组合物的一个优点是，它们含有高浓度的尼卡地平，这就允许使用较小体积的静脉用液体施用该组合物。这些组合物可以是更多患者，特别是容积受到限制的患者的治疗选择。
[0089]在这个可替代的方面，可以从较高浓度和更小液体体积的尼卡地平中获益的患者和医学疾病包括但不限于下列疾病：急性充血性心力衰竭；儿科疾病；主要关注液体过剩的老年患者的高血压危象；所有的急性中风区域包括AIS，ICH和SAH以控制血压；在手术操作包括胸心外科手术(CABG，主动脉缩窄等等)、脊柱手术以及头和颈手术期间控制低血压；和神经外科用于控制颈动脉内膜剥离术、外伤性脑损伤以及潜在地治疗高血压后控制突破性高血压和血管痉挛。
[0090]在这个可替代的方面，除了增强溶解度，共溶剂和络合剂增强了该药物组合物的稳定性。此外，可以改变该药物组合物中共溶剂和络合剂的浓度，以调节该药物组合物的张度。药学可接受的共溶剂是本领域公知的，是商业可购得的。典型的共溶剂包括聚乙二醇(PEG)、丙二醇(PG)、乙醇和山梨糖醇。优选地，共溶剂的浓度是0.1-10％重量/体积百分比，这将取决于该组合物的pH。更优选地，共溶剂的浓度是0.1-5％。最优选地，共溶剂的浓度是0.1-2％。该药物组合物优选的共溶剂是丙二醇和山梨糖醇。优选地，丙二醇的浓度是0.1-2％。更优选地，丙二醇的浓度是0.1-1％。最优选地，丙二醇的浓度是0.3％。山梨糖醇一个优选的浓度是0.1-2％。山梨糖醇一个甚至更优选的浓度是0.1-1％。山梨糖醇一个最优选的浓度是0.5％。
[0091]在这个可替代的方面，药学可接受的络合剂是本领域已知的，是商业可购得的。典型的络合剂包括环糊精，例如天然环糊精和化学改性的环糊精。优选地，络合剂是β环糊精。该药物组合物优选的络合剂是2-羟丙基-β-环糊精(2HPBCD)和磺丁基醚-β-环糊精(SBEBCD)。优选地，络合剂的浓度是0.1-25％重量/体积百分比。更优选地，络合剂的浓度是0.1-10％。最优选地，络合剂的浓度是0.1-5％。优选地，2HPBCD的浓度是15-25％。更优选地，2HPBCD的浓度是20-25％。SBEBCD优选的浓度是0.1-10％。SBEBCD甚至更优选的浓度是0.1-5％。SBEBCD最优选的浓度是0.75到1％。
[0092]此外，在这个可替代的方面的药物组合物可以包含缓冲剂。但是，该组合物可以包含多种缓冲剂。本发明的药物组合物优选具有与生理pH相近的pH，以在施用后使静脉炎的发病率最低。但是，药物组合物的pH也会影响组合物中尼卡地平的溶解度和稳定性。一般地，当药物组合物的pH升高时，尼卡地平的水溶性降低。结果，在与生理pH相近的pH下难以溶解尼卡地平。此外，该组合物应当具有足够的缓冲能力，以使该溶液不会在施用时被血液稀释后出现沉淀。
[0093]在这个可替代的方面，缓冲剂用于调节该药物组合物的pH。该组合物的pH优选是3.5到7.5。更优选地，该组合物的pH优选是4到6。甚至更优选地，该组合物的pH优选是4.0到5.5。最优选地，该组合物的pH优选是4.5到5.2。
[0094]在这个可替代的方面，典型的缓冲剂包括醋酸盐、谷氨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、组氨酸或其他氨基酸、葡糖酸盐、磷酸盐和琥珀酸盐。优选的缓冲剂是醋酸盐和琥珀酸盐。优选的缓冲剂浓度是1-100mM。更优选的缓冲剂浓度是1-50mM。甚至更优选的缓冲剂浓度是25-35mM。
[0095]在这个可替代的方面，优选地，本发明的药物组合物是等张的，即在270-328mOsm/kg的范围内。但是，该组合物可以具有范围为250-350mOsm/kg的张度。因此，该组合物可以是低张的，250-269mOsm/kg，或稍微高张的，329-350mOsm/kg。优选地，通过调节溶液中任意一种或多种共溶剂、络合剂和缓冲剂的浓度可以使药物组合物的张度变成等张的。
[0096]在这个可替代的方面，本发明的药物组合物还包含张度剂。但是，该组合物还可以包含多种张度剂。张度剂是本领域公知的，是商业可购得的。典型的张度剂包括氯化钠和葡萄糖。优选的张度剂是氯化钠。优选的张度剂浓度是1-200mM。更优选的张度剂浓度是75-125mM。甚至更优选的张度剂浓度是90-110mM。
[0097]在这个可替代的方面，本发明的药物组合物优选包装在药学可接受的容器中。药学可接受的容器包括静脉注射用袋、瓶、小玻璃瓶和注射器。优选的容器包括静脉注射用袋和注射器，它们优选是基于聚合物的，以及小玻璃瓶和静脉注射用瓶，它们优选是由玻璃制成的。同时优选与药物组合物进行接触的容器的组分不包含聚氯乙烯(PVC)。最优选的容器是与药物组合物接触的组分不包含任何PVC的静脉注射用袋。同时希望保护该药物组合物免于光的损害。因此，该容器任选可以还包含光阻挡物。优选的光阻挡物是铝套袋。
[0098]这个可替代的方面也提供了如上所述的制备无菌的药物组合物的方法。
实施例
[0099]下列实施例意欲是说明性的，而不是作为一般公开内容的限制。实施例6到11公开药物组合物的具体实施方案，其主要是说明本文所述的可替代方面。
实施例1.评价作为pH的函数的尼卡地平HCl和
Figure A200780021462D0032094036QIETU
的络合的相-溶解研究。
[0100]在该相-溶解研究中，尼卡地平HCl的量超出了它的溶解度，将其置于包含pH范围3.6-7.4的缓冲液和包含浓度范围2-40％w/v的
Figure A200780021462D00321
的玻璃瓶中。这些评价也会在不包含
Figure A200780021462D00322
的缓冲溶液中进行。密封玻璃瓶并在室温下振荡，直至达到平衡。随后，取出试验样品的等分部分，过滤，并通过RP-HPLC，用UV检测来确定药物浓度。
[0101]如附图1所示，尼卡地平HCl的溶解度随着pH的升高而降低。在给定的pH值下，随着
Figure A200780021462D00323
浓度升高，尼卡地平HCl的溶解度也增加。由于溶解度的显著增加，使用
Figure A200780021462D00324
可以在接近生理学pH的pH下使药物溶解。
