CN104173343A - 一种米力农化合物及含有该化合物的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
一种米力农化合物及含有该化合物的药物组合物。本发明采用乳酸助溶并且调整pH值，从而防止了采用盐酸等pH调节所带来的Cl一过高等可能引发的高氯血症。另外，本发明处方合理，质量标准高，杂质含量低，生物利用度高，在安全有效和质量稳定上有独特的优势，具有国际水准及更加突出的优势。
Description
技术领域
本发明涉及一种米力农化合物及其药物组合物，以及用所述组合物制备的药物组合物的制备方法。
背景技术
米力农（milrinone，又称甲氰吡酮，米利酮）为类白色结晶粉末，无臭，在水或乙醇中几乎不溶，在稀盐酸中略溶，一般采用1-（4-吡啶基）-丙酮为起始原料；与原甲酸三乙酯，乙酸酐室温下反应制得1-乙氧基-2-（4-吡啶基）-乙烯基甲基酮；最后在碱性环境中与氰乙酰胺环合得到米力农；最后用二甲基甲酰胺和水混合溶剂重结晶。
米力农作为一种非强心甙、非儿茶酚胺类的新型强心药，主要适用于对洋地黄、利尿剂、血管扩张剂治疗无效或效果欠佳的各种原因引起的急、慢性顽固性充血性心力衰竭，兼有正性肌力作用和血管扩张作用，是治疗中、重度心力衰竭的首选药物。
作为磷酸二酯酶抑制剂，米力农为氨力农的同类药物，作用机理与氨力农相同。口服和静注均有效，兼有正性肌力作用和血管扩张作用。但其作用较氨力农强10～30倍。耐受性较好。本品正性肌力作用主要是通过抑制磷酸二酯酶，使心肌细胞内环磷酸腺苷（cAMP）浓度增高，细胞内钙增加，心肌收缩力加强，心排血量增加。而与肾上腺素β1受体或心肌细胞Na+、K+ -ATP酶无关。 其血管扩张作用可能是直接作用于小动脉或所致，从而可降低心脏前、后负荷，降低左心室充盈压，改善左室功能，增加心脏指数，但对平均动脉压和心率无明显影响。米力农的心血管效应与剂量有关，小剂量时主要表现为正性肌力作用，当剂量加大，逐渐达到稳态的最大正性肌力效应时，其扩张血管作用也可随剂量的增加而逐渐加强。
CN1679566A中采用乳酸为助溶剂和pH调节剂，制备出一种米力农注射液，其优点是制备工艺简单，临床使用方便，不需要稀释。但由于其剂型为大输液，且每 100ml 含有872mg 氯化钠，额外加入的钠盐所带来的不良反映就给患者特别是心功能不全、心力衰竭的病人带来了额外的安全性方面的危险，且该大输液还另外有运输不便、增加药品的光照程度从而影响药品稳定性等缺点。
CN102552121A中提供一种新的米力农注射液及其制备方法。该米力农注射液为小水针（也称小体积注射液），稳定性好、米力农有关物质（杂质）含量低、临床使用效果好、不增加患者的钠盐摄入，可在临床使用时根据患者的具体情况与葡萄糖注射液或氯化钠注射液配置后静脉滴注。
CN100581546C提供的盐酸米力农注射液中，米力农作为主药成分纯度高达99 . 8995 ％（未经实际验证），乳酸替代盐酸后制备的注射液的有关物质含量有所升高，米力农作为主药成分纯度为 98 . 6796 ％（未经实际验证）。
CN103655562A提供了一种注射用米力农药物组合物，以盐酸半胱氨酸为助溶剂和pH调节剂，以依地酸钠钙为等渗调节剂。
CN101152180A中在制备米力农注射液时，采用醋酸、磷酸或硫酸中的一种或数种作为pH调节剂和助溶剂。长期试验后发现醋酸、磷酸或硫酸米力农注射液中的有关物质含量比乳酸米力农注射液的含量显著降低。
本申请人早期的专利CN102579329A提供了一种乳酸米利农注射用药物组合物，加入了最佳剂量的维生素C及葡甲胺，以解决使用乳酸助溶时稳定性以及澄明度差的问题。
