CN109620821A - 双氯芬酸钠在用于舒张预收缩的气管平滑肌及治疗哮喘中的应用 - Google Patents

双氯芬酸钠在用于舒张预收缩的气管平滑肌及治疗哮喘中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及双氯芬酸钠(Diclofenac sodium)在用于舒张预收缩的气管平滑肌及用于制备治疗哮喘的药物中的应用，属于医药领域。经试验发现双氯芬酸钠在舒张预收缩的气管平滑肌方面有很大作用。双氯芬酸钠能舒张由高钾引起的气管平滑肌的预收缩舒张百分比达到80.02±2.123％，对由ACh引起的气管平滑肌预收缩舒张百分比达到95±1.528％。此外，利用双氯芬酸钠可舒张预收缩的气管平滑肌，表明双氯芬酸钠有望开发为治疗哮喘的新药。

Description

双氯芬酸钠在用于舒张预收缩的气管平滑肌及治疗哮喘中的 应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及双氯芬酸钠(Diclofenac sodium)在用于舒张预收缩的气管平滑肌中的应用，可以用于治疗哮喘的新药开发。
背景技术
哮喘是由多种细胞包括气道的炎性细胞和结构细胞(如嗜酸粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等)和细胞组分(cellularelements)参与的气道慢性炎症性疾病。这种慢性炎症导致气道高反应性，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和(或)清晨发作、加剧，多数患者可自行缓解或经治疗后缓解。哮喘发病的危险因包括宿主因(遗传因素)和环境因素两个方面。哮喘疾病不仅本身不容易完全根治，而且还会引发多种其他疾病，比如：自发性气胸、肺部感染、呼吸衰竭、慢性支气管炎、肺气肿、肺心病等等。哮喘的周期性发作会导致患者失眠、疲劳、活动量减小，严重影响正常的学习工作。目前，全世界约有三亿哮喘患者，中国约有一千万左右哮喘患者，而且哮喘患者人数仍然在逐年上升，哮喘已然成为一种严重威胁人类健康的慢性呼吸系统疾病。目前的医疗水平仍然不能根治哮喘，只能通过药物控制哮喘发作的时间和症状，病情严重的患者必须常年用药以控制哮喘病情的恶化。
哮喘有三个重要的特征：气道平滑肌收缩性增强、气道高反应(AirwayHyperReactivity，AHR)以及气道重塑(AirwayRemodeling)。气道平滑肌的异常收缩是哮喘患者发病时呼吸困难的主要原因。我们通过研究舒张预收缩的气管平滑肌小分子化合物来开发治疗哮喘的新药。
双氯芬酸钠(Diclofenac sodium)，化学名称：2-[(2,6-二氯苯基)氨基]-苯乙酸钠，分子式：C14H10Cl2NNaO2。双氯芬酸钠是一种非甾体类抗炎药，起效较快，主要通过抑制前列腺素的合成而产生镇痛、抗炎、解热作用。国内外对双氯芬酸钠的研究主要涉及以下三个方面：1.用于缓解类风湿关节炎、骨关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、风湿性关节炎等各种关节炎的关节肿痛症状；2.用于治疗非关节性的各种软组织风湿性疼痛、如肩痛、腱鞘炎、滑囊炎、肌痛及运动后损伤性疼痛等；3.用于急性的轻、中度疼痛如：手术后、创伤后、劳损后、痛经、牙痛、头痛等；对发热有一定的解热作用。
双氯芬酸钠舒张气道平滑肌治疗哮喘方面的研究，尚未见国内外有相关报道。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供双氯芬酸钠在用于舒张预收缩的气管平滑肌及用于制备治疗哮喘的药物中的应用。
为了达成上述的目的，本发明一方面提供了双氯芬酸钠在制备用于舒张预收缩的气管平滑肌的药物中的应用。
在一个方面中，所述双氯芬酸钠在患者中的用量为1-2mg/kg/d；优选2mg/kg/d。
在一个方面中，所述药物进一步包含糖粉；优选葡萄糖粉。
在一个方面中，所述糖粉在患者中的用量为30-50mg/kg/d；优选40mg/kg/d。