实施例2.尼卡地平HCl制剂的稳定性评价。
[0102]研究的是在10mM醋酸钠缓冲液中目标浓度为0.5mg/ml的尼卡地平HCl。将所有制剂填充到具有包裹的橡胶封口(例如，Daikyo Flurotech Stoppers)的棕色玻璃瓶中，并进行终端灭菌。所评价的pH值包括3.5，4.0，4.5，5.0和5.5。制剂不包含
Figure A200780021462D00331
或包含2或5％
Figure A200780021462D00332
将玻璃瓶倒置，并在55℃下贮存最高达约5周。在每个稳定时间点，取出试验样品的等分部分，通过RP-HPLC，用UV检测确定尼卡地平浓度和杂质水平。
[0103]进行稳定性评价，通过监测(1)尼卡地平HCl浓度(效能)的损失(参见，附图2A)和(2)作为时间的函数的与产品有关的总杂质的形成(附图2B)。在这些应激条件下进行的试验有助于在相关的贮存条件下，在较短时间内加速产品降解，并突出产品的生存力。
[0104]基于公开的文献，药物分解的活化能通常落在12到24Kcal/mol的范围内，典型的值是19-20Kcal/mol。在这些条件下(假设Ea＝19.4Kcal/mol)，在55℃下～2.9周的贮存品相当于在25℃下约18个月期满的产品(参见，例如，Connors，K.A.等人.ChemicalStability of Pharmaceuticals，A Handbook for Pharmacists，JohnWiley&Sons，2d ed.1986)。
[0105]如附图2A所示，对于CAPTISOL制剂，产品效能的损失(即，药物浓度)在pH范围为3.5-5.5下减少。例如，对于不包含
Figure A200780021462D00333
的制剂，在pH5.0到5.5下不能达到制剂的目标浓度0.5mg/mL。但是，对于含有2和5％
Figure A200780021462D00334
的制剂，在pH范围4.0-5.5下所有制剂的药物损失小于5％。
[0106]附图2B所示的是所有与产品有关的杂质的形成。我们观察到，不含
Figure A200780021462D00335
的pH3.5制剂的杂质水平最高。在该pH下，随着的浓度升高，杂质水平降低。同时也观察到，在
Figure A200780021462D00337
和非-制剂中，pH对于杂质形成的影响是不同的。对于非-制剂，％杂质水平随着pH而升高，但是，对于所有的
Figure A200780021462D003310
制剂，观察到了相反的趋势(参见，附图2B)。在该制剂中观察到，随着浓度升高，总杂质水平降低。例如，包含5％的制剂中总杂质水平最低。
[0107]基于这些稳定性结果，对于
Figure A200780021462D003313
和非
Figure A200780021462D003314
制剂，可以鉴定出产生在室温下具有可接受的稳定性的药物产品的pH范围。对于非
Figure A200780021462D00341
制剂，pH范围限定于3.5<PH<5.0。
Figure A200780021462D00342
制剂允许产品开发更广的pH范围，3.5<PH≤5.5，使得制剂开发更接近生理。此外，在pH>3.5，
Figure A200780021462D00343
制剂也与在药学可接受的容器系统中贮存时吸附的药物损失和总杂质形成的减少有关。
实施例3.在静态沉淀模型中，
Figure A200780021462D00344
制剂对于盐酸尼卡地平沉淀的影响
[0108]在该研究中，0.3mg/mL尼卡地平HCl制剂是由30mM醋酸钠缓冲液，pH4.5中制备的，包含0-3％w/v
Figure A200780021462D00345
评价该制剂在注射位点沉淀的可能性。用缓冲能力与血液相当的pH7.4的溶液(例如，pH7.4Sorensen′s磷酸盐缓冲液)制备每种制剂的各种稀释液，通过使用分光光度计在490nm的波长下检测％光透射来测定样品的不透明性。为了改善测定的精密度，用96-孔板来进行该方法。稀释比例为1.0相当于没有经pH7.4缓冲液稀释的试验样品，稀释比例为0.5相当于其中用pH7.4缓冲液以体积比1:1稀释制剂后的试验样品，类似地，稀释比例为0相当于仅包含pH7.4缓冲液的试验样品。
[0109]附图3显示的是作为稀释因子的函数的所评价的
Figure A200780021462D00346
制剂的透射。所测定的％透射值的降低代表由于药物沉淀，浑浊性升高。研究结果明确地支持了，随着制剂中
Figure A200780021462D00347
的浓度升高，样品的浑浊性相当大程度地减小，其中浑浊性代表在注射位点用血液稀释后药物沉淀的可能性。用动态模型(将络合物注射到维持血液流速的流动溶液中)进行的初步结果(参见实施例5)也支持了
Figure A200780021462D00348
减少沉淀的能力。
实施例4.在静态沉淀模型中，混合的缓冲制剂对于盐酸尼卡地平沉淀的影响
[0110]附图4显示的是用与实施例3相同的方法，测定作为所评价的混合的缓冲制剂的稀释因子的函数的浑浊性。该制剂如下：
醋酸盐-柠檬酸盐-磷酸盐制剂：0.3mg/ml尼卡地平HCl，30mM醋酸盐，30mM柠檬酸，30mM磷酸盐，69.5mM NaCl，pH4.5，
醋酸盐-柠檬酸盐制剂：0.3mg/ml尼卡地平HCl，30mM醋酸盐，30mM柠檬酸，97mM NaCl，pH4.5，
醋酸盐制剂：0.3mg/mL尼卡地平HCL，30mM醋酸盐，pH4.5。
[0111]如在
Figure A200780021462D00351
制剂中所观察到的，浑浊性降低明确地支持了，使用具有不同pKa以使得在pH范围3.5-7.5内获得足够的缓冲能力的缓冲剂的组合也是使药物在注射位点沉淀的可能性最小的有效策略。
实施例5.用动态体外沉淀模型评价尼卡地平在注射位点沉淀的可能性的研究