但是现有技术中的米力农注射液的杂质含量明显偏高，对米力农的药效和生物利用度产生了一定的影响；另一方面，杂质含量较高有可能产生一定的副作用，由此提出本发明。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种杂质含量较低的米力农注射液；
本发明的另一个目的在于提供一种制备米力农注射液的方法。
本发明的目的可以通过以下方式得以实现：
本发明为提高米力农注射液的疗效，减少杂质含量，改进了米力农注射液的配方和生产工艺，尽可能的减少注射液中有关杂质的含量，提高了米力农注射液的药效。
为实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：
一种米力农药物组合物，其配方如下：
米力农 1g
氯化钠 9g
乳酸 适量
注射用水 1000ml
一种米力农注射液的制备方法，其具体步骤为：
在少量水，低的pH环境，加热下一次性加入米力农，搅拌使米力农完全溶解，加入高浓度活性炭；缓慢加入注射用水至一定量，保温搅拌下一次性加入氯化钠至溶解完全，并加入适当浓度的活性炭；加入注射用水至全量，保温搅拌下加入低浓度活性炭并调节pH，煮沸热过滤；料液循环精滤；灌装湿热灭菌后保存。
优选的，一种米力农注射液的制备方法：（1）在150 ml水中加入乳酸调节pH为2.0，搅拌下升温至80℃，升温后搅拌下加入处方量的米力农，继续搅拌10-20分钟。加入0.15%的活性炭，继续搅拌10-15分钟。（2）在上述混合液中加入500ml的水，保温在75-80℃，然后加入处方量的氯化钠，加入0.10%的活性炭，恒温下继续搅拌10-15分钟。（3）加入水至全量，保温在75-80℃，加入浓度为0.05%的活性炭，搅拌10-15分钟，用适量的乳酸调节pH在3.0-4.3。将已经配好的溶液煮沸热过滤除去活性炭。（4）由卫生泵将药液经0.45μm、0.22μm筒式过滤器过滤循环回流。取样检测中间产品质量合格后，再用0.22μm微孔滤膜筒式过滤器循环精滤。（5）灌装封口，121℃、15分钟湿热灭菌、检漏，灯检，贴签、包装、检验、入库。
与现有技术中米力农注射液的制备方法相比，本发明制备工艺的特点在于：（1）在含有少量注射用水，高温度低pH值的环境下加入全部米力农（2）高温高酸性环境下分3次加入活性炭的浓度由高到底，避免了现有技术中加入高浓度活性炭造成对主药的吸附作用（3）多次的循环精滤，保证了除菌效果。
与现有技术相比，本发明注射液的有益效果是杂质含量低，安全性高，副作用小，药效好。
根据本发明的有益效果，本发明人推测：高温高酸性环境有利于米力农的充分溶解；活性炭的加入工艺和浓度的提高可以增强其除热原和杂质的效果，避免了注射液中因含有过多的杂质而导致的副作用的产生，同时不会对主药产生过多的吸附。
针对以上的推测，本发明人尚无确切的理论性证据，但对于本发明的工艺研究一直在进行中。
附图说明
附图1：本发明所述米力农注射液的生产工艺流程。
具体实施方式
实施例1
米力农1g
氯化钠9g
乳酸 适量
注射用水 1000ml
制备工艺：
（1）在150 ml水中加入乳酸调节pH为2.0左右，搅拌下升温至80℃，升温后搅拌下加入1g米力农，继续搅拌10-20分钟。然后加入适量的浓度为0.15%的活性炭，继续搅拌10-15分钟。
（2）在上述混合液中加入500ml的水，使之温度保持在75-80℃，然后加入9g氯化钠，同时加入适量的0.10%的活性炭，在该温度下继续搅拌10-15分钟。
（3）加入水至全量，使之温度保持在75-80℃，同时加入适量的0.05%的活性炭，搅拌10-15分钟，用适量的乳酸调节pH在3.0-4.3。将已经配好的溶液煮沸10分钟，热过滤除去活性炭。
