CN105622528B - 一种治疗肺动脉高压的化合物及其应用 - Google Patents
一种治疗肺动脉高压的化合物及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105622528B CN105622528B CN201610067348.1A CN201610067348A CN105622528B CN 105622528 B CN105622528 B CN 105622528B CN 201610067348 A CN201610067348 A CN 201610067348A CN 105622528 B CN105622528 B CN 105622528B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pulmonary hypertension
- compound
- formula
- application
- pharmaceutical composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种治疗肺动脉高压的化合物及其制备方法，以及含有该化合物的药物组合物及其应用，该药物组合物由活性成分和药剂学上可用的辅料制备而成，所述的活性成分的结构式如式Ⅱ所示，其可治疗肺动脉高压，尤其适合治疗低氧血症所致的肺动脉高压。
Description
技术领域
本发明属于化合物生物活性技术领域，具体而言，涉及一种治疗肺动脉高压的化合物、含有该化合物的药物组合物及其应用。
背景技术
肺动脉高压是一种以肺小动脉血管重构、肺动脉血管平滑肌增殖为病理特征，引起慢性毛细血管前肺动脉高压，增强肺动脉血管张力导致右心衰的严重威胁人类生命健康的疾病。与高血压不同，肺高压具有生存率低、预后不良，临床治疗困难的特点。患者5年期生存率与乳腺癌相当。降低血压的常见药物如ACEI类，ARB类并不能用于肺高压的治疗。目前针对肺动脉高压的治疗手段主要是通过药物诱导肺动脉血管舒张，从而直接降低血管张力，达到降压目。例如NO吸入剂、内皮素拮抗剂以及环前列素类似物等药物。这些治疗肺动脉高压的药物能一定程度的缓解肺高压的症状，然而患者接受治疗情况下的中位生存数仅为2.7年，寻找新的特异性治疗药物显得尤为重要。
发明内容
近年来，随着对肺动脉高压病理机理的研究不断深入，针对肺高压的治疗手段逐渐从单纯的对症治疗向对因治疗转变，具有新的作用机制的抗压药物的发现和使用、从病理机制入手，多层次地干扰肺动脉高压的发病过程，始终是这类药物研究的热点。
本发明人在遵循上述研究理念的指导下，通过大量试验研究并不懈探索，最终筛选到一种新型治疗肺动脉高压的化合物。因此，本发明的目的在于提供一种治疗肺动脉高压的化合物及其制备方法，以及包含该化合物的药物组合物及其应用。具体地，本发明提供的技术方案概况如下：
一种治疗肺动脉高压的化合物，其结构式如式Ⅱ所示：
上述治疗肺动脉高压的化合物的制备方法包括如下步骤：
(1)化合物Ⅰ的合成
将1,4-二氮杂环-1-甲酸乙酯加入到反应容器中，再加入反应溶剂吡啶，室温下滴加乙基磺酰氯，滴加完毕，继续室温搅拌至充分反应后，加入稀盐酸和乙酸乙酯，萃取，静置分层，分出有机层，干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物Ⅰ；
(2)化合物Ⅱ的合成
将化合物Ⅰ加入到无水甲醇中，分批缓慢加入硼氢化钠，室温搅拌至充分反应后，减压浓缩除去大部分甲醇，降温至0℃，滴加稀盐酸，有白色固体析出，再加入水和乙酸乙酯，萃取，分层，分出有机相，干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物Ⅱ。
一种治疗肺动脉高压的药物组合物，由活性成分和药剂学上可用的辅料制备而成，所述的活性成分包括上述式Ⅱ所示的化合物。进一步优选地，所述的药剂学上可用的辅料包括如淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、硬脂酸镁、微粉硅胶、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇、甘氨酸等混合制成的各种剂型，例如，可制成水针剂、片剂、缓释片、滴丸、颗粒剂、粉针剂、胶囊剂、微粒剂。优选剂型为片剂、胶囊剂。
通过实验研究发现，本发明化合物对低氧所致肺动脉高压动物模型有非常明显的治疗作用，因此本发明还提供了该化合物的新用途，即：上述式Ⅱ化合物在制备治疗肺动脉高压的药物中的应用。
需要说明的是，本发明所述的肺动脉高压涵盖了已知多种致病机理导致的肺动脉高压，如动脉性肺动脉高压(包括特发性、可遗传性、药物和毒物所致及新生儿持续性)、左心疾病相关性肺动脉高压(包括心脏收缩功能不全、舒张功能不全和瓣膜病)、肺部疾病或低氧血症所致肺动脉高压(包括慢性阻塞性肺疾病、肺间质性疾病、睡眠呼吸暂停综合征、慢性高原病)、慢性血栓栓塞性肺动脉高压，以及其他不明因素所致肺动脉高压，其中，对于低氧血症所致的肺动脉高压应用效果更为显著。
具体实施方式