[0112]附图5显示的实验结果，预报了用动态体外试验方法(参考：Yalkowsky等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，Volume92，No.8，2003)测定的药物沉淀的可能性。该模型模拟制剂注射入静脉并检测沉淀。附图5中的所有制剂都包含0.5mg/ml尼卡地平HCl。附图5中从左到右的制剂如下：
-0.5mg/mL尼卡地平HCl，是用盐水稀释现有的2.5mg/mL安瓿产品得到的。
-0.5mg/mL尼卡地平HCl，50mM醋酸盐，50mM琥珀酸盐和50mM磷酸盐缓冲剂，106mM NaCl，pH4.2。
-0.5mg/mL尼卡地平HCl，138mM NaCl，30mM醋酸盐，30mM琥珀酸盐和30mM磷酸盐缓冲剂，pH4.2。
-0.5mg/mL尼卡地平HCl，152mM NaCl，10mM醋酸盐，10mM琥珀酸盐和10mM磷酸盐缓冲剂，pH4.2。
-0.5mg/mL尼卡地平HCl，130mM NaCl和2.5％(w/v)
Figure A200780021462D00352
的50mM醋酸盐缓冲剂，pH4.5。
-0.5mg/mL尼卡地平HCl，90mM NaCl和5.0％(w/v)
Figure A200780021462D0035094442QIETU
的50mM醋酸盐缓冲剂，pH4.5。
-0.5mg/mL尼卡地平HCl，20mM NaCl和10.0％(w/v)
Figure A200780021462D00361
的50mM醋酸盐缓冲剂，pH4.5。
[0113]以5ml/分钟的注射速率将上述每种制剂(一式三份)注射到缓冲能力与血液相当的流动的等张Sorensen′s磷酸盐缓冲溶液(pH7.4，流速5ml/分钟)中。将各种制剂和Sorenson′s缓冲液的混合物通过UV检测器的流孔，通过检测540nm处的吸光度来测定所产生的沉淀。吸光度降低程度增大表示沉淀的可能性降低。结果与静态模型所示的结果相符合(附图3和4)，附图5中的动态体外沉淀模型的的结果表明，
Figure A200780021462D00362
可以有效地减少药物沉淀。例如，当
Figure A200780021462D00363
的浓度从2.5％升高到10.0％(w/v)时，沉淀水平降低。此外，使用混合的缓冲制剂也减小了药物沉淀的可能性。
实施例6到11
[0114]实施例6-11说明的是用具体实施方案进行的实验。在45℃下进行实施例6-11的实验，以模拟应激条件，该条件导致产品在相对短的时间里足够地降解。相对于对照制剂(CF)和/或商业产品制剂(CPF)进行稳定性比较，以评价它们降解性质的相对差异。CPF是一种市售的药品，因此该分子的降解行为作为温度和时间的函数是公知的。可以得到于室温22-27℃高达36个月，和40℃下的市售产品的稳定性数据。
[0115]在该初筛评价中使用的原理是，如果所评价的制剂原型的降解动力学与在应激温度下的CPF相当，在室温下药品的稳定性可以相当或更好。当前的原型制剂在25℃下至少18个月是稳定的，因此，预计所评价的制剂原型可以具有相当或更好的稳定性。
实施例6.制剂的制备和分析
[0116]制备适当的缓冲剂，例如醋酸盐或琥珀酸盐，包含所期望的共溶剂，例如山梨糖醇或丙二醇，和/或络合剂，例如SBEBCD或2HPBCD。制备适当的张度剂，例如氯化钠，并加入到某些药物组合物中。基于最终的制剂体积和药物的目标浓度，通常称取0.2-0.3mg/mL的尼卡地平到适当的玻璃容器中，加入所制备的缓冲剂以溶解药物。如果有的话，然后加入张度剂。然后将该溶液声处理最多45分钟，以促进药物溶解。在药物溶解后，让溶液通过0.45μm的注射器式过滤器(Acrodisc LC 13mm注射器式过滤器，来自Life Sciences的PVDF膜，PN4452T)。当过滤时，废弃最先的几滴，将剩余的溶液收集到另一个玻璃容器中。然后将所制备的制剂装入玻璃瓶或静脉注射用袋中。
[0117]根据上述方案制备下列的等张药物组合物：
药物组合物1(PC 1)：0.2-0.3mg/ml盐酸尼卡地平，3.7％山梨糖醇，和50mM醋酸钠，其中该组合物的pH是5.0。
药物组合物2(PC 2)：0.2-0.3mg/ml盐酸尼卡地平，1.7％丙二醇，和50mM醋酸钠，其中该组合物的pH是5.0。
药物组合物3(PC 3)：0.2-0.3mg/ml盐酸尼卡地平，2.8％山梨糖醇，和50mM琥珀酸钠，其中该组合物的pH是5.5。
药物组合物4(PC 4)：0.2-0.3mg/ml盐酸尼卡地平，1.1％丙二醇，和50mM琥珀酸钠，其中该组合物的pH是5.5。
药物组合物5(PC 5)：0.2-0.3mg/ml盐酸尼卡地平，4.1％山梨糖醇，和50mM醋酸钠，其中该组合物的pH是3.5。
药物组合物6(PC 6)：0.2-0.3mg/ml盐酸尼卡地平，1.9％丙二醇，和50mM醋酸钠，其中该组合物的pH是3.5。
药物组合物7(PC 7)：0.2-0.3mg/ml盐酸尼卡地平，4.1％山梨糖醇，和50mM醋酸钠，其中该组合物的pH是4.5。
药物组合物8(PC 8)：0.2-0.3mg/ml盐酸尼卡地平，1.8％丙二醇，和50mM醋酸钠，其中该组合物的pH是4.5。
药物组合物9(PC 9)：0.2-0.3mg/ml盐酸尼卡地平，6.5％磺丁基醚-β-环糊精，和50mM琥珀酸钠，其中该组合物的pH是5.5。
药物组合物10(PC 10)：0.2-0.3mg/ml盐酸尼卡地平，6.5％磺丁基醚-β-环糊精，和50mM琥珀酸钠，其中该组合物的pH是6.0。
药物组合物11(PC 11)：0.2-0.3mg/ml盐酸尼卡地平，8.5％磺丁基醚-β-环糊精，和50mM琥珀酸钠，其中该组合物的pH是5.5。
药物组合物12(PC 12)：0.2-0.3mg/ml盐酸尼卡地平，8.5％磺丁基醚-β-环糊精，和50mM琥珀酸钠，其中该组合物的pH是6.0。
药物组合物13(PC 13)：0.2-0.3mg/ml盐酸尼卡地平，8.5％磺丁基醚-β-环糊精，和50mM醋酸钠，其中该组合物的pH是5.0。
药物组合物14(PC 14)：0.2-0.3mg/ml盐酸尼卡地平，8.5％磺丁基醚-β-环糊精，和50mM Na-柠檬酸盐，其中该组合物的pH是5.5.