（4）由卫生泵将药液经0.45μm、0.22μm筒式过滤器过滤循环回流。取样检测中间产品质量合格后，再用0.22μm微孔滤膜筒式过滤器循环精滤。
（5）灌装封口，121℃、15分钟湿热灭菌、检漏，灯检，贴签、包装、检验、入库。
实施例2
米力农 2g
氯化钠 18g
乳酸 适量
注射用水 2000ml
制备工艺：
（1）在300ml水中加入乳酸调节pH为2.0左右，搅拌下升温至80℃，升温后搅拌下加入1g米力农，继续搅拌10-20分钟。然后加入适量的浓度为0.15%的活性炭，继续搅拌10-15分钟。
（2）在上述混合液中加入1000ml的水，使之温度保持在75-80℃，然后加入9g氯化钠，同时加入适量的0.10%的活性炭，在该温度下继续搅拌10-15分钟。
（3）加入水至全量，使之温度保持在75-80℃，同时加入适量的0.05%的活性炭，搅拌10-15分钟，用适量的乳酸调节pH在3.0-4.3。将已经配好的溶液热过滤除去活性炭。
（4）由卫生泵将药液经0.45μm、0.22μm筒式过滤器过滤循环回流。取样检测中间产品质量合格后，再用0.22μm微孔滤膜筒式过滤器循环精滤。
（5）灌装封口，121℃、15分钟湿热灭菌、检漏，灯检，贴签、包装、检验、入库。
比较例1
按照常规方法，在1000ml水中加入适量的乳酸，将1g的米力农加入到该酸性溶液中，搅拌至完全溶解。在上述溶液中加入处方量的氯化钠，搅拌至全溶后，加入一定量的0.05%的活性炭，加热煮沸10分钟后热过滤,由卫生泵将药液经0.45μm、0.22μm筒式过滤器过滤循环回流。取样检测中间产品质量合格后，再用0.22μm微孔滤膜筒式过滤器循环精滤。灌装封口，121℃、15分钟湿热灭菌、检漏，灯检，贴签、包装、检验、入库。
比较例2
按照常规方法，在1000ml水中加入适量的乳酸。将1g的米力农加入到该酸性溶液中，搅拌至完全溶解。在上述溶液中加入处方量的氯化钠，搅拌至全溶后，加入一定量的0.10%的活性炭，加热煮沸10分钟后热过滤由卫生泵将药液经0.45μm、0.22μm筒式过滤器过滤循环回流。取样检测中间产品质量合格后，再用0.22μm微孔滤膜筒式过滤器循环精滤。灌装封口，121℃、15分钟湿热灭菌、检漏，灯检，贴签、包装、检验、入库。
比较例3
按照常规方法，在1000ml水中加入适量的乳酸，将1g的米力农加入到该酸性溶液中，搅拌至完全溶解。在上述溶液中加入处方量的氯化钠，搅拌至全溶后，加入一定量的0.15%的活性炭，加热煮沸10分钟后热过滤后由卫生泵将药液经0.45μm、0.22μm筒式过滤器过滤循环回流。取样检测中间产品质量合格后，再用0.22μm微孔滤膜筒式过滤器循环精滤。灌装封口，121℃、15分钟湿热灭菌、检漏，灯检，贴签、包装、检验、入库。
比较例4
按照常规方法，在1000ml水中加入适量的乳酸，将1g的米力农加入到该酸性溶液中，搅拌至完全溶解。在上述溶液中加入处方量的氯化钠，搅拌至全溶后，加入一定量的0.20%的活性炭，加热煮沸10分钟后热过滤由卫生泵将药液经0.45μm、0.22μm筒式过滤器过滤循环回流。取样检测中间产品质量合格后，再用0.22μm微孔滤膜筒式过滤器循环精滤。灌装封口，121℃、15分钟湿热灭菌、检漏，灯检，贴签、包装、检验、入库。
其中实施例1和比较例1-4中，为了比较在不同的煮沸时间下米力农的损耗，重复配置米力农注射液分别煮沸15,20,25,30分钟后热过滤出去活性炭制成成品备用，具体参数参见表1。
比较例5