以下是本发明药物的制备实施例和动物试验例。如下实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和应用本发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于这里的实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
实施例1：CS303的制备
(1)化合物Ⅰ的合成
将1,4-二氮杂环-1-甲酸乙酯(159g，0.924mol)加入到三口烧瓶中，再加入吡啶(2.5L)，室温下滴加乙基磺酰氯(141.9，1.1mol)，滴加完毕，继续室温搅拌2小时，TLC点板(碘显色)监测原料斑点消失，加入稀盐酸和乙酸乙酯，萃取，静置分层，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到白色固体化合物Ⅰ268.4g，收率91％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm4.12(t，2H)，3.61(t，2H)，3.09(m，2H)，2.98-2.86(m，4H)，2.64(m，2H)，1.68(m，2H)，1.29(m，3H)，1.27(m，3H)；ESI/MS：m/z＝265(M+H)+。
(2)化合物CS303(式Ⅱ)的合成
将化合物Ⅰ(260g，0.98mol)加入到无水甲醇4L中，分批缓慢加入硼氢化钠(93g，2.45mol)，室温搅拌4小时，TLC点板(碘显色)监测原料斑点消失，减压浓缩除去大部分甲醇，降温至0℃，滴加稀盐酸，有白色固体析出，再加入水和乙酸乙酯，萃取，分层，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到白色固体化合物CS303171.8g，收率79％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm4.59(s，2H)，3.60(t，2H)，3.08(m，2H)，2.99-2.87(m，4H)，2.65(m，2H)，1.96(s，1H)，1.69(m，2H)，1.28(m，3H)；ESI/MS：m/z＝223(M+H)+。
实施例2：CS303对低氧所致肺动脉高压的影响试验
SD大鼠，雄性，体重200±20g，随机分为五组，即正常对照组、模型对照组、CS303低剂量组(13mg/kg/d)、CS303中剂量组(26mg/kg/d)、CS303高剂量组(52mg/kg/d)，每组10只。正常对照组大鼠在常压环境饲养，其余各组大鼠置于全自动调节低压低氧舱内(大气压约50kPa，氧浓度10％)饲养，进行间断性低氧，每天进行8小时，持续6周。CS303治疗组是建模开始2周后，在每次缺氧前灌胃给药1次，持续4周。正常对照组和模型对照组在建模开始2周后，于每次缺氧前灌胃给予相当量的溶剂作为对照。
(1)血流动力学指标测定：自大鼠右侧颈外静脉插入充有肝素溶液(0.9％氯化钠溶液+肝素10U/m1)的聚乙烯塑料微导管，导管的另一端与微型压力传感器相连监测压力变化，在压力波形的引导下，导管经上腔静脉进入右房、三尖瓣口、右室(RV)，最后进入肺动脉干，测定平均肺动脉压(mPAP)等。另一充盈肝素溶液的微导管插入左侧颈总动脉通过微型压力传感器测定平均颈总动脉压(mCAP)。稳定30min后，应用POWERLAB多道智能生理信号采集和记录系统采集、记录和分析各项指标。
根据表1的试验结果可以看出，低氧模型对照组的平均肺动脉压显著高于常压正常对照组(P<0.01)，说明低氧处理诱导了明显的肺动脉高压，CS303低、中、高给药组的平均肺动脉压均显著低于低氧模型对照组(P<0.05或P＜0.01)，表明CS303有显著降低低氧诱发的肺动脉高压的作用。研究结果还提示，CS303在降低肺动脉压的同时对体循环血压(平均颈总动脉压)也有一定的降低作用。
表1各组大鼠血流动力学指标比较
模型对照组与正常对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；
CS303治疗组与模型对照组比较，#P＜0.05，##P＜0.01。
(2)右心室(RV)肥厚指标的测定：实验结束后，剖胸取出小鼠心脏，剪去心房组织。沿室间隔边缘分离出RV，左心室(LV)和室间隔(S)，用滤纸吸干水分后称量RV，LV和S的重量，以RV/(LV+S)比值来反映RV肥厚程度。
(3)肺血管病理检测：从右肺下叶相同部位取组织块，置于10％中性甲醛(pH7.4)中固定2天。常规石蜡包埋，连续切片，苏木精-伊红染色及弹力纤维染色(Har’t改良法染色弹力纤维，VanGieson复染)，光镜下观察肺小动脉形态学变化。并用图像分析仪测量弹力纤维染色切片中与呼吸性细支气管及肺泡管伴行的肺小动脉(直径小于100μm)的外径(ED)、动脉中层壁厚(MT)、管壁中层横截面积(MA)、血管管腔横截面积(VA)和血管总横截面积(TAA)，然后分别计算血管壁中层厚度占外径的百分比(MT％)，血管壁中层横截面积占血管总横截面积的百分比(MA％)，反映肺小血管管壁增厚程度。每只大鼠肺切片共测量6～10条肺小动脉的上述指标，计算出均数作为该只大鼠的血管指标并行统计学分析。