药物组合物15(PC 15)：0.2-0.3mg/ml盐酸尼卡地平，22.5％2-羟丙基-β-环糊精，和50mM醋酸钠，其中该组合物的pH是5.0。
药物组合物16(PC 16)：0.2-0.3mg/ml盐酸尼卡地平，22.5％2-羟丙基-β-环糊精，和50mM琥珀酸钠，其中该组合物的pH是5.5。
药物组合物17(PC 17)：0.2-0.3mg/ml盐酸尼卡地平，17.5％2-羟丙基-β-环糊精，和50mM醋酸钠，其中该组合物的pH是5.0。
药物组合物18(PC 18)：0.2-0.3mg/ml盐酸尼卡地平，17.5％2-羟丙基-β-环糊精，和50mM琥珀酸钠，其中该组合物的pH是5.5。
商业产品(安瓿)制剂(CPF)：2.5mg/ml盐酸尼卡地平，2.5mM柠檬酸盐，和5％山梨糖醇，其中该组合物的pH是3.5。
对照制剂(CF)：0.3mg/ml盐酸尼卡地平，2.5mM柠檬酸盐，和5％山梨糖醇，其中该组合物的pH是3.5。
药物组合物19(PC 19)：0.3mg/ml盐酸尼卡地平，50mM醋酸钠，50mM柠檬酸钠，和50mM琥珀酸二钠，其中该组合物的pH是3.5。
药物组合物20(PC 20)：0.3mg/ml盐酸尼卡地平，50mM醋酸钠，50mM柠檬酸钠，和50mM琥珀酸二钠，其中该组合物的pH是4.5。
药物组合物21(PC 21)：0.3mg/ml盐酸尼卡地平，50mM醋酸钠，50mM柠檬酸钠，和50mM琥珀酸二钠，其中该组合物的pH是5.0。
药物组合物22(PC 22)：0.3mg/ml盐酸尼卡地平，50mM醋酸钠，50mM柠檬酸钠，和25mM琥珀酸二钠，其中该组合物的pH是5.5。
药物组合物23(PC 23)：0.3mg/ml盐酸尼卡地平，4.1％山梨糖醇，和50mM醋酸钠，其中该组合物的pH是3.5。
药物组合物24(PC 24)：0.3mg/ml盐酸尼卡地平，4.1％山梨糖醇，和50mM醋酸钠，其中该组合物的pH是4.5。
药物组合物25(PC 25)：0.3mg/ml盐酸尼卡地平，3.7％山梨糖醇，和50mM醋酸钠，其中该组合物的pH是5.0。
药物组合物26(PC 26)：0.3mg/ml盐酸尼卡地平，2.8％山梨糖醇，和50mM醋酸钠，其中该组合物的pH是5.5。
药物组合物27(PC 27)：0.3mg/ml盐酸尼卡地平，1.9％丙二醇，和50mM醋酸钠，其中该组合物的pH是3.5。
药物组合物28(PC 28)：0.3mg/ml盐酸尼卡地平，1.8％丙二醇，和50mM醋酸钠，其中该组合物的pH是4.5。
药物组合物29(PC 29)：0.3mg/ml盐酸尼卡地平，1.7％丙二醇，和50mM醋酸钠，其中该组合物的pH是5.0。
药物组合物30(PC 30)：0.3mg/ml盐酸尼卡地平，1.1％丙二醇，和50mM琥珀酸钠，其中该组合物的pH是5.5。
药物组合物31(PC 31)：0.3mg/ml盐酸尼卡地平，6.5％磺丁基醚-β-环糊精，和50mM琥珀酸钠，其中该组合物的pH是5.5。
药物组合物32(PC 32)：0.3mg/ml盐酸尼卡地平，6.5％磺丁基醚-β-环糊精，和50mM琥珀酸钠，其中该组合物的pH是6.0。
药物组合物33(PC 33)：0.3mg/ml盐酸尼卡地平，22.5％2-羟丙基-β-环糊精，和50mM醋酸钠，其中该组合物的pH是5.0。
药物组合物34(PC 34)：0.3mg/ml盐酸尼卡地平，17％2-羟丙基-β-环糊精，和50mM琥珀酸二钠，其中该组合物的pH是5.5。
药物组合物35(PC 35)：0.3mg/ml盐酸尼卡地平，0.3％丙二醇，0.5％山梨糖醇，30mM醋酸钠，和90mM NaCl，其中该组合物的pH是5.2。
药物组合物36(PC 36)：0.3mg/ml盐酸尼卡地平，0.3％丙二醇，2.0％山梨糖醇，30mM醋酸钠，45mM NaCl，其中该组合物的pH是5.2。
药物组合物37(PC 37)：1.5mg/ml盐酸尼卡地平，9％磺丁基醚-β-环糊精，和30mM醋酸钠，其中该组合物的pH是4.5。
药物组合物38(PC 38)：1.5mg/ml盐酸尼卡地平，9％磺丁基醚-β-环糊精，和30mM醋酸钠，其中该组合物的pH是5.0。
药物组合物39(PC 39)：0.3mg/ml盐酸尼卡地平，和30mM醋酸钠，其中该组合物的pH是3.5。
药物组合物40(PC 40)：0.3mg/ml盐酸尼卡地平，和30mM醋酸钠，其中该组合物的pH是4.0。
药物组合物41(PC 41)：0.3mg/ml盐酸尼卡地平，和30mM醋酸钠，其中该组合物的pH是4.5。
药物组合物42(PC 42)：0.3mg/ml盐酸尼卡地平，1.8％磺丁基醚-β-环糊精，30mM醋酸钠，和110mM NaCl，其中该组合物的pH是5.0。
药物组合物43(PC 43)：0.3mg/ml盐酸尼卡地平，1.8％磺丁基醚-β-环糊精，0.3％丙二醇，30mM醋酸钠，和85mM NaCl，其中该组合物的pH是5.0。
药物组合物44(PC 44)：0.3mg/ml盐酸尼卡地平，1.8％磺丁基醚-β-环糊精，30mM醋酸钠，和110mM NaCl，其中该组合物的pH是4.5。