按照本发明实施例1中的步骤（1）（2）（3）中各物质的加入量和生产工艺制备1000ml的米力农注射液，将米力农注射液由卫生泵经0.22μm筒式过滤器过滤循环回流，取样检测合格后灌装封口，121℃、15分钟湿热灭菌后保存。
比较例6
按照本发明实施例1中的步骤（1）（2）（3）中各物质的加入量和生产工艺制备1000ml的米力农注射液，将米力农注射液由卫生泵经0.45μm筒式过滤器过滤循环回流，取样检测合格后灌装封口，121℃、15分钟湿热灭菌后保存。
实验例1
本实验例主要是检验活性炭对米力农的吸附。
在注射液配制中，通常加入适量的浓度为0.01%-0.5%（g/ml）的活性炭以提高药液的澄明度及吸附热原的作用，同时也可能对主药产生一定的吸附作用。在专利CN102579329A中曾经给出了不同浓度的活性炭对药液澄明度和颜色以及米力农含量的影响验证实验，证明了活性炭对主药米力农存在一定的吸附，且随着活性炭浓度的增加对米力农的吸附明显。所以为了保证活性炭除热原的效果，一般在注射液配制过程中参考使用浓度为0.05%的活性炭吸附20-30分钟。
本发明采用3次阶梯式加入适量的不同浓度的活性炭，一次热过滤的方式，以增加活性炭的除热原效果，同时又不影响药液的澄明度，避免活性炭对主药产生吸附。
其中实验号1为按照常规方法配制的1000ml没有经过活性炭吸附过的，各物质用量和实施例1中相同的米力农注射液。
实验号6为按本发明配制步骤配制的1000ml米力农的注射液。观察药液澄明度并测定前后米力农含量的比例。
表1 不同浓度活性炭对米力农的吸附
由以上实验结果可见，脱碳后溶液澄明度和颜色无明显变化。本发明中采用的脱碳过程与一般方法中采用的脱碳过程相比，对米力农的吸附显著降低，减少了脱碳过程中米力农的损失。
实验例2
本实验例是测定注射液中杂质含量。
（1）试验设计：精密量取本发明供试品溶液1ml，置于100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置于10ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；取米力农有已知杂质 [1,6-二氢-2-甲基-6-氧代-（3,4’-二吡啶）5-酰胺]对照品适量，精密称定，用流动相制成每1ml约含1ug的溶液，作为系统适用性实验溶液，将各样品分别在60℃高温和4500LX条件下放置10天。
（2）测定方法：有关物质测定：照高效液相色谱法（中国药典 2010年版二部附录VD法）测定。色谱条件：辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸氢二甲溶液（取磷酸氢二钾2.7g，加水800 ml溶解后，加三乙胺2.4 ml，用磷酸调节pH至7.5）：乙睛（80:20）流动相，检测波长为220 nm。供试品溶液的色谱图中，如有与对照品相应的杂质峰，其峰面积不得大于0.1%，其他杂质峰面积不得大于0.2%。
本发明与中国专利CN1679566A权利要求2（含米力农0.2mg/ml、氯化钠0.72mg/ml、乳酸0.28mg/ml），中国专利CN102552121A权利要求2、3、4（米力农的优选浓度1mg/ml，氯化钠的浓度范围0.85-0.92mg/ml，乳酸浓度范围0.96-1.29mg/ml）以及中国专利CN 102579329A（米力农1.1mg/ml，氯化钠9mg/ml，维生素C1.65mg/ml，葡甲氨1.1mg/ml，乳酸1.44mg/ml）中有关物质和其他杂质测定结果的比较，如下表2。
表2 有关杂质的测定
通过上述实验，表明采用本发明的米力农注射液有关物质含量显著降低。
