CN104523581B - 盐酸尼卡地平氯化钠注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种盐酸尼卡地平氯化钠注射液及其制备方法。本发明的盐酸尼卡地平氯化钠注射液含有尼卡地平0.01%~0.02％，以及氯化钠0.9％。本发明的盐酸尼卡地平氯化钠注射液性质稳定，易于存储，在遮光、在阴凉处（不超过20℃）可以保存超过24个月，适用于不宜或无法口服治疗的高血压病人的短期治疗，尤其适用于手术时异常高血压的紧急处理或高血压急症。
Description
技术领域
本发明涉及一种注射液及其制备方法，具体地说，涉及一种盐酸尼卡地平氯化钠注射液及其制备方法。
背景技术
盐酸尼卡地平（Nicardipine
hydrochloride），又名盐酸诺拉替坦，化学名称为2,6-二甲基-4-(3'-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸-3-[β-(N-苄基-N-甲基氨基)]-乙酯-5-甲酯盐酸盐，分子式为C26H29N3O6·HCl，分子量为515.99，结构式如下：
盐酸尼卡地平是钙离子拮抗剂和血管扩张药，主要用于缺血性脑血管疾病和原发性高血压患者，其能抑制心肌与血管平滑肌的跨膜钙离子内流而不改变血钙浓度，具有高度的血管选择性，对血管平滑肌的钙离子拮抗作用强于对心肌的作用。动物实验中盐酸尼卡地平扩张冠状血管平滑肌，此作用产生时的血药浓度对心肌不产生负性肌力作用。在人体，盐酸尼卡地平降低人体外周血管阻力，使血压下降．可降低轻、中度高血压患者的收缩压与舒张压，但是不改变血压的昼夜节律变化，此作用在高血压患者大于正常血压者，降压时有反射性心率加快和心肌收缩性增强。盐酸尼卡地平使心脏射血分数及心排血量增多而左室舒张末压改变不多，冠状血流增加。
高血压急症是指原发性或继发性高血压疾病发展过程中，或在某些诱因作用下，使血压突然升高，病情急剧恶化，发生高血压危象或高血压脑病，如不及时治疗，其致残、病死率很高。治疗的目标是既要降低血压以阻止心、脑、肾等靶器官的进行性损害，又不至于引起重要器官的灌注不足。口服降压药物往往达不到降压目标，静脉给药起效快，效果理想。
据报道，美国进入手术室的每5例病人就有1例为高血压。围术期高血压是指原血压正常的病人围术期血压骤然升高超过21.3/12.0kPa（160/90mmHg）或高血压病人收缩压和/或舒张压再升4.0kPa（30mmHg）以上。其发生率约占30％～60％。血压过高增加心肌耗氧量，影响心内膜下供血，诱发脑血管破裂，对心脑血管和肾疾病患者危害极大。围手术期间并发高血压的现象很常见，若以血压超过21.3/12.0kPa为标准，围术期高血压发生率在腹主动脉手术为57％，外周血管手术为29％，腹腔或胸腔手术为8％，颈总动脉或心内直视手术为40％～80％。
尼卡地平具有起效快、疗效好、不良反应少等优点，主要用于缺血性脑血管疾病和原发性高血压。但是尼卡地平对强光、高热稳定性差，在生产和储存过程中易产生分解产物。
因此，研制稳定更好的、安全性更高的盐酸尼卡地平注射液，以减少用药时临时配制的麻烦和染菌机会，为抢救高血压危象病人赢得宝贵时间，同时提高临床用药安全性，将更有利于临床用于危重患者的使用。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于手术时异常高血压的紧急处理或高血压急症的盐酸尼卡地平氯化钠注射液及其制备方法。
本发明的第一方面提供了一种盐酸尼卡地平氯化钠注射液，其为复方制剂，含有盐酸尼卡地平和氯化钠。
以尼卡地平计，本发明的盐酸尼卡地平氯化钠注射液含有尼卡地平0.01%~0.02％，以及氯化钠0.9％。
在一个特定的实施方案中，100ml本发明的盐酸尼卡地平氯化钠注射液中含有0.01g尼卡地平和0.9g氯化钠。
在另一个特定的实施方案中，100ml本发明的盐酸尼卡地平氯化钠注射液中含有0.02g尼卡地平和0.9g氯化钠。
优选地，本发明的盐酸尼卡地平氯化钠注射液中还含有甘露醇。在一个特定的实施方案中，甘露醇的含量为1%。
本发明的第二方面提供了盐酸尼卡地平氯化钠注射液的制备方法，包括：
（1）称取10.76~21.52g盐酸尼卡地平、900g氯化钠、1000g甘露醇，溶于约90000ml注射用水；
（2）加入冰醋酸调节pH值为3.5~5.0；
（3）补加注射用水至总体积为100000ml；
（4）加入针用活性炭脱色30分钟；
（5）过滤脱炭，测pH值及含量；
（6）取样化验合格后，用0.2μm微孔滤膜精滤；
（7）灌装至100ml玻璃输液瓶，每瓶100ml，轧盖；
（8）121℃灭菌8分钟，灭菌后30分钟内降低到室温。
在一个特定的实施方案中，上述步骤（1）中称取10.76g盐酸尼卡地平。
在另一个特定的实施方案中，上述步骤（1）中称取21.52g盐酸尼卡地平。
优选地，上述步骤（2）中调节pH值为约4.0。
优选地，上述步骤（4）中加入48g针用活性炭。
优选地，上述步骤（8）中降温到25℃。
本发明的盐酸尼卡地平氯化钠注射液性质稳定，易于存储，在遮光、在阴凉处（不超过20℃）可以保存超过24个月，适用于不宜或无法口服治疗的高血压病人的短期治疗，尤其适用于手术时异常高血压的紧急处理或高血压急症。
本发明的方法工艺简单，生产的盐酸尼卡地平氯化钠注射液质量可靠。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。本文中未单独注明的百分数均为质量体积百分数，即g/100ml。