在一个方面中，在所述药物中，所述双氯芬酸钠与所述葡萄糖粉两者的质量配比为1：20-1：30，优选1：20，或者两者的摩尔配比为1：20-1：40，优选1：35。
在一个方面中，所述患者接受所述药物之后，预收缩的气管平滑肌得到舒张。
在一个方面中，所述患者选自人或非人动物；优选人。
为了达成上述的目的，本发明另一方面提供了双氯芬酸钠在制备用于治疗哮喘的药物中的应用。
在另一个方面中，所述双氯芬酸钠在患者中的用量为1-2mg/kg/d；优选2mg/kg/d。
在另一个方面中，所述药物进一步包含糖粉；优选葡萄糖粉。
在另一个方面中，所述糖粉在患者中的用量为30-50mg/kg/d；优选40mg/kg/d。
在另一个方面中，在所述药物中，所述双氯芬酸钠与所述葡萄糖粉两者的质量配比为1：20-1：30，优选1：20，或者两者的摩尔配比1：20-1：40，优选1：35。
在另一个方面中，所述患者接受所述药物之后，哮喘得到抑制。
在另一个方面中，所述患者选自人或非人动物；优选人。
本发明又一方面提供了一种用于治疗舒张预收缩的气管平滑肌的药物组合物，其包含双氯芬酸钠和药学上可接受的载体。
在又一个方面中，所述药物组合物还包含糖粉；优选葡萄糖粉。
在又一个方面中，在所述药物组合物中，所述双氯芬酸钠与所述葡萄糖粉两者的质量配比为1：20-1：30，优选1：20，或者两者的摩尔配比为1：20-1：40，优选1：35。
在又一个方面中，所述药物组合物可根据常规方法制成药物制剂。制剂过程中，优选将所述双氯芬酸钠与药学上可接受的载体混合或用载体稀释。当载体作为稀释剂时，其可以为固体、半固体或液体。制剂选自片剂、丸剂、粉剂、胶囊、混悬剂、乳剂、溶液剂、气溶胶、注射用溶液等形式。
本发明又一方面提供了一种用于治疗哮喘的药物组合物，其包含双氯芬酸钠和药学上可接受的载体。
在又一个方面中，所述药物组合物还包含糖粉；优选葡萄糖粉。
在又一个方面中，在所述药物组合物中，所述双氯芬酸钠与所述葡萄糖粉两者的质量配比为1：20-1：30，优选1：20，或者两者的摩尔配比为1：20-1：40，优选1：35。
在又一个方面中，所述药物组合物可根据常规方法制成药物制剂。制剂过程中，优选将所述双氯芬酸钠与药学上可接受的载体混合或用载体稀释。当载体作为稀释剂时，其可以为固体、半固体或液体。制剂选自片剂、丸剂、粉剂、胶囊、混悬剂、乳剂、溶液剂、气溶胶、注射用溶液等形式。
本发明的有益效果：通过对实验小鼠离体气管环肌张力的检测，发现双氯芬酸钠具有高效的舒张气管平滑肌的作用，尤其是可舒张高钾诱导的气道平滑肌的预收缩以及乙酰胆碱诱导的气道平滑肌的预收缩，有望应用于缓解哮喘患者发作时气道阻塞的症状。
附图说明
图1为双氯芬酸钠舒张高钾诱导的气道平滑肌的预收缩图之一；
图2为双氯芬酸钠舒张高钾诱导的气道平滑肌的预收缩图之二；
图3为对照组同等实验条件下不能舒张高钾诱导的气道平滑肌的预收缩图；
图4为双氯芬酸钠舒张乙酰胆碱诱导的气道平滑肌的预收缩图之一；
图5为双氯芬酸钠舒张乙酰胆碱诱导的气道平滑肌的预收缩图之二；
图6为对照组同等实验条件下不能舒张乙酰胆碱诱导的气道平滑肌的预收缩图。
具体实施方式
下面结合实施例解释本发明，实施案例仅用于说明本发明。除非特别说明，本发明中所用的技术手段均为本领域技术人员所公知的方法。另外，实施方案应理解为说明性的，而非限制本发明的范围，本发明的实质和范围仅由权利要求书所限定。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明实质和范围的前提下，对这些实施方案中的物料成分和用量进行的各种改变或改动也属于本发明的保护范围。
以下实验方法中所用的实验材料如无特别说明，均可容易地从商业公司获取。
实施例1：
1.小鼠气管的体外分离：
六周龄大体性相近的雄性成年的BALB/c小鼠颈椎脱臼法处死，小鼠腹部朝上固定在解剖板上，剪开胸腔，暴露出心肺组织，移除心脏之后取下从喉结至肺部的一整段组织，将取下的组织在整个实验过程中一直浸泡于PSS溶液(NaCl 135mM，KCl 5mM，MgCl21mM，CaCl22mM，HEPES 10mM，葡萄糖10mM，用5mM的NaOH溶液调pH至7.4)中，然后将分离的组织固定在直径8cm，厚1cm的有机橡胶板上，在体视显微镜下用维纳斯剪小心去除气管外周的结缔组织及内腔中的残留血液，分离出约5-7mm左右的主气管环。