实验例3
本发明是针对各步骤中能够影响米力农注射液质量高低的研究性实验。
（1）初始溶液的pH和初始升温温度对米力农溶解度的影响实验。
在150ml注射用水中加入适量的乳酸，调节溶液的pH，升温至一定温度℃，搅拌下加入1g的米力农，该温度下继续搅拌10-15分钟，观察溶液的澄明度，并按照本发明步骤制备成品米力农注射液，测定米力农在溶液中的残余量，并与初始米力农的质量进行对比。
表3初始pH和升温温度的影响
经过实验对比，将步骤（1）中溶液的温度设定在78-83℃，pH设定在2.0，能得到无色澄明的米力农溶液，从表3中得出，本发明步骤（1）中的优选温度为80℃，pH设定为2.0。
（2）保温温度对米力农注射液的影响
按照本发明工艺步骤（1）制备含有米力农和乳酸的水溶液，并按照步骤（2）和步骤（3）中的制备工艺，对米力农的保温温度进行筛选，实验结果如表4所示。
表4制备工艺参数实验
经过实验证明，在本发明制备工艺中，步骤（2）和步骤（3）中所设定的温度范围合理。
(3)精滤对产品除菌效果的影响
微孔滤膜精滤是在静压差作用下，小于膜孔的粒子通过滤膜，大于膜孔的粒子则被截留到膜面上，使大小不同的组分得以分离。其中0.45微米滤膜可以除颗粒和大多数细菌微生物，0.22微米的滤膜精滤除菌可以达到GMP或者药典规定的除菌99.99%的要求。本发明注射液在精滤前后除菌效果如图所示。
表5本发明除菌效果
通过实验表明，本发明中的精滤装置的除菌效果要优于文献中所报道的精滤方法，有效的提高的产品的安全性。
实验例4
本实验考察了按照本发明实施例1中米力农注射液的制备工艺生产的米力农注射液对大鼠心衰情况的的改善。
大鼠100只，随机分为10组，每组10只，乌拉坦腹腔麻醉，仰卧固定于恒温手术台上，四肢皮下插入心电图电极，待心电、体温（37℃）稳定后，胸锁乳突肌内侧分离右颈总动脉，结扎，左心室插管，经压力换能器与多导生理记录仪连接，用于测量左心室功能指标；分离右侧股动脉，动脉插管，经压力换能器与多导生理记录仪连接，用于记录动脉血压变化；分离右侧股静脉，静脉插管，用于静脉给药。术后观察各指标，稳定后，取各样品组， 按照0.3mg/kg 剂量静脉给药，记录给药后20min的数据。其中样品组1-4为按照本发明步骤制备的米力农注射液，样品组5-9按照对比文献中的步骤配制的米力农注射液，见表6。
样品1组：优选处方制成的样品（米力农 1g、氯化钠 9g、乳酸 适量、加注射用水至1000ml )
样品 2 组：米力农 0.9g、氯化钠 8.5g、加注射用水至 1000ml 制成的样品
样品 3 组：米力农1.2g、氯化钠7g、乳酸1.6g、加注射用水至 1000ml 制成的样品
样品 4 组：米力农1.15g、氯化钠9g、乳酸1.5g、加注射用水至 1000ml 制成的样品
样品5组（CN102552121A）：米力农10g;氯化钠8.8g;乳酸11.2g;加注射用水至10升。
样品6组（CN1679566A）：每100ml注射水中，加入米力农0.02g; 氯化纳0.872g; 乳酸0.028g。
样品7组（CN101152180A）：米力农5g；氯化钠40g；醋酸，磷酸，或者硫酸中的一种，加水至5升。
样品8组（CN100581546C）：米力农 5g;氯化钠 45g/L;盐酸适量，加注射用水至5升。
样品9组（CN102579329A）：米力农1.1g；氯化钠9g；乳酸1.44g；葡甲氨1.1g；维生素C1.65g，加水至1000ml。
空白对照组：生理盐水
表6实验结果如下：
表6药效学实验结果
注：*与空白对照组相比P < 0.05; **与空白对照组相比P <0.01.