药物组合物45(PC 45)：0.3mg/m l盐酸尼卡地平，1.8％磺丁基醚-β-环糊精，30mM醋酸钠，和200mM葡萄糖，其中该组合物的pH是4.5。
药物组合物46(PC 46)：0.3mg/ml盐酸尼卡地平，0.75％磺丁基醚-β-环糊精，30mM醋酸钠，和125mM NaCl，其中该组合物的pH是4.5。
药物组合物47(PC 47)：0.3mg/ml盐酸尼卡地平，1.0％磺丁基醚-β-环糊精，30mM醋酸钠，和125mM NaCl，其中该组合物的pH是4.5。
药物组合物48(PC 48)：0.3mg/ml盐酸尼卡地平，3.4％山梨糖醇，和50mM琥珀酸钠，其中该组合物的pH是5.6。
药物组合物49(PC 49)：0.3mg/ml盐酸尼卡地平，1.3％丙二醇，和50mM醋酸钠，其中该组合物的pH是5.6.
药物组合物50(PC 50)：0.3mg/ml盐酸尼卡地平，1.8％磺丁基醚-β-环糊精，30mM醋酸钠，和110mM NaCl，其中该组合物的pH是5.0。
药物组合物51(PC 51)：0.3mg/ml盐酸尼卡地平，0.75％磺丁基醚-β-环糊精，30mM醋酸钠，和125mM NaCl，其中该组合物的pH是4.5。
药物组合物52(PC 52)：0.3mg/ml盐酸尼卡地平，1.0％磺丁基醚-β-环糊精，30mM醋酸钠，和125mM NaCl，其中该组合物的pH是4.5。
药物组合物53(PC 53)：0.3mg/ml盐酸尼卡地平，0.5％山梨糖醇，0.3％丙二醇，30mM醋酸钠，和90mM NaCl，其中该组合物的pH是5.2。
药物组合物54(PC 54)：0.3mg/ml盐酸尼卡地平，1.0％磺丁基醚-β-环糊精，30mM醋酸钠，和125mM NaCl，其中该组合物的pH是4.5。
药物组合物55(PC 55)：0.3mg/ml盐酸尼卡地平，0.75％磺丁基醚-β-环糊精，30mM醋酸钠，和125mM NaCl，其中该组合物的pH是4.5。
药物组合物56(PC 56)：0.3mg/ml盐酸尼卡地平，0.5％山梨糖醇，0.3％丙二醇，50mM醋酸钠，和90mM NaCl，其中该组合物的pH是5.2。
[0118]对照制剂(CF)中的赋形剂浓度等于商业产品制剂(CPF)，
Figure A200780021462D0041094714QIETU
I.V(安瓿)。但是，商业和对照制剂中的活性成分浓度不同。在商业产品制剂(CPF)中，在稀释前，安瓿中盐酸尼卡地平的浓度是2.5mg/mL，在施用前，用适当的IV液稀释后浓度是0.1mg/ml。对照制剂(CF)是设计用于预混合的立即可用的静脉注射用袋，以使得不需要用静脉液进一步稀释，该对照制剂的盐酸尼卡地平浓度是0.3mg/mL。对照制剂的目的是帮助评价所评价制剂的降解倾向。在应激条件下降解性质相当表明制剂的稳定性相当。
实施例7.山梨糖醇和丙二醇制剂的玻璃瓶稳定数据
[0119]将在玻璃瓶中的本发明的包含共溶剂和缓冲剂的药物组合物的稳定性与对照制剂和商业产品制剂相比较。通过比较随着时间的下列组合物的药物浓度来确定稳定性。具体地，根据实施例6的方法制备下列组合物：
50mM醋酸钠，pH3.5。4.1％山梨糖醇(PC 5)，
50mM醋酸钠，pH3.5。1.9％丙二醇(PC 6)，
50mM醋酸钠，pH4.5，4.1％山梨糖醇(PC 7)，
50mM醋酸钠，pH4.5，1.8％丙二醇(PC 8)，
50mM醋酸钠，pH5.0，3.7％山梨糖醇(PC 1)，
50mM醋酸钠，pH5.0，1.7％丙二醇(PC 2)，
对照制剂：0.3mg/mL，2.5mM柠檬酸盐，5％山梨糖醇，pH3.5(CF)，和
商业产品制剂：2.5mg/ml，2.5mM柠檬酸盐，5％山梨糖醇，pH3.5(CPF)。
[0120]在2ml玻璃瓶中，在较高温度的条件(在该情况中为45℃)下，进行这些稳定性研究。通过RP-HPLC测定药物浓度，相对于标准曲线来检测制剂的稳定性。在实验开始时、7天和21天取药物浓度的测定值，而商业产品制剂除外，它们的测定值是在实验开始时和46天取的。然后将这些测定值转换为百分比，以显示在一定时间后的药物剩余的百分比。
[0121]这些稳定性研究的数据如下表所示。
 
PC# 药物浓度(μg/ml)t＝0     ％药物剩余 药物浓度(μg/ml)t＝7天   ％药物剩余 药物浓度(μg/ml)t＝21天  ％药物剩余
5 314 100 312 99 289 92
6 302 100 305 101 282 93
7 304 100 303 100 283 93
8 304 100 304 100 282 93
1 298 100 294 98 274 92
2 290 100 302 104 264 91
CF 302 100 301 100 277 92
 
PC# 药物浓度(μg/ml)t＝0    ％药物剩余 药物浓度(μg/ml)t＝46天 ％药物剩余
CPF 2553 100 2265 89
[0122]这些数据表明，在玻璃瓶中本发明的包含共溶剂的药物组合物的稳定性、随着时间的药物浓度与对照制剂(CF)和当前的产品制剂(CPF)相当。此外，相对于对照制剂，该组合物没有其他的降解产物(数据未列出)。