2.小鼠气道平滑肌的张力检测方法：
将分离好的小鼠气管剪成长约5mm的气管环后与挂钩连接，小心衔接张力换能器后置于内有6mLPSS溶液并持续通氧的37℃的恒温水浴槽中。前负荷调至300mg，开始平衡。平衡期间，每15min换液1次，共换液4次。平衡完毕后使用80mM高钾溶液(H-K)或100μM乙酰胆碱(ACh)溶液进行预刺激，充分刺激组织活性后换掉里面含80mM高钾溶液(H-K)或100μMAch的PSS溶液，此时气管环张力至恢复至基线。30min后即可开始试验，使用80mM高钾溶液(H-K)或100μM乙酰胆碱(ACh)溶液再次进行刺激，实验组按照1μM～316μM浓度梯度加入DMSO完全溶解的双氯芬酸钠，看是否引起预收缩的气管环舒张。对照条件下加入同等体积的DMSO，看是否引起预收缩的气管环舒张。
实验结果：
(1)双氯芬酸钠舒张高钾诱导的气道平滑肌的预收缩。
如图1-图2所示，离体小鼠气管环在80mM高钾溶液中随时间推移发生稳定持续的预收缩，当收缩值到达平台期后，按1μM～316μM浓度梯度地加入双氯芬酸钠后收缩的气管环张力随加入双氯芬酸钠浓度的增大而逐渐下降，下降到收缩值80％左右时达到稳定。表明双氯芬酸钠可部分舒张高钾引起的小鼠气道平滑肌收缩，且该药物作用呈现浓度依赖性。如图3所示，对照组预收缩的气管平滑肌并无舒张。
(2)双氯芬酸钠舒张乙酰胆碱诱导的气道平滑肌的预收缩。
如图4-图5所示，离体小鼠气管环在100μMACh溶液中随时间推移发生稳定持续的预收缩，当收缩值到达平台期后，按3.16μM～316μM浓度梯度地加入双氯芬酸钠后收缩的气管环张力随加入双氯芬酸钠浓度的增大而逐渐下降，下降到收缩值95％左右时达到稳定。表明双氯芬酸钠可基本完全舒张乙酰胆碱引起气道平滑肌收缩，且该药物作用呈现浓度依赖性。如图6所示，对照组预收缩的气管平滑肌并无舒张。
平滑肌异常收缩导致起到狭窄，这是引起患者哮喘并且不能正常呼吸的主要原因。而双氯芬酸钠可以舒张刺激后收缩的气管平滑肌，表明该药在治疗哮喘方面有很大的开发价值。
溴化异丙托品和沙丁胺醇是临床上两种常见的治疗哮喘的药物，之前的研究表明溴化异丙托品和沙丁胺醇可舒张气管平滑肌。在高钾引起的气管平滑肌预收缩条件下，溴化异丙托品可舒张气管平滑肌舒张效率为20％-40％，溴化异丙托品和沙丁胺醇联合作用下可舒张80％。双氯芬酸钠可舒张高钾引起的气管平滑肌预收缩舒张率达80％，可舒张乙酰胆碱引起的气管平滑肌预收缩舒张率达95％，预计双氯芬酸钠在治疗哮喘方面也能起到很好效果。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (8)

1.双氯芬酸钠在制备用于舒张预收缩的气管平滑肌的药物中的应用。
2.双氯芬酸钠在制备用于治疗哮喘的药物中的应用。
3.一种用于治疗舒张预收缩的气管平滑肌的药物组合物，其特征在于，其包含双氯芬酸钠和药学上可接受的载体。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含双氯芬酸钠和葡萄糖粉，两者的质量配比为1：20-1：30，或者两者的摩尔配比为1：20-1：40。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含双氯芬酸钠和葡萄糖粉，两者的质量配比为1：20，或者两者的摩尔配比为1：35。
6.一种用于治疗哮喘的药物组合物，其特征在于，其包含双氯芬酸钠和药学上可接受的载体。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含双氯芬酸钠和葡萄糖粉，两者的质量配比为1：20-1：30，或者两者的摩尔配比1：20-1：40。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含双氯芬酸钠和葡萄糖粉，两者的质量配比为1：20，或者两者的摩尔配比为1：35。
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