结果显示：各给药组动物的LVsP、＋dp/dtmax均明显升高，提示各组样品均可提高心肌收缩力。本发明最佳实施例样品1组效果最为显著（P<0.01）,药效最强。
实验例5
本实验考察了按照本发明实施例1中生产的米力农注射液对导致大鼠低血压副作用的情况。
采用尾容积法测定实施例10中的各组大鼠在给药前后清醒状态下大鼠的间接血压（收缩压）。血压在85～115mmHg范围为正常血压大鼠；各种造型处理后凡血压比处理前高20mmHg（大于正常血压三个标准差值）以上且高于115mmHg者确定为高血压模型的形象。空白组为大鼠在注射生理盐水前后的血压值。见表7
表7副作用考察结果
通过实验数据表明，按照本发明工艺步骤生产的米力农注射液所产生的副作用较小。
Claims (7)
1.一种米力农的化合物及其药物组合物，剂型为注射液，由浓度1mg/ml的米力农、9mg/ml的氯化钠、适量的乳酸和注射用水组成，其特征在于：注射液中的已知杂质含量为0.012-0.020%，未知杂质含量为0.018-0.027%。
2.按照权利要求1所述的米力农的药物组合物，其特征在于：所述米力农注射液的已知杂质含量为0.012-0.018%，未知杂质含量为0.018-0.025%。
3.一种米力农药物组合物的制备方法，其特征在于：其步骤为（1）在150ml注射用水中加入乳酸调节pH为2.0，升温至78-83℃，搅拌下加入处方量的米力农至全溶后，加入活性炭，搅拌10-15分钟；（2）加入500ml注射用水降温至73-78℃，保温搅拌下加入处方量的氯化钠至全溶，加入活性炭，保温搅拌10 - 15分钟；（3）加入注射用水至全量后，73-78℃下加入活性炭，乳酸调节溶液的pH在3.0-4.3，搅拌10-15分钟后，煮沸10分钟热过滤，除炭收集滤液；（4）由卫生泵将药液经筒式过滤器循环精滤；（5）灌装封口后，121℃、15分钟湿热灭菌，包装入库。
4.按照权利要求3所述的米力农药物组合物的制备方法，其特征在于：步骤（1）中的药液的升温温度为80℃，活性炭的浓度为0.15%。
5.按照权利要求3所述的米力农药物组合物的制备方法，其特征在于：步骤（2）中的保温温度为75-80℃，活性炭的浓度为0.10%。
6.按照权利要求3所述的米力农药物组合物的制备方法，其特征在于：步骤（3）中的保温温度为75-80℃，活性炭的浓度为0.05%。
7.按照该权利要求3所述的米力农药物组合物的制备方法，其特征在于：步骤（4）中药液经0.45μm、0.22μm筒式过滤器过滤循环回流，取样检测中间产品质量合格后，再用0.22μm微孔滤膜经筒式过滤器循环精滤。
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Denomination of invention: A kind of milrinone compound and pharmaceutical composition containing the compound Effective date of registration: 20220916 Granted publication date: 20150617 Pledgee: China Minsheng Banking Corp Wuhan branch Pledgor: LANGTIAN PHARMACEUTICAL (HUBEI) CO.,LTD. Registration number: Y2022420000295 |
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Date of cancellation: 20231114 Granted publication date: 20150617 Pledgee: China Minsheng Banking Corp Wuhan branch Pledgor: LANGTIAN PHARMACEUTICAL (HUBEI) CO.,LTD. Registration number: Y2022420000295 |
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Denomination of invention: A Milinon compound and a pharmaceutical composition containing the compound Effective date of registration: 20231206 Granted publication date: 20150617 Pledgee: China Minsheng Banking Corp Wuhan branch Pledgor: LANGTIAN PHARMACEUTICAL (HUBEI) CO.,LTD. Registration number: Y2023980069646 |
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