实施例8.SBEBCD制剂的玻璃瓶稳定数据
[0123]将在玻璃瓶中的本发明的包含络合剂和缓冲剂的药物组合物的稳定性与对照制剂和商业产品制剂相比较。通过比较随着时间的下列组合物的药物浓度来确定稳定性。具体地，根据实施例6的方法制备下列组合物：
50mM醋酸钠，8.5％SBE-β环糊精，pH5.0(PC 13)，
50mM柠檬酸钠，8.5％SBE-β环糊精，pH5.5(PC 14)，
50mM琥珀酸钠，8.5％SBE-β环糊精，pH5.5(PC 11)，
50mM琥珀酸钠，8.5％SBE-β环糊精，pH6.0(PC 12)，
对照制剂：0.3mg/mL，2.5mM柠檬酸盐，5％山梨糖醇，pH3.5(CF)，和
商业产品制剂：2.5mg/ml，2.5mM柠檬酸盐，5％山梨糖醇，pH3.5(CPF)。
[0124]在2ml玻璃瓶中，在较高温度的条件(在该情况中为45℃)下，进行这些稳定性研究。通过RP-HPLC测定药物浓度，相对于标准曲线来检测制剂的稳定性。在实验开始时、6天、13天和30天取药物浓度的测定值，而商业产品制剂除外，它们的测定值是在实验开始时和46天取的。然后将这些测定值转换为百分比，以显示在一定时间后的药物剩余的百分比。这些稳定性研究的数据如下表所示。
 
PC# 药物浓度(μg/ml)t＝0   ％药物剩余 药物浓度(μg/ml)t＝6天 ％药物剩余 药物浓度(μg/ml)t＝13天 ％药物剩余 药物浓度(μg/ml)t＝30天 ％药物剩余
13 381 100 387 101 413 108 390 102
14 334 100 339 101 352 105 333 100
11 364 100 378 104 396 109 364 100
12 318 100 341 107 355 112 326 103
CF 339 100 352 104 363 107 338 100
 
PC# 药物浓度(μg/ml)t＝0    ％药物剩余 药物浓度(μg/ml)t＝46天 ％药物剩余
CPF 2553 100 2265 89
[0125]这些数据表明，在玻璃瓶中本发明的包含SBEBCD的药物组合物的稳定性、随着时间的药物浓度与对照制剂(CF)和商购的产品制剂(CPF)相当。此外，相对于对照制剂，该组合物没有其他的降解产物(数据未列出)。同时，值得注意的是，当存在磺丁基醚-β-环糊精时，可以容易地达到0.2-0.3mg/mL的目标浓度。
实施例9.山梨糖醇和丙二醇制剂的静脉注射用袋的稳定性数据
[0126]将在静脉注射用袋中的本发明的包含共溶剂和缓冲剂的药物组合物的稳定性与对照制剂相比较。通过比较随着时间的下列组合物的药物浓度来确定稳定性。具体地，根据实施例6的方法制备下列组合物：
50mM醋酸钠，pH3.5。4.1％山梨糖醇(PC5)，
50mM醋酸钠，pH3.5。1.9％丙二醇(PC6)，和
对照制剂：0.3mg/mL，2.5mM柠檬酸盐，5％山梨糖醇，pH3.5(CF)。
[0127]在50ml静脉注射用袋中，在较高温度的条件(在该情况中为45℃)下，进行这些稳定性研究。通过RP-HPLC测定药物浓度，相对于标准曲线来检测制剂的稳定性。在实验开始时、7天和21天取药物浓度的测定值。然后将这些测定值转换为百分比，以显示在一定时间后的药物剩余的百分比。
[0128]这些稳定性研究的数据如下表所示。
 
PC# 药物浓度(μg/ml)t＝0     ％药物剩余 药物浓度(μg/ml)t＝7天   ％药物剩余 药物浓度(μg/ml)t＝21天  ％药物剩余
5 314 100 317 101 319 102
6 302 100 311 103 297 98
CF 302 100 276 92 264 88
[0129]这些数据表明，在静脉注射用袋中本发明的包含共溶剂的药物组合物的稳定性、随着时间的药物浓度与对照制剂相当。此外，相对于对照制剂，该组合物没有其他的降解产物(数据未列出)。最后，在pH3.5下吸附到袋表面上的药物是最小的。
实施例10.HPCD制剂的静脉注射用袋的稳定性数据
[0130]评价在玻璃瓶和静脉注射用袋中的本发明的包含络合剂和缓冲剂的药物组合物的稳定性。通过比较随着时间的下列组合物的药物浓度来确定稳定性。具体地，根据实施例6的方法制备下列组合物：
50mM醋酸钠，pH5.0，22.5％HPCD(PC15)。
[0131]在50ml静脉注射用袋中，在较高温度的条件(在该情况中为45℃)下，进行这些稳定性研究。用在直立或倒置袋构型中的10mL填充体积完成稳定性评价。相对于作为对照的在2mL玻璃瓶中的相同制剂进行这些评价。通过RP-HP LC测定药物浓度，相对于标准曲线来检测制剂的稳定性。在实验开始时、1天、2天、6天、9天和16天取药物浓度的测定值。
[0132]这些稳定性研究的数据如下表所示。
 
药物浓度(μg/ml)t＝0     药物浓度(μg/ml)t＝1天   药物浓度(μg/ml)t＝2天   药物浓度(μg/ml)t＝6天   药物浓度(μg/ml)t＝9天   药物浓度(μg/ml)t＝16天 
玻璃瓶 271 271 263 260 269 274