根据表2的试验结果可以看出，正常对照组右心室无增厚，模型对照组右心室明显肥厚，右心室肥厚指数RV/(LV+S)明显升高。病理检测发现：右心室可见肥大的心肌细胞，肺小动脉壁增厚，管腔狭窄。而CS303各剂量组可有效改善这些病例症状，且有一定的剂量依赖性。
表2各组大鼠右心室肥厚指标比较
模型对照组与正常对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；
CS303治疗组与模型对照组比较，#P＜0.05，##P＜0.01。
Claims (4)
1.一种治疗肺动脉高压的药物组合物，其特征在于，由活性成分和药剂学上可用的辅料制备而成，所述的活性成分为式Ⅱ化合物：
。
2.根据权利要求1所述治疗肺动脉高压的药物组合物，其特征在于，所述的药剂学上可用的辅料包括淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、硬脂酸镁、微粉硅胶、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇。
3.式Ⅱ化合物在制备治疗肺动脉高压的药物中的应用，所述的式Ⅱ化合物为
。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的肺动脉高压为低氧血症所致的肺动脉高压。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610067348.1A CN105622528B (zh) | 2016-02-01 | 2016-02-01 | 一种治疗肺动脉高压的化合物及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610067348.1A CN105622528B (zh) | 2016-02-01 | 2016-02-01 | 一种治疗肺动脉高压的化合物及其应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105622528A CN105622528A (zh) | 2016-06-01 |
| CN105622528B true CN105622528B (zh) | 2017-12-15 |
Family
ID=56037912
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610067348.1A Active CN105622528B (zh) | 2016-02-01 | 2016-02-01 | 一种治疗肺动脉高压的化合物及其应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105622528B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105175410A (zh) * | 2015-10-14 | 2015-12-23 | 湖南华腾制药有限公司 | 三嗪类化合物及其制备方法和抗肿瘤应用 |
| CN105263910A (zh) * | 2013-02-18 | 2016-01-20 | 斯克利普斯研究所 | 具有治疗潜力的血管加压素受体调节剂 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011506295A (ja) * | 2007-12-05 | 2011-03-03 | アストラゼネカ アクチボラグ | ピペラジン誘導体およびそのレプチン受容体モジュレータとしての使用 |
-
2016
- 2016-02-01 CN CN201610067348.1A patent/CN105622528B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105263910A (zh) * | 2013-02-18 | 2016-01-20 | 斯克利普斯研究所 | 具有治疗潜力的血管加压素受体调节剂 |
| CN105175410A (zh) * | 2015-10-14 | 2015-12-23 | 湖南华腾制药有限公司 | 三嗪类化合物及其制备方法和抗肿瘤应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105622528A (zh) | 2016-06-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN100999470B (zh) | 一种丹参丹酚酸a及制剂 | |
| US8835134B2 (en) | Cycloastragenol monoglucoside, preparation, pharmaceutical composition and application thereof | |
| CN101311160B (zh) | 一种丹参丹酚酸a的制备方法 | |