实施例1 制备盐酸尼卡地平氯化钠注射液
称取10.76g盐酸尼卡地平、900g氯化钠、1000g甘露醇，溶于90000ml注射用水。
加入冰醋酸调节pH值为4.0。
补加注射用水至总体积为100000ml。
加入针用活性炭脱色30分钟。
过滤脱炭，取样测pH值及含量，pH及各成分含量均符合标准；
用0.2μm微孔滤膜精滤；
灌装至100ml玻璃输液瓶，每瓶100ml，轧盖；
121℃灭菌8分钟，灭菌后30分钟内降低到室温。
实施例2 制备盐酸尼卡地平氯化钠注射液
称取21.52g盐酸尼卡地平、900g氯化钠、1000g甘露醇，溶于90000ml注射用水。
加入冰醋酸调节pH值为4.0。
补加注射用水至总体积为100000ml。
加入针用活性炭脱色30分钟。
过滤脱炭，取样测pH值及含量，pH及各成分含量均符合标准；
用0.2μm微孔滤膜精滤；
灌装至100ml玻璃输液瓶，每瓶100ml，轧盖；
121℃灭菌8分钟，灭菌后30分钟内降低到室温。
实施例3 pH稳定性
盐酸尼卡地平注射液对光、热敏感，光照或加热时间长，注射液颜色变深。并且盐酸尼卡地平注射液随pH值升高，稳定性降低。对本发明的盐酸尼卡地平氯化钠注射液的pH稳定性进行了测试，方法：按实施例2的配方分别配制不同pH值的盐酸尼卡地平氯化钠注射液，置于80℃烘箱中10天，结果见表1。
表1 盐酸尼卡地平氯化钠注射液pH稳定性
| pH值 | 分解产物+有关物质（%） |
| 3.0 | >3.0 |
| 3.5 | <3.0 |
| 4.0 | <2.0 |
| 4.5 | <3.0 |
| 5.0 | <3.0 |
| 5.5 | >3.0 |
由表1的结果可以看出，在pH
4.0附近，盐酸尼卡地平最为稳定，pH过高或过低都导致稳定性降低。
实施例4 给药方法
手术时异常高血压的急救：静脉滴注。以尼卡地平计，先以1分钟2~10μg/kg（体重）的滴注速度给予，将血压降到目的值后，边监测血压边调节滴注速度。如有必要迅速降低血压时，则以尼卡地平计，以10~30μg/kg（体重）的滴注速度静脉给予。
高血压急症：静脉滴注。以尼卡地平计，先以1分钟0.5~6μg／kg（体重）的滴注速度给予，将血压降到目的值后，边监测血压边调节滴注速度。
实施例5 药代动力学试验
健康男性成年人，按1分钟0.01~0.02mg/kg（体重）尼卡地平静脉给药后，消除半衰期为50~63分。尿内主要代谢物为M-11结合物。本品的血浆蛋白结合率约90％左右。
停止输注后，尼卡地平浓度迅速降低，停药后的最初2小时至少降低50％。只有长期输注后才能检测到早期快速分布相（fl/2a=27分钟）、中间相（tl/2p=44.8分钟）和缓慢的末端相（tl/2y=14.4小时）。总血浆清除率（c1）为0.4L/h∙kg，当使用非房室模型时，表观分布容积（Vd）为83L/kg。在开始输注尼卡地平后的最初2小时可见与剂量有关的尼卡地平血浆浓度迅速增加。在最初几小时后，血浆浓度以缓慢的速度增加，并在24~48小时选稳态。尼卡地平血浆蛋白结台率高（>95％）。盐酸尼卡地平注射液迅速并且广泛地通过肝脏代谢。静脉内给予具有放射性的盐酸尼卡地平注射液，在96小时内，未回收到原形尼卡地平。尼卡地平在老年高血压病人（>65岁）和年轻的健康成年人中的稳态药动学是类似的。
Claims (1)
1.一种盐酸尼卡地平氯化钠注射液的制备方法，所述注射液含有尼卡地平0.01w/v%或0.02w/v％、氯化钠0.9w/v％和甘露醇1w/v%，其特征在于所述制备方法包括：
（1） 称取10.76或21.52g盐酸尼卡地平、900g氯化钠、1000g甘露醇，溶于约90000ml注射用水；
（2） 加入冰醋酸调节pH值为约4.0；
（3） 补加注射用水至总体积为100000ml；
（4） 加入48g针用活性炭脱色30分钟；
（5） 过滤脱炭，测pH值及含量；
（6） 取样化验合格后，用0.2μm微孔滤膜精滤；
（7） 灌装至100ml玻璃输液瓶，每瓶100ml，轧盖；
（8） 121℃灭菌8分钟，灭菌后30分钟内降温到25℃。
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| CN101484136A (zh) * | 2006-04-18 | 2009-07-15 | Ekr治疗公司 | 预混合的、立即可用的药物组合物 |
-
2014
- 2014-12-11 CN CN201410756079.0A patent/CN104523581B/zh active Active
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101484136A (zh) * | 2006-04-18 | 2009-07-15 | Ekr治疗公司 | 预混合的、立即可用的药物组合物 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 《盐酸尼卡地平氯化钠注射液有关物质检查方法研究》;乐云峰;《药物鉴定》;20040530;第13卷(第5期);第44页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104523581A (zh) | 2015-04-22 |
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