直立袋 271 266 244 264 270 301
倒置袋 271 233 203 175 172 150
[0133]这些数据表明，本发明的包含络合剂的药物组合物的稳定性、随着时间的药物浓度在直立袋构型中更有希望。该数据也表明，在倒置袋构型中，难以回收药品。
[0134]为了确定为什么与倒置的静脉注射用袋相比，直立中的组合物更为稳定，进行另外的实验。药物浓度的降低不是由于任何新的降解产物(数据未列出)。我们相信，药物浓度的降低是由于袋表面的药物吸附。对于很多疏水性药物，PVC表面上的吸附是通常报道所关注的。因此，可能的是，我们观察到了，由于药物与PVC表面接触，在倒置的构型中有显著的吸附。这些结果提示，为了实现适当的药品回收，使用非-PVC袋和/或小心地评价袋的大小(溶液体积)作为可行的选择可以使药物吸附最小。
实施例11.山梨糖醇制剂的静脉注射用袋的稳定性数据
[0135]评价在玻璃瓶和静脉注射用袋中本发明的包含共溶剂和缓冲剂的药物组合物的稳定性。通过比较随着时间的下列组合物的药物浓度来确定稳定性。具体地，根据实施例6的方法制备下列组合物：
50mM醋酸钠，pH5.0，3.7％山梨糖醇(PC1)。
[0136]在50ml静脉注射用袋中，在较高温度的条件(在该情况中为45℃)下，进行这些稳定性研究。用在直立或倒置袋构型中的10和50mL填充体积完成稳定性评价。相对于作为对照的在2mL玻璃瓶中的相同制剂进行这些评价。通过RP-HP LC测定药物浓度，相对于标准曲线来检测制剂的稳定性。在实验开始时、1天、2天、6天、9天和16天取药物浓度的测定值。
[0137]这些稳定性研究的数据如下表所示。
 
药物浓度(μg/ml)t＝0     药物浓度(μg/ml)t＝1天   药物浓度(μg/ml)t＝2天   药物浓度(μg/ml)t＝6天   药物浓度(μg/ml)t＝9天   药物浓度(μg/ml)t＝16天 
玻璃瓶 100 102 100 110 104 106
直立袋10ml    100 93 89 98 85 87
直立袋50ml    100 98 96 114 97 98
倒置袋10ml    100 46 43 38 21 13
倒置袋50ml    100 89 87 102 86 85
[0138]这些数据表明，本发明的包含共溶剂的药物组合物的稳定性、随着时间的药物浓度在直立袋构型中更有希望。该数据也表明，在倒置袋构型中，难以回收药品。
[0139]为了确定为什么与倒置的静脉注射用袋相比，直立中的组合物更为稳定，进行另外的实验。药物浓度的降低不是由于任何新的降解产物(数据未列出)。我们相信，药物浓度的降低是由于袋表面的药物吸附。对于很多疏水性药物，PVC表面上的吸附是通常报道所关注的。因此，可能的是，我们观察到了在倒置的构型中有显著的吸附，由于药物与PVC表面接触。下列事实进一步支持了这种信念：我们观察到，相对于50mL填充构型，在10mL填充构型中更难以回收药物，尽管这种回收困难部分可能是由于10mL填充构型具有更高的表面积与体积比，这种比例对药物吸附和回收具有不利影响。结论是，这些结果提示，为了实现适当的药品回收，使用非-PVC袋和/或小心地评价袋的大小(溶液体积)作为可行的选择可以使药物吸附最小。
[0140]应当理解的是，本文所述的实施例和实施方案仅仅是用于解释说明的目的，将会提示本领域技术人员做出各种改变或变更，它们也包括在本申请的精神和范围，以及所附的权利要求的范围内。出于所有目的，本文引用的出版物、专利和专利申请和其他文献都以整体通过参考引入本文。本文所引用的任何参考和本说明书的特定教导之间的任何矛盾都以后者为准。

Claims (51)

1.一种药物组合物，包含在水性载体中的尼卡地平的药学可接受的盐、一种或多种缓冲剂，且具有pH在约3.5到约5.5的范围内，其中该组合物中尼卡地平的浓度是0.25mg/ml到5.0mg/ml(含)，在该组合物中每种缓冲剂的浓度是0.1mM到100mM，其中配制该组合物以给人直接胃肠外推注。
2.权利要求1的药物组合物，其中在该制剂中尼卡地平的浓度是0.25到1.0mg/ml(含)。
3.权利要求1的药物组合物，其中尼卡地平浓度是0.5mg/ml。
4.权利要求1的药物组合物，其中缓冲剂是选自醋酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐和磷酸盐缓冲剂的盐或酸的一种或多种试剂。
5.权利要求4的药物组合物，其中缓冲剂包含醋酸盐和柠檬酸盐缓冲剂，醋酸盐和磷酸盐缓冲剂，柠檬酸盐和磷酸盐缓冲剂，琥珀酸盐和磷酸盐缓冲剂；醋酸盐和琥珀酸盐缓冲剂；和柠檬酸盐和琥珀酸盐缓冲剂。
6.权利要求4的药物组合物，其中缓冲剂包含醋酸盐、磷酸盐和柠檬酸盐缓冲剂；琥珀酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐缓冲剂；琥珀酸盐、醋酸盐和磷酸盐缓冲剂，和柠檬酸盐、醋酸盐和琥珀酸盐缓冲剂。
7.权利要求1的药物组合物，还包含张度调节剂。
8.权利要求7的药物组合物，其中该张度调节剂包含葡萄糖和氯化钠中的一种或多种。
9.权利要求1的药物组合物，其中该组合物还包含至少一种浓度为0.1到25％(w/v)的共溶剂。
