CN101883555B - 鼻内组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于鼻内给予阿朴吗啡的液体水性制剂，该制剂包含：(a)至少约15mg/ml的阿朴吗啡；和(b)增溶剂，该增溶剂选自：(i)至少一种聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆)；(ii)至少一种环糊精；以及(iii)至少一种环糊精和壳聚糖。本发明的制剂可以用于治疗/控制帕金森症。

Description

鼻内组合物
本申请涉及用于鼻内给予阿朴吗啡(apomorphine)的液体药用组合物。
阿朴吗啡(6αβ-阿朴啡-10，11-二醇)(图1)为主要用于控制帕金森症(Parkinson′s disease)的有效多巴胺D1-及D2-受体拮抗剂。还有报道将阿朴吗啡用于控制勃起功能障碍。阿朴吗啡的口服生物利用率低，并且对于治疗帕金森症而言，该药物通过皮下注射给药且可能不得不每日以通常1至10mg的半水合物形式的盐酸盐的剂量给予数次。每日多次注射对于患者而言不方便并且这可能导致顺应性问题，而可替代的给药途径可能具有优势。
图1：盐酸阿朴吗啡半水合物的化学结构
Figure GPA00001136192300011
已有其他用于鼻内给予阿朴吗啡的制剂的报道。例如，WO 99/27905描述了含有经设计以改进阿朴吗啡吸收特性的聚合物的粉末和溶液制剂。用于治疗勃起功能障碍的溶液组合物被描述在US 6,740,660中。用于治疗帕金森症的粉末组合物被描述在US 5,756,483中。Ugwoke等人(Eur JPharm Sci.，9，213-9，1999)描述含有卡波普971P(Carbopol 971P)和聚卡波非的粘膜粘附性(mucoadhesive)阿朴吗啡粉末制剂。
本说明书中列出或论述了明显在先公开的文献，这不应必须被视为承认所述文献为该领域现状的一部分或为公知常识。
最常使用的是通常以半水合物形式存在的盐酸盐形式的阿朴吗啡。如本文中所使用的术语“阿朴吗啡”，是指非盐或盐形式且全部呈水合状态的药物。本文件中提及的阿朴吗啡的量是指盐酸阿朴吗啡半水合物的量。可用于本发明的阿朴吗啡的其它盐的形式包括但不限于，甲磺酸盐、柠檬酸盐、硝酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、反丁烯二酸盐和葡糖酸盐。
盐酸阿朴吗啡在室温下的饱和水溶解度为约20mg/ml。实际上，其并不适合于制备药物制剂，在该药物制剂中，药物以饱和药物溶解度的量或接近饱和药物溶解度的量存在。这是因为除非非常谨慎地控制储存及使用条件，否则存在药物将从溶液中沉淀的风险。任何沉淀或药物制剂的组成中的其它变化将导致向患者给予的特定给药剂量体积时，药物的量不可靠和/或可变。这限制了用于递送阿朴吗啡、尤其是用于治疗/控制帕金森症的鼻内途径的应用。
对于鼻内递送液体制剂，向各鼻孔给药的最大液体体积理想地应当不超过0.2ml，并且优选为0.1ml或更小。因此，使用两个鼻孔和含有20mg/ml阿朴吗啡的溶液，可达到最大的鼻内剂量将为8mg。
与提供阿朴吗啡的水溶液相关的其它问题包括稳定性问题，尤其是因为阿朴吗啡极易被氧化。
本发明设法解决一个或多个这些问题，并且提供用于鼻内递送的包含阿朴吗啡的水溶液。这些溶液可以用于预防、治疗或控制可以使用阿朴吗啡的任何疾病或病症，例如它们可以用于治疗和/或控制帕金森症或勃起功能障碍。
本发明提供了用于鼻内给予阿朴吗啡的液体水性制剂，所述制剂包含：
(a)至少约15mg/ml的阿朴吗啡；和
(b)增溶剂，该增溶剂选自：
(i)至少一种聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆(poloxamer))；
(ii)至少一种环糊精；和
(iii)至少一种环糊精和壳聚糖。
本发明的制剂中阿朴吗啡的浓度为至少约15mg/ml，例如约15至约100mg/ml，更优选至少约20mg/ml，例如约20至约80mg/ml，更优选至少约25mg/ml，例如约25至约60mg/ml或约30至约50mg/ml。
在第一方面，本发明提供了包含浓度为至少15mg/ml的阿朴吗啡和至少一种聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆)的水性液体制剂。
泊洛沙姆为环氧乙烷与1，2-环氧丙烷的嵌段共聚物，并且具有通式HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH，其中，a通常为2至130，且b通常为15至67。优选地，a为90或更小和/或b为40或更小。
几种不同类型的泊洛沙姆可以从诸如BASF的供货商购得，并且环氧乙烷“a”单元与1，2-环氧丙烷“b”单元的比例和分子量可变。目前在药学上使用的泊洛沙姆有5种类型，并且其详细资料概括于下表中(欧洲药典5.0，2005，第2264页)。
  泊洛沙姆类型   环氧乙烷单元(a)   1，2-环氧丙烷单元(b)   环氧乙烷含量(％)   平均分子量(Da)
  124   10-15   18-23   44.8-48.6   2090-2360
  188   75-85   25-30   79.9-83.7   7680-9510
  237   60-68   35-40   70.5-74.3   6840-8830
  338   137-146   42-47   81.4-84.9   12700-17400
  407   95-105   54-60   71.5-74.9   9840-14600
令人惊奇地发现，泊洛沙姆可以提高阿朴吗啡的水溶性，以提供具有如以上所定义的药物浓度且具有适用于鼻喷雾装置给药的粘度的液体制剂。
由于随着温度升高溶解性降低，因此泊洛沙姆的水溶液发生从溶液至凝胶的依赖温度的转变。这种相变的温度大大地依赖于泊洛沙姆的化学性质、其它的加入成分(例如，盐)的浓度及存在。例如，含有约180mg/ml或更多的泊洛沙姆407的水溶液在环境温度下将形成凝胶，并且由于其会太粘而无法分散成液滴，因而将不适合用于鼻喷雾剂。
用术语“凝胶”，我们意指包含有机大分子的半固体或固体制剂，所述有机大分子以使得所分散的大分子与液体之间不存在明显边界的方式均匀分布于整个液体中。
优选的泊洛沙姆是当其与阿朴吗啡和制备适合的鼻内制剂所需要的其它成分组合时，在室温下并不是粘稠溶液或凝胶的形式的那些。通常，这种泊洛沙姆具有约10,000Da或更小的平均分子量，例如约9,700Da或更小。适用于本发明的特别优选的泊洛沙姆为泊洛沙姆124、188和237。
令人惊奇地发现泊洛沙姆124、188和237可以提高阿朴吗啡的水溶性，以提供具有如以上所定义的药物浓度且具有适合于使用鼻喷雾装置给药的粘度的制剂。一些其它泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆407)通常提供的制剂在室温下太粘稠而不适合用于作为鼻喷雾剂。
选择本发明的制剂中泊洛沙姆的浓度，以便提高阿朴吗啡的溶解性，从而使得所述制剂包含如上所定义的阿朴吗啡的量，并且使得制剂的粘度适合于使用鼻喷雾装置给药。
泊洛沙姆的浓度优选的范围为约10至约500mg/ml，更优选的范围为约20至约400mg/ml，并且最优选的范围为约30至约300mg/ml，例如约50至约250mg/ml。
通常，本发明含有泊洛沙姆的制剂的粘度为100cps或更小，优选约1至约40cps、更优选约2至约35cps或约5至约30cps，例如约10至约25cps。
适合用于本发明的泊洛沙姆通常提供既提高了阿朴吗啡溶解性，又在环境温度下从鼻喷雾装置递送时可分散成液滴的溶液。
当使用喷雾装置递送且表示为体积平均直径(D50％)时，含有泊洛沙姆制剂的液滴大小优选约15至约500μm、更优选约20至约400μm且最优选约25至约350μm，例如约100至300μm。D50％可以通过如激光衍射(例如Spraytec设备，Malvern Instruments，英国)的技术来测量。
本发明优选的制剂包括包含20至40mg/ml盐酸阿朴吗啡和100-200mg/ml泊洛沙姆188的溶液。这些溶液还可以包含防腐剂和/或抗氧化剂和/或缓冲剂。盐酸阿朴吗啡的浓度可以例如高达约36mg/ml。
在第二方面，本发明提供了包含浓度为至少15mg/ml的阿朴吗啡和至少一种环糊精的水性液体制剂。
环糊精为由吡喃型葡萄糖单元组成且通过酶降解淀粉而形成的寡糖。其为具有刚性结构和中央腔的“桶状”或“锥状”超环形分子，其大小随环糊精类型而变化。环糊精的内腔为疏水性的且可以允许包容亲脂性分子，因而改进了难溶性药物的水溶性(Thompson，Crit.Rev.Ther.Drug Carr.Sys.，14，1-104，1997)。
环糊精(CD)的三种主要类型为分别包含6、7和8个吡喃型葡萄糖单元的α、β和γ环糊精。为了扩展它们作为药用赋形剂的适用性，已对CDs进行化学改性、尤其是β-CD，例如以生成具有提高的水溶性的衍生物。这样的衍生物包括但不限于，羧甲基-β-CD、羧甲基-乙基-β-CD、二乙基-β-CD、甲基-β-CD、三甲基-β-CD、无规甲基化的β-CD、葡糖基-β-CD、麦芽糖基-β-CD、羟乙基-β-CD、2-羟丙基-β-CD以及磺烷基醚-β-CDs(sulfoalkyl ether-β-CD)例如磺丁基醚-β-CD。如本文中所使用的，术语环糊精包括诸如如上所述的那些环糊精的衍生物以及未衍生的环糊精。
适用于本发明的特别优选的环糊精为磺烷基醚-β-CDs，例如，磺基C2-6烷基醚-β-CDs，尤其是磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)。适合的磺烷基醚-β-CDs被描述在US 5,376,645中，其内容在此引入作为参考。已发现这些环糊精有助于阿朴吗啡溶解，并且发现其提供具有出色阿朴吗啡稳定性的溶液，且当鼻内给药时耐受性良好。
环糊精的浓度，例如，磺烷基醚-β-CD(如SBE-β-CD)的浓度，优选范围为约40至约500mg/ml、更优选范围为约60至约400mg/ml，并且最优选范围为约80至约300mg/ml，例如约100至约200mg/ml。
本发明优选的制剂包括包含20至50mg/ml盐酸阿朴吗啡和100至150mg/ml磺丁基醚-β-环糊精的溶液。这些溶液还可以包含防腐剂和/或抗氧化剂和/或缓冲剂。
含有环糊精的阿朴吗啡制剂还可以任选地含有壳聚糖。
因此，在第三方面，本发明提供了用于鼻内给予阿朴吗啡的液体水性制剂，该制剂包含至少15mg/ml的阿朴吗啡和至少一种环糊精和壳聚糖。
壳聚糖为包含葡糖胺和N-乙酰基葡糖胺的生物粘附性阳离子型生物聚合物。所述壳聚糖是通过甲壳质的脱乙酰作用而制备的。根据本发明，代表通过脱乙酰作用脱除的N-乙酰基比例的脱乙酰度的优选范围应当为约40至约97％，更优选范围为约60至约96％，并且最优选范围为约70至约95％。壳聚糖应当优选具有分子量范围为约10,000至约1,000,000Da、更优选范围为约30,000至约800,000Da，并且最优选范围为约50,000至约600,000Da范围内的分子量。
用术语“壳聚糖”，我们包括甲壳质或聚-N-乙酰-D-葡糖胺的全部衍生物，包括全部不同分子量的聚葡糖胺和葡糖胺材料的寡聚物(其中较大比例的N-乙酰基基团已经通过水解(脱乙酰作用)而脱除)，以及壳聚糖的药学上可接受的有机盐和无机盐。适合的盐包括但不限于，硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、盐酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐或谷氨酸盐。优选的盐为壳聚糖谷氨酸盐和壳聚糖盐酸盐。最优选的盐为壳聚糖谷氨酸盐。
壳聚糖衍生物和它们的盐适合用于本发明。壳聚糖衍生物可以通过将基团结合到壳聚糖的羟基基团或氨基基团而制备，并且可以赋予聚合物以诸如溶解特征、电荷密度和粘膜粘附性的性质变化。例如，通过将基团结合到壳聚糖的羟基基团而制备的适合的壳聚糖衍生物包括酯、醚或通过将酰基和/或烷基与羟基相结合而形成的其它衍生物。实例包括壳聚糖的O-烷基醚和壳聚糖的O-酰基酯。壳聚糖衍生物的其它实例包括羧甲基壳聚糖(例如Thanou等人，J.Pharm.Sci.，90，38-46，2001)、三甲基壳聚糖(例如Thanou等人，Pharm.Res.，17-27-31，2000)、硫醇化壳聚糖(例如Bernkop-Schnurch等人，Int.J.Pharm.，260，229-237，2003)和哌嗪衍生物(例如Holappa等人，Macromol.Biosci.，6，139-144，2006)。
用于本发明的壳聚糖衍生物还包括那些通过与聚乙二醇共轭而改性的壳聚糖衍生物，例如如WO 99/01498中所描述的。适合的衍生物包括Roberts，Chitin Chemistry，MