TWI426928B - 鼻內組成物 - Google Patents

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TWI426928B TW097143029A TW97143029A TWI426928B TW I426928 B TWI426928 B TW I426928B TW 097143029 A TW097143029 A TW 097143029A TW 97143029 A TW97143029 A TW 97143029A TW I426928 B TWI426928 B TW I426928B
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Description

鼻內組成物
本申請案係關於用於鼻內投予阿朴嗎啡(apomorphine)之液體醫藥組成物。
阿朴嗎啡(6αβ-阿樸啡-10,11-二醇)(圖1)為主要用於控制帕金森氏病(Parkinson's disease)之有效多巴胺D1及D2受體促效劑。亦已報導使用阿朴嗎啡控制勃起功能障礙。阿朴嗎啡之口服生物可用性低，且對於治療帕金森氏病而言，該藥物通常藉由皮下注射投予且可能必須每日以在1至10mg範圍內之半水合物形式之鹽酸鹽的劑量給予數次。每日多次注射對於患者而言可為不便的且由此可導致順應性問題且替代投藥途徑可具有優勢。
圖1：鹽酸阿朴嗎啡半水合物之化學結構
別處已報導用於鼻內投予阿朴嗎啡之調配物。舉例而言，WO 99/27905描述含有經設計以改進阿朴嗎啡吸收特性的聚合物之粉末及溶液調配物。用於治療勃起功能障礙之溶液組成物係描述於US 6,740,660中。用於治療帕金森氏病之粉末組成物係描述於US 5,756,483中。Ugwoke等人(Eur J Pharm Sci.,9,213-9,1999)描述含有Carbopol 971P及聚卡波非(polycarbophil)之黏膜黏附性阿朴嗎啡粉末調配物。
本說明書中列出或論述明顯先前公開之文獻不應視為承認該文獻屬於此項技術之發展現狀或為常識。
最通常使用通常以半水合物形式存在的鹽酸鹽形式之阿朴嗎啡。如本文中所用，術語「阿朴嗎啡」係指非鹽或鹽形式且呈全部水合態之藥物。本文件中提及阿朴嗎啡之量係指鹽酸阿朴嗎啡半水合物之量。可用於本發明的阿朴嗎啡之其他鹽形式包括(但不限於)甲磺酸鹽、檸檬酸鹽、硝酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽、丁二酸鹽、反丁烯二酸鹽及葡糖酸鹽。
鹽酸阿朴嗎啡在室溫下之飽和水溶解度為約20mg/mL。實際上，其並不適合於製備藥物以飽和藥物溶解度之量或接近飽和藥物溶解度之量存在的藥物調配物。此係由於除非極謹慎控制儲存及使用條件，否則存在藥物將自溶液沈澱析出之風險。任何沈澱或藥物調配物之組成的其他變化將引起在投予特定劑量體積時向患者投予之藥物量不可靠及/或可變。此限制用於輸送阿朴嗎啡、尤其用於治療/控制帕金森氏病的鼻內途徑之使用。
對於鼻內輸送液體調配物，投予各鼻孔之最大液體體積應理想地不超過0.2ml且較佳為0.1ml或0.1ml以下。因此，使用兩個鼻孔及含有20mg/mL阿朴嗎啡之溶液，最大可達成的鼻內劑量將為8mg。
其他與提供阿朴嗎啡之水溶液相關之問題包括穩定性問題，尤其由於阿朴嗎啡極易氧化。
本發明設法解決一或多個此等問題且提供用於鼻內輸送之包含阿朴嗎啡的水溶液。此等溶液可用於防止、治療或控制可使用阿朴嗎啡之任何疾病或病狀，例如其可用於治療及/或控制帕金森氏病或勃起功能障礙。
本發明提供用於鼻內投予阿朴嗎啡之液體水性調配物，其包含：
(a)至少約15mg/mL之阿朴嗎啡；及
(b)選自以下者之增溶劑：
(i)至少一種聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆(poloxamer))；
(ii)至少一種環糊精；及
(iii)至少一種環糊精及殼聚糖。
本發明之調配物中阿朴嗎啡之濃度為至少約15mg/mL，例如約15至約100mg/mL，更佳至少約20mg/mL，例如約20至約80mg/mL，更佳至少約25mg/mL，例如約25至約60mg/mL或約30至約50mg/mL。
在第一方面，本發明提供包含濃度為至少15mg/mL的阿朴嗎啡及至少一種聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆)之水性液體調配物。
泊洛沙姆為氧化乙烯與氧化丙烯之嵌段共聚物且具有通式HO(C2 H4 O)a (C3 H6 O)b (C2 H4 O)a H，其中a通常為2至130且b通常為/5至67。較佳，a為90或小於90及1或為40或小於40。
數種不同類型之泊洛沙姆可自諸如BASF之供應商購得且氧化乙烯「a」單元與氧化丙烯「b」單元之比例及分子量可變。目前在醫藥學上使用之泊洛沙姆存在5種類型，且其細節匯總於下表中(歐洲藥典5.0,2005,第2264頁)。
意外地，已發現泊洛沙姆可增強阿朴嗎啡之水溶性以提供具有如以上所定義之藥物濃度且具有適於使用經鼻噴霧裝置投藥的黏度之液體調配物。
由於隨著溫度升高溶解性降低，泊洛沙姆之水溶液發生自溶液至凝膠之溫度依賴型轉變。此相變之溫度高度依賴於泊洛沙姆之化學性質，諸如鹽之其他添加成分的濃度及存在。舉例而言，含有約180mg/mL或180mg/mL以上之泊洛沙姆407的水溶液在環境溫度下將形成凝膠且因此將不適用於經鼻噴霧，由於其將過黏而無法分散成液滴。
術語「凝膠」意謂包含以使得所分散大分子與液體之間不存在明顯邊界的方式均勻分布於整個液體中之有機大分子之半固體或固體製劑。
較佳的泊洛沙姆為當與阿朴嗎啡及製備適當鼻內調配物所需要之其他成份組合時在室溫下並不呈黏稠溶液或凝膠形式之彼等泊洛沙姆。通常，該等泊洛沙姆具有約10,000Da或10,000Da以下之平均分子量，例如約9,700Da或9,700Da以下。適用於本發明之尤其較佳的泊洛沙姆為泊洛沙姆124、188及237。
意外地，已發現泊洛沙姆124、188及237可增強阿朴嗎啡之水溶性以提供具有如以上所定義之藥物濃度且具有適於使用經鼻噴霧裝置投藥的黏度之調配物。某些其他泊洛沙姆(諸如泊洛沙姆407)通常提供在室溫下過黏而不適用作經鼻噴霧之調配物。
選擇本發明之調配物中泊洛沙姆之濃度以便增強阿朴嗎啡之溶解性，從而使得該等調配物包含如以上所定義之量的阿朴嗎啡且使得調配物之黏度適合於使用經鼻噴霧裝置投藥。
泊洛沙姆之濃度較佳在約10至約500mg/mL範圍內，更佳在約20至約400mg/mL範圍內且最佳在約30至約300mg/mL範圍內，例如約50至約250mg/mL範圍內。
通常，本發明之含有泊洛沙姆的調配物之黏度為100cps或100cps以下，較佳約1至約40cps、更佳約2至約35cps或約5至約30cps，例如約10至約25cps。
適用於本發明之泊洛沙姆通常提供阿朴嗎啡溶解性之增強與當在環境溫度下自經鼻噴霧裝置輸送時可分散成液滴之溶液二者。
當使用噴霧裝置輸送且表示為體積平均直徑(D50%)時，含有泊洛沙姆之調配物的液滴尺寸較佳為約15至約500μm、更佳約20至約400μm且最佳約25至約350μm，例如約100至300μm。可藉由諸如雷射繞射(例如Spraytec設備，Malvern Instruments,UK)之技術量測D50%。
本發明之較佳調配物包括包含20至40mg/mL鹽酸阿朴嗎啡及100-200mg/mL泊洛沙姆188之溶液。此等溶液亦可包含防腐劑及/或抗氧化劑及/或緩衝劑。鹽酸阿朴嗎啡之濃度可例如高達約36mg/mL。
在第二方面，本發明提供包含濃度為至少15mg/mL的阿朴嗎啡及至少一種環糊精之水性液體調配物。
環糊精為由吡喃型葡萄糖單元構成且藉由澱粉之酶促降解產生之寡醣。其為具有剛性結構及中央腔之「桶樣」或「錐樣」環形分子，其大小隨環糊精類型而不同。環糊精之內腔為疏水性的且可允許包涵親脂性分子，因此改良難溶性藥物之水溶性(Thompson,Crit. Rev. Ther. Drug Carr. Sys.,14,1-104,1997)。
三個主要類型之環糊精(CD)為分別包含6、7及8個吡喃型葡萄糖單元之α、β及γ環糊精。為擴展其作為醫藥賦形劑之適用性，已在化學上修飾CD、尤其β-CD，例如以產生具有增強之水溶性的衍生物。該等衍生物包括(但不限於)羧甲基-β-CD、羧甲基-乙基-β-CD、二乙基-β-CD、甲基-β-CD、三甲基-β-CD、隨機甲基化β-CD、葡糖基-β-CD、麥芽糖基-β-CD、羥乙基-β-CD、2-羥丙基-β-CD及磺基烷基醚(sulfoalkyl ether)-β-CD，諸如磺基丁基醚-β-CD。如本文中所用，術語環糊精包括諸如如上所述之彼等環糊精之衍生物以及未衍生化環糊精。
適用於本發明之尤其較佳的環糊精為磺基烷基醚-β-CD，例如磺基C2-6 烷基醚-β-CD，尤其磺基丁基醚-β-環糊精(SBE-β-CD)。適當磺基烷基醚-β-CD係描述於US5,376,645中，該專利之內容以引用的方式併入本文中。已發現此等環糊精有助於阿朴嗎啡溶解且發現其提供具有優良阿朴嗎啡穩定性之溶液且當經鼻內投予時耐受性良好。
例如磺基烷基醚-β-CD(諸如SBE-β-CD)之環糊精的濃度較佳在約40至約500mg/mL範圍內、更佳在約60至約400mg/mL範圍內且最佳在約80至約300mg/mL範圍內。例如約100至約200mg/mL範圍內。
本發明之較佳調配物包括包含20至50mg/mL鹽酸阿朴嗎啡及100至150mg/mL磺丁基醚-β-環糊精之溶液。此等溶液亦可包含防腐劑及/或抗氧化劑及/或緩衝劑。
含有環糊精之阿朴嗎啡調配物可視情況亦含有殼聚糖。
因此，在第三方面，本發明提供用於鼻內投予阿朴嗎啡之液體水性調配物，其包含至少15mg/mL之阿朴嗎啡及至少一種環糊精及殼聚糖。
殼聚糖為包含葡糖胺及N-乙醯基葡糖胺之生物黏附性陽離子型生物聚合物。其係藉由甲殼質之脫乙醯作用製備。根據本發明，表示已經由脫乙醯作用移除之N-乙醯之基比例的脫乙醯度應較佳在約40至約97%範圍內、更佳在約60至約96%範圍內且最佳在約70至約95%範圍內。殼聚糖應較佳具有在約10,000至約1,000,000Da範圍內、更佳在約30,000至約800,000Da範圍內且最佳在約50,000至約600,000Da範圍內之分子量。
術語「殼聚糖」包括甲殼質或聚-N-乙醯基-D-葡糖胺之所有衍生物，包括所有聚葡糖胺及不同分子量的葡糖胺材料之寡聚物(其中較大比例之N-乙醯基已經由水解(脫乙醯作用)移除)，及殼聚糖之醫藥學上可接受之有機鹽及無機鹽。適當鹽包括(但不限於)硝酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、鹽酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽或麩胺酸鹽。較佳鹽為殼聚糖麩胺酸鹽及殼聚糖鹽酸鹽。最佳鹽為殼聚糖麩胺酸鹽。
殼聚糖衍生物及其鹽適用於本發明。殼聚糖衍生物可藉由將部分鍵結至殼聚糖之羥基或胺基來製備且可賦予聚合物以諸如溶解特徵、電荷密度及黏膜黏附性之特性變化。舉例而言，藉由將部分鍵結至殼聚糖之羥基製備之適當殼聚糖衍生物包括酯、醚或其他藉由將醯基及/或烷基與羥基鍵結形成的衍生物。實例包括殼聚糖之O-烷基醚及殼聚糖之O-醯基酯。殼聚糖衍生物之其他實例包括羧甲基殼聚糖(例如Thanou等人,J. Pharm. Sci.,90,38-46,2001)、三甲基殼聚糖(例如Thanou等人,Pharm. Res.,17-27-31,2000)、硫醇化殼聚糖(例如Bernkop-Schnurch等人,Int. J. Pharm.,260,229-237,2003)及哌衍生物(例如Holappa等人,Macromol. Biosci.,6,139-144,2006)。
適用於本發明之殼聚糖衍生物亦包括例如如WO 99/01498中所述藉由與聚乙二醇共軛而改質之彼等殼聚糖衍生物。適當衍生物包括揭示於Roberts,Chitin Chemistry,MacMillan Press Ltd.,London(1992)中之彼等衍生物。WO 96/05810所述之殼聚糖亦適用於本發明。
當殼聚糖包括於本發明之調配物中時，殼聚糖之濃度較佳在約0.2至約25mg/mL範圍內、更佳在約0.5至約20mg/mL範圍內且最佳在約1至約15mg/mL範圍內。
適用於本發明之殼聚糖可獲自各種來源，包括Primex,Iceland；NovaMatrix,Norway；Cognis,Germany；及Meron Biopoloymers,India。
可提及之尤其較佳的殼聚糖化合物包括殼聚糖麩胺酸鹽(可作為Protosan UPG 213獲自NovaMatrix,Drammen,Norway)。
當使用噴霧裝置輸送且表示為體積平均直徑(D50%)時含有環糊精之調配物的液滴尺寸較佳為約15至約500μm、更佳約20至約400μm且最佳約25至約350μm，例如對於包含SBE-CD之調配物而言約35μm或對於包含SBE-CD及殼聚糖之調配物而言約160μm可藉由諸如雷射繞射(例如Spraytec設備,Malvern Instruments,UK)之技術量測D50%。
阿朴嗎啡極易氧化且較佳將一或多種抗氧化劑併入本發明之調配物中。適當抗氧化劑包括抗壞血酸及其鹽，棕櫚酸抗壞血酸酯、檸檬酸、異抗壞血酸、反丁烯二酸、蘋果酸、單硫代乙二醇、磷酸、偏亞硫酸氫鉀、偏亞硫酸氫鈉、丙酸、沒食子酸丙酯、依地酸(edetic acid)及其鹽(例如乙二胺四乙酸二鈉)及亞硫酸鈉。較佳的抗氧化劑為偏亞硫酸氫鈉且濃度較佳在約0.1至約3mg/mL、更佳約0.2至約2.5mg/mL且最佳約0.3至約2mg/mL範圍內。
本發明之調配物之pH值較佳在約2.5至約5.5、更佳約2.8至約5.0且最佳約3.0至約4.5範圍內，例如約3.3至約4.3範圍內。
亦可將緩衝劑併入本發明之調配物中以保持穩定pH值。適當緩衝劑包括磷酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽及檸檬酸鹽-磷酸鹽。緩衝劑之使用可尤其有利於某些含有泊洛沙姆之阿朴嗎啡溶液，在該等溶液中已發現在不存在緩衝劑的情況下pH值有上移之趨勢。檸檬酸鹽及檸檬酸鹽-磷酸鹽緩衝劑尤其較佳，此係由於檸檬酸根離子潛在地提供附加抗氧化效應且由此增強阿朴嗎啡穩定性。用於製備檸檬酸鹽緩衝液及檸檬酸鹽-磷酸鹽緩衝液之方法包括分別混合適當體積及濃度之檸檬酸及磷酸鈉溶液或檸檬酸及檸檬酸鈉溶液。
亦已發現殼聚糖當如上所述使用時在含有阿朴嗎啡之調配物中可充當緩衝劑，出於此目的，其可單獨或組合緩衝鹽/習知緩衝劑使用。
為保持微生物學品質，本發明之調配物亦可含有防腐劑。適當防腐劑包括苄醇、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸酯(例如甲酯及丙酯)、苯乙醇、苯甲酸鈉、山梨酸、苄索氯銨及殺藻胺(Benzalkonium chloride)。較佳防腐劑為殺藻胺。用於本發明之調配物的防腐劑之濃度將依賴於所用防腐劑之性質。一般熟習此項技術者將能夠容易地確定特定防腐劑之適當濃度。舉例而言，若防腐劑為殺藻胺，則防腐劑之濃度較佳為約0.05至約0.2mg/mL。
或者，調配物中可省去防腐劑，在該情況下可藉由在無菌條件下製備調配物或藉由最終對調配物進行殺菌來保持調配物不含微生物。
阿朴嗎啡對氧敏感。因此，用於製備本發明調配物之較佳方法使阿朴嗎啡與氧之間的接觸最少。較佳方法之實例如下：
步驟1：使水之溶解氧含量最小，可使用任何適當已知方法，例如煮沸且冷卻及/或以諸如氮氣或氦氣之惰性氣體充氣以產生具有低氧含量之水。
步驟2：將抗氧化劑或其他穩定劑、增溶劑(泊洛沙姆或環糊精)、殼聚糖(若使用)及諸如緩衝劑(通常使用根據以上步驟1製備之水製備)及防腐劑之其他可選成份溶解於水中。
步驟3：添加並溶解藥物。
步驟4：視需要調節pH值且以水將調配物補足至最終重量或體積。
步驟5：將最終溶液轉移至密封在氮氣層下(充滿氮)之容器。
可以任何適當形式，例如以滴劑或噴霧形式將本發明之調配物投予鼻腔。較佳之投予方法係以噴霧形式，例如使用噴霧裝置。噴霧裝置可為單(「單位」)劑量或多劑量系統，例如包含瓶、泵及致動器，且可自各種商業來源獲得，包括Pfeiffer(Germany)、Valois France)、Rexam(France)及Becton-Dickinson(USA)。
如上所述類型之經鼻噴霧裝置在單次致動中通常分配達0.14ml。
典型經鼻給藥方案介於向一個鼻孔中單次噴霧至向每個鼻孔中至多兩次噴霧範圍內。
在使用本發明之調配物一次投藥中輸送至鼻腔中的總溶液液體體積較佳為約0.02至約1.0ml、更佳約0.03至約0.8ml且最佳約0.04至約0.6ml，例如約0.05至約0.4ml。
可在製造時將噴霧泵裝配於含有本發明調配物之瓶(較佳充滿氮)上。或者，可將藥物溶液密封於玻璃瓶或小瓶(充滿氮)中且提供於具有獨立經鼻噴霧泵之包裝中。可隨後在使用時例如由藥劑師、患者或護理者將經鼻噴霧泵連接至瓶上。
本發明提供經鼻藥物輸送裝置或於經鼻藥物輸送裝置中使用之劑量筒(dose cartridge)，其裝載有本發明之調配物。
本發明之調配物可用於治療及/或控制帕金森氏病。其亦可用以治療已知阿朴嗎啡有效之其他病狀，諸如勃起功能障礙。因此，本發明提供將阿朴嗎啡投予有需要之患者例如以治療及/或控制帕金森氏病或勃起功能障礙的方法，其包含將本發明之調配物鼻內投予患者。
如本文中所用，使用術語「患者」來指人類與非人類動物。本發明尤其適用於治療人類。
本發明亦提供泊洛沙姆或環糊精或環糊精與殼聚糖之組合在製造包含以上所定義之量的阿朴嗎啡用於鼻內投予需要阿朴嗎啡之患者之水性調配物中的用途。該藥劑可用於預防、治療及/或控制阿朴嗎啡有效之任何疾病或病狀，包括帕金森氏病及勃起功能障礙。
本發明亦提供如以上所定義供鼻內輸送以用於預防、治療及/或控制阿朴嗎啡有效之疾病及病狀(包括帕金森氏病及勃起功能障礙)的調配物。
由以下非限制性實施例來說明本發明。
實施例1：製備用於製造鼻內調配物之水
將500ml水分配於1公升燒杯中。將水加熱至沸點且沸騰5分鐘。接著覆蓋燒杯且使內含物冷卻。使用1M鹽酸溶液，將水之pH值調節至3.5至4.0範圍中。將水轉移至瓶中且用蓋子將瓶緊緊密封。在臨用於調配物製備之前，將水以氮淨化2分鐘。
將此水用於實施例2至5。
實施例2：含有35mg/mL鹽酸阿朴嗎啡、200mg/mL泊洛沙姆188、1mg/mL偏亞硫酸氫鈉及0.15mg/mL殺藻胺之溶液(未經緩衝)
將10g泊洛沙姆188(Lutrol F68，BASF，Germany)稱量至50ml燒杯中且添加約40ml水(實施例1)。攪拌燒杯內含物直至泊洛沙姆已溶解。將1750mg鹽酸阿朴嗎啡(MacFarlan Smith,Edinburgh,UK)分配至50ml量瓶中。將1ml 50mg/mL偏亞硫酸氫鈉(Riedel-de-Haen,Germany)水溶液添加至燒瓶中，接著添加泊洛沙姆溶液。以少量水沖洗燒杯且轉移至燒瓶中。攪拌燒瓶內含物且當阿朴嗎啡已溶解時，添加0.5ml 15mg/mL殺藻胺(Molekula,Shaftsbury,UK)水溶液。量測溶液pH值且使用1M HCl溶液調節至pH 3.5至4.0。以水(實施例1)將燒瓶內含物補足體積且隨後作為4.9ml等分試樣轉移至注射小瓶中，將各小瓶充滿氮且加上制動器及鋁包封物。
實施例3：含有50mg/mL鹽酸阿朴嗎啡、150mg/mL磺基丁基醚-β-CD(SBE-β-CD)、1mg/mL偏亞硫酸氫鈉及0.15mg/mL殺藻胺之溶液(未經緩衝)
將7.5g SBE-β-CD(Captisol,CyDex,Lenexa,KS,USA)稱量至50ml燒杯中且添加約40ml水(實施例1)。攪拌燒杯內含物直至環糊精已溶解。將2.5g鹽酸阿朴嗎啡分配至50ml量瓶中。將1ml 50mg/mL偏亞硫酸氫鈉水溶液添加至燒瓶中，接著添加環糊精溶液。以少量水沖洗燒杯，將其轉移至燒瓶中。攪拌燒瓶內含物且當阿朴嗎啡已溶解時，添加0.5ml 15mg/mL殺藻胺水溶液。量測溶液pH值且使用1M HCI溶液調節至pH 3.5至4.0。以水(實施例1)將燒瓶內含物補足體積且隨後作為4.9ml等分試樣轉移至注射小瓶中。將各小瓶充滿氮且加上制動器及鋁包封物。
實施例4：含有50mg/mL鹽酸阿朴嗎啡、150mg/mL磺基丁基醚-β-CD(SBE-β-CD)溶液、5mg/mL殼聚糖麩胺酸鹽、1mg/mL偏亞硫酸氫鈉及0.15mg/mL殺藻胺之溶液
將7.5g SBE-β-CD稱量至50ml燒杯中且添加約40ml水(實施例1)。攪拌燒杯內含物直至環糊精已溶解。將250mg殼聚糖麩胺酸鹽(Protasan UPG 213,Novamatrix,Drammen,Norway)添加至環糊精溶液中且攪拌燒杯內含物直至溶解。將2.5g鹽酸阿朴嗎啡分配至50ml量瓶中。將1ml 50mg/mL偏亞硫酸氫鈉水溶液添加至燒瓶中，接著添加環糊精/殼聚糖溶液。以少量水沖洗燒杯，將其轉移至燒瓶中。攪拌燒瓶內含物且當阿朴嗎啡已溶解時，添加0.5ml 15mg/mL殺藻胺水溶液。量測溶液pH值且使用1M HCl溶液調節至pH 3.5至4.0。以水(實施例1)將燒瓶內含物補足體積且隨後作為4.9ml等分試樣轉移至注射小瓶中。將各小瓶充滿氮且加上制動器及鋁包封物。
實施例5：使用磺基丁基醚-β-CD製備之阿朴嗎啡溶 液之穩定性
使用磺基丁基醚-β-環糊精(SBE-CD，表1)且按照與先前實施例中所述相同之程序製備溶液。該溶液含有1mg/mL偏亞硫酸氫鈉及0.15mg/mL殺藻胺且將其調節至pH值3.5-4.0。表1之「殼聚糖」係指殼聚糖麩胺酸鹽。
將樣品於密封玻璃小瓶中在5℃、室溫(「RT」)(約18-22℃)及40℃下儲存且每週觀測。所有樣品最初均呈現為淺黃色溶液。
阿朴嗎啡降解與溶液變綠相關聯。SBE-β-CD溶液保持視覺上不變，其暗示阿朴嗎啡在化學上及物理上穩定。
實施例6：製備用於製造緩衝液之溶液
0.1M檸檬酸溶液：將10.5g檸檬酸單水合物(Fisher Scientific,Loughborough,UK)稱量至500ml量瓶中且溶解於約490ml煮沸並冷卻之水中。以煮沸並冷卻之水將溶液補足體積。
0.1M檸檬酸鈉溶液：將5.88g檸檬酸三鈉二水合物(Sigma)稱量至200ml量瓶中並溶解於約190ml煮沸並冷卻之水中。以水將溶液補足體積。
0.2M磷酸氫二鈉溶液：將3.56g正磷酸氫二鈉二水合物(磷酸氫二鈉二水合物)(Fisher Scientific)稱量至100ml量瓶中並溶解於約90ml煮沸並冷卻之水中。以煮沸並冷卻之水將溶液補足體積。
實施例7：含有35mg/mL鹽酸阿朴嗎啡、200mg/mL泊洛沙姆188、1mg/mL偏亞硫酸氫鈉及0.15mg/mL殺藻胺之經緩衝溶液
將165ml 0.1M檸檬酸及91ml 0.2M磷酸氫二鈉溶液(實施例7)混合在一起以產生pH 3.8檸檬酸鹽-磷酸鹽(Mcllvaine)緩衝液且以氮淨化2分鐘。
將10g泊洛沙姆188稱量至50ml燒杯中且添加約35ml檸檬酸鹽-磷酸鹽緩衝液。攪拌燒杯內含物直至泊洛沙姆已溶解。將1750mg鹽酸阿朴嗎啡分配至50ml量瓶中。將1ml 50mg/mL偏亞硫酸氫鈉水溶液添加至燒瓶中，接著添加泊洛沙姆溶液。以少量緩衝溶液沖洗燒杯且轉移至燒瓶中。攪拌燒瓶內含物且當阿朴嗎啡已溶解時，添加0.5ml 15mg/mL殺藻胺水溶液。以緩衝溶液將燒瓶內含物補足體積且隨後作為2.5ml等分試樣轉移至3ml注射小瓶中。將各小瓶充滿氮且加上制動器及鋁包封物。
實施例8：含有35mg/mL鹽酸阿朴嗎啡、150mg/mL磺基丁基醚-β-CD、1mg/mL偏亞硫酸氫鈉及0.15mg/mL殺藻胺之經緩衝溶液
將200ml 0.1M檸檬酸(實施例7)分配至玻璃瓶中且在攪拌下添加0.1M檸檬酸鈉溶液(實施例7)直至達到pH 3.8。將所得檸檬酸鹽緩衝液以氮淨化2分鐘。
將7.5g SBE-β-CD稱量至50ml燒杯中且添加約40ml檸檬酸鹽緩衝溶液。攪拌燒杯內含物直至環糊精已溶解。將1750mg鹽酸阿朴嗎啡分配至50ml量瓶中。將1ml 50mg/mL偏亞硫酸氫鈉水溶液添加至燒瓶中，接著添加環糊精溶液。以少量緩衝溶液沖洗燒杯，將其轉移至燒瓶中。攪拌燒瓶內含物且當阿朴嗎啡已溶解時，添加0.5ml 15mg/mL殺藻胺水溶液。以緩衝溶液將燒瓶內含物補足體積且隨後作為2.5ml等分試樣轉移至3ml注射小瓶中。將各小瓶充滿氮且加上制動器及鋁包封物。
實施例9：含有35mg/mL鹽酸阿朴嗎啡、200mg/mL泊洛沙姆、11.44mg/mL檸檬酸單水合物、8.00mg/mL檸檬酸鈉二水合物、1mg/mL偏亞硫酸氫鈉及0.15mg/mL殺藻胺之溶液
將144mg檸檬酸單水合物及80mg檸檬酸鈉二水合物稱量至25ml燒杯中且添加約5ml氮淨化水。攪拌燒杯內含物直至固體已溶解以產生緩衝溶液。接著將2g泊洛沙姆124(Synperonic L44,Croda,France)轉移至緩衝溶液中且攪拌直至泊洛沙姆已溶解。將0.1ml 100mg/mL偏亞硫酸氫鈉溶液添加至燒杯中，接著添加350mg鹽酸阿朴嗎啡，且攪拌內含物直至藥物已溶解。最終，添加0.5ml 15mg/mL殺藻胺溶液。量測溶液pH值且必要時使用0.1M HCl或0.1M NaOH溶液調節至pH 3.5-4.0範圍。接著，將燒杯內含物轉移至50ml量瓶中且以氮淨化水補足體積。
重複以上程序以產生含有200mg/mL泊洛沙姆188(Lutrol F68,BASF)、237(Pluronic F87,BASF)、338(Pluronic F108,BASF)及407(Lutrol F127,BASF)之溶液。
使用Brookfield Instruments錐板式黏度計量測各溶液之黏度。
將2.5ml各溶液轉移至2個5ml玻璃瓶之每一者中且連接Pfeiffer多劑量經鼻噴霧泵(0.1ml噴霧體積)。藉由致動5次來引動噴霧泵。將經引動之噴霧瓶轉移至Innova NSP致動器台(Innova Instruments,NJ,USA)。將此設備整合至Malvern SprayTec顆粒分析器(Malvern Instruments,Malvern,UK)中。致動噴霧瓶且量測各溶液之液滴尺寸分布。將此過程再重複2次以對各瓶提供總共三個讀數。
下表提供含有不同類型之泊洛沙姆的阿朴嗎啡溶液之黏度及平均液滴尺寸數據。亦提供噴霧羽流(spray plume)之定性評估。
數據展示液滴尺寸隨著溶液黏度增加而增加。含有泊洛沙姆124、188及237之溶液視為具有可接受之噴霧特性。泊洛沙姆338及407產生窄、射流樣噴霧且視為較不適於鼻內投藥。
實施例10：含有36mg/mL鹽酸阿朴嗎啡、200mg/mL泊洛沙姆188、1mg/mL偏亞硫酸氫鈉、0.15mg/mL殺藻胺、7mg/mL檸檬酸單水合物、4.5mg/mL檸檬酸鈉二水合物之經緩衝溶液(pH3.5-4.0)
稱量70mg檸檬酸單水合物及45mg檸檬酸鈉二水合物且轉移至25ml燒杯中且添加約6ml氮淨化之水。攪拌燒杯內含物直至固體已溶解。稱量2g泊洛沙姆188且添加至燒杯中且攪拌直至泊洛沙姆已溶解。將0.1ml 100mg/mL偏亞硫酸氫鈉水溶液添加至燒杯中，接著添加360mg鹽酸阿朴嗎啡。攪拌內含物且當阿朴嗎啡已溶解時，添加0.1ml 15mg/mL殺藻胺水溶液。量測溶液之pH值且視需要使用1M HCl或0.1M NaOH調節至3.5-4.0。將內含物轉移至10ml量瓶中且以氮淨化水補足體積。
實施例11：含有20mg/mL鹽酸阿朴嗎啡、100mg/mL泊洛沙姆、7mg/mL檸檬酸單水合物、4.5mg/mL檸檬酸鈉二水合物、1mg/mL偏亞硫酸氫鈉及0.15mg/mL殺藻胺之溶液
將0.35g檸檬酸單水合物及0.225g檸檬酸鈉二水合物稱量至100ml燒杯中。將約30ml氮淨化之水添加至燒杯中且攪拌內含物直至固體已溶解。將5g泊洛沙姆188添加至燒杯內含物中且攪拌直至泊洛沙姆已溶解。將0.5ml 100mg/mL偏亞硫酸氫鈉溶液添加至燒杯內含物中，接著添加1g鹽酸阿朴嗎啡。接著攪拌內含物直至藥物已溶解。最終，添加0.5ml 15mg/mL殺藻胺溶液。量測溶液之pH值且必要時使用0.1M HCl或0.1M NaOH溶液調節至pH 3.5-4.0範圍。將燒杯內含物轉移至50ml量瓶中且以氮淨化水補足體積。

Claims (24)

  1. 一種用於鼻內投予阿朴嗎啡(apomorphine)之液體水性調配物，其包含：(a)至少15mg/mL之阿朴嗎啡；及(b)至少一種聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆(poloxamer))作為增溶劑，其中該泊洛沙姆具有9,700Da或9,700Da以下之平均分子量及具有以下通式：HO(C2 H4 O)a (C3 H6 O)b (C2 H4 O)a H，其中a為2至90及b為15至40。
  2. 如申請專利範圍第1項之調配物，其包含至少20mg/mL之阿朴嗎啡。
  3. 如申請專利範圍第2項之調配物，其包含25至60mg/mL之阿朴嗎啡。
  4. 如申請專利範圍第1項之調配物，其中該泊洛沙姆為泊洛沙姆124、泊洛沙姆188或泊洛沙姆237。
  5. 如申請專利範圍第1項之調配物，其中該泊洛沙姆係以50至250mg/mL之量存在。
  6. 如申請專利範圍第1項之調配物，其包含20至40mg/mL鹽酸阿朴嗎啡及100至200mg/mL泊洛沙姆188。
  7. 如申請專利範圍第1項之調配物，其包含抗氧化劑。
  8. 一種經鼻藥物輸送裝置或於經鼻藥物輸送裝置中使用之劑量筒(dose cartridge)，其裝載有如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之調配物。
  9. 如申請專利範圍第8項之裝置，其包含裝配噴霧泵之 含有如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之調配物之瓶。
  10. 一種至少一種聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆)之用途，其係用作為增溶劑以增強阿朴嗎啡之水溶性，該共聚物具有9,700Da或9,700Da以下之平均分子量及具有以下通式：HO(C2 H4 O)a (C3 H6 O)b (C2 H4 O)a H，其中a為2至90及b為15至40。
  11. 一種至少一種聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆)之用途，其係用作為增溶劑以用於製造用以將阿朴嗎啡鼻內投予至有需要之患者的藥劑，該共聚物具有9,700Da或9,700Da以下之平均分子量及具有以下通式：HO(C2 H4 O)a (C3 H6 O)b (C2 H4 O)a H，其中a為2至90及b為15至40。
  12. 如申請專利範圍第11項之用途，其係用於製造用以治療及/或控制帕金森氏病(Parkinson's disease)之藥劑。
  13. 如申請專利範圍第11項之用途，其係用於製造用以治療及/或控制勃起功能障礙之藥劑。
  14. 一種用於將阿朴嗎啡鼻內投予至有需要的患者之如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之調配物。
  15. 一種用於治療及/或控制帕金森氏病之如申請專利範圍第14項之調配物。
  16. 一種用於治療及/或控制勃起功能障礙之如申請專利範圍第14項之調配物。
  17. 一種如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之調配物的用途，其係用於製造用以將阿朴嗎啡鼻內投予至有需要之患者之藥劑。
  18. 如申請專利範圍第17項之用途，其中該患者患有帕金森氏病。
  19. 如申請專利範圍第17項之用途，其中該患者患有勃起功能障礙。
  20. 一種如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之調配物的用途，其係用於製造用於鼻內投予以治療及/或控制帕金森氏病之藥劑。
  21. 一種如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之調配物的用途，其係用於製造用於鼻內投予以治療及/或預防勃起功能障礙之藥劑。
  22. 一種套組，其包含(i)密封於玻璃瓶或小瓶之如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之調配物以及(ii)鼻噴霧泵。
  23. 如申請專利範圍第22項之套組，其中該如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之調配物係密封於充滿氮的玻璃瓶或小瓶。
  24. 一種用於製造如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之組成物之方法，該方法包含(a)最小化水之氧溶量；(b)將泊洛沙姆溶解於步驟(a)所製得的水中；(c)添加阿朴嗎啡至步驟(b)之產物並溶解該阿朴嗎啡；(d)視需要調節步驟(c)之產物的pH值並以步驟(a)所製得 的水將調配物補足至最終重量或體積；以及(e)將步驟(d)之產物轉移至容器並在氮氣覆蓋下密封。
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