10.权利要求9的药物组合物，其中共溶剂的浓度是0.1到10％(w/v)。
11.权利要求10的药物组合物，其中所述至少一种共溶剂包括乙醇、山梨糖醇、聚乙二醇或丙二醇中的任一种或多种。
12.权利要求1的药物组合物，其中pH是大于pH3.5并小于pH5.0。
13.一种治疗血压升高的患者的方法，包括给人类患者胃肠外施用权利要求1的推注组合物。
14.权利要求13的方法，其中该患者是容积受到限制的。
15.权利要求14的方法，其中该患者患有水肿、肾衰竭、腹水、脑水肿、或其他液体过剩、充血性心力衰竭、肝衰竭或CNS损害。
16.权利要求13的方法，其中在小于30秒的时间里施用该组合物。
17.权利要求13的方法，其中升高的血压降低。
18.权利要求13的方法，其中控制或预防升高的血压。
19.一种尼卡地平或其药学可接受的盐和磺烷基化的β-环糊精的包合络合物。
20.权利要求19的包合络合物，其中磺烷基化的β-环糊精是磺丁基化的β-环糊精。
21.权利要求20的包合络合物，其中磺丁基化的β-环糊精是磺丁基醚β-环糊精。
22.权利要求20的包合络合物，其中尼卡地平的药学可接受的盐是盐酸尼卡地平盐。
23.一种包含权利要求19的包合络合物的药物组合物，其中配制该组合物，以给人类患者直接胃肠外推注。
24.权利要求23的药物组合物，其中磺烷基化的β-环糊精是磺丁基化平均为5到8度的磺丁基化的β-环糊精。
25.权利要求24的药物组合物，其中磺丁基化的β-环糊精是磺丁基化平均为5到8度的磺丁基醚β-环糊精。
26.权利要求23的药物组合物，包含在胃肠外可注射的水性载体中的尼卡地平的药学可接受的盐，其中该水性载体包含一种或多种缓冲剂，pH在约3.5到约7.5的范围内，其中在该组合物中尼卡地平的浓度是0.25mg/ml到5mg/ml(含)，在该组合物中磺烷基化的β-环糊精的浓度是0.1％到25％(w/v)(含)，在该组合物中每种缓冲剂的浓度是0.1mM到100mM。
27.权利要求26的药物组合物，其中磺烷基化的β-环糊精是磺丁基化平均为5到8度的磺丁基化的β-环糊精。
28.权利要求27的药物组合物，其中磺丁基化的β-环糊精是磺丁基化平均为5到8度的磺丁基醚β-环糊精。
29.权利要求26的药物组合物，其中尼卡地平的浓度是0.25到1mg/ml。
30.权利要求26的药物组合物，其中尼卡地平浓度是约0.5mg/ml。
31.权利要求27的药物组合物，其中磺丁基化的β-环糊精浓度是0.5到10％(w/v)。
32.权利要求27的药物组合物，其中磺丁基化的β-环糊精浓度是0.1到0.5％(w/v)。
33.权利要求26的药物组合物，其中该组合物是单位剂量形式，该单位剂量包含体积为0.5到20ml(含)的制剂。
34.权利要求26的药物组合物，其中在该含水制剂中尼卡地平浓度是0.3mg/ml到0.7mg/ml(含)。
35.权利要求26的药物组合物，其中在该含水制剂中尼卡地平的浓度是约0.5mg/ml。
36.权利要求26的药物组合物，其中该缓冲剂是选自醋酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐和磷酸盐缓冲剂的一种或多种试剂。
37.权利要求的药物组合物36，其中该缓冲剂包含醋酸盐和柠檬酸盐缓冲剂，醋酸盐和磷酸盐缓冲剂，柠檬酸盐和磷酸盐缓冲剂，琥珀酸盐和磷酸盐缓冲剂；醋酸盐和琥珀酸盐缓冲剂；和柠檬酸盐和琥珀酸盐缓冲剂.
38.权利要求36的药物组合物，其中缓冲剂包含醋酸盐、磷酸盐和柠檬酸盐缓冲剂；琥珀酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐缓冲剂；琥珀酸盐、醋酸盐和磷酸盐缓冲剂，和柠檬酸盐、醋酸盐和琥珀酸盐缓冲剂.
39.权利要求26的药物组合物，还包含张度调节剂。
40.权利要求39的药物组合物，其中张度调节剂包含葡萄糖和氯化钠中的一种或多种。
41.权利要求26的药物组合物，其中该组合物还包含至少一种浓度为0.1到25％(w/v)的共溶剂。
42.权利要求41的药物组合物，其中至少一种共溶剂的浓度是0.1到10％(w/v)。
43.权利要求41的药物组合物，其中至少一种共溶剂包括乙醇、山梨糖醇、聚乙二醇或丙二醇中的任一种或多种。
44.权利要求26的药物组合物，其中pH是大于pH3.5，并且等于或小于pH5.5。
45.一种在需要的人类患者中治疗血压急性升高的方法，所述方法包括施用权利要求26的胃肠外推注组合物。
46.权利要求45的方法，其中该患者是容积受限制的。
47.权利要求46的方法，其中该患者患有水肿、肾衰竭、腹水、脑水肿、或其他液体过剩、充血性心力衰竭、肝衰竭或CNS损害。
48.权利要求45的方法，其中在小于30秒的时间里施用该组合物。
49.权利要求45的方法，其中升高的血压降低。
50.一种在需要的人类患者中预防血压急性升高的方法，所述方法包括施用权利要求26的胃肠外推注组合物。
51.一种在需要的人类患者中诱导低血压的方法，所述方法包括施用权利要求26的胃肠外推注组合物。
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