| CN101230003B (zh) | 一种丹参丹酚酸a的制备方法 | |
| CN101744863B (zh) | 柿叶提取物制剂及其制备方法和用途 | |
| CN107441078A (zh) | 一种治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法和用途 | |
| CN1931236B (zh) | 一种由丹参和红景天制成的药物组合物 | |
| CN102146057A (zh) | C19-二萜生物碱及其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物及用途 | |
| CN101759672B (zh) | 丹参丹酚酸b | |
| CN107118250B (zh) | 一种no供体型齐墩果酸衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN103494868B (zh) | 大麻药总皂苷的抗动脉粥样硬化、调血脂及抗心肌缺血作用 | |
| CN105622528B (zh) | 一种治疗肺动脉高压的化合物及其应用 | |
| CN107648479A (zh) | 一种用于治疗高血压的中药组方及其制品 | |
| CN101006984A (zh) | 一种丹参丹酚酸a、三七提取物的注射制剂及其制备方法和应用 | |
| CN113116868B (zh) | 四氢次大麻酚在肺动脉高压的预防和/或治疗中的应用 | |
| CN102475766B (zh) | 一种治疗心力衰竭的药物组合物及其制备方法和用途 | |
| CN102370699A (zh) | 芪参益气滴丸在制备改善心肌纤维化和心肌肥厚的药物中的应用 | |
| CN101696166B (zh) | 一种丹参丹酚酸a的制备方法 | |
| CN101269062B (zh) | 马钱素在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用 | |
| CN103622985B (zh) | 苦龙胆酯苷治疗肺动脉高压的作用及其应用 | |
| CN100574754C (zh) | 一种白花前胡总香豆素提取物的制备方法 | |
| CN100512827C (zh) | 一种白花前胡总香豆素提取物中药片及其制备方法及应用 | |
| CN108159246A (zh) | 一种防治心肾综合征的中药组合物 | |
| CN100589800C (zh) | 一种白花前胡总香豆素提取物中药制剂及其制备方法及应用 | |
| CN103040807A (zh) | 去-o-甲基毛狄泼老素在制备治疗高血压药物中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Hao Jie Inventor after: Feng Xianjun Inventor after: Shi Guangcan Inventor after: Li Jianhua Inventor after: Li Yanru Inventor after: Zhong Jiateng Inventor before: Bai Lingqiang |
|
| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20171114 Address after: 453100 No. 88 health Road, Weihui, Henan, Xinxiang Applicant after: The First Affiliated Hospital of Xinxiang Medical University Address before: 721001 Zhongshan West Road Baoji city Shaanxi province Jintai District No. 78 Chen Ji pharmaceutical Applicant before: Bai Lingqiang |
|
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20200413 Address after: 211800 No. 22 Tianpu Road, Jiangbei New District, Nanjing City, Jiangsu Province Patentee after: NANJING EASEHEAL PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 453100 No. 88 health Road, Weihui, Henan, Xinxiang Patentee before: THE FIRST AFFILIATED HOSPITAL OF XINXIANG MEDICAL University |
|
| TR01 | Transfer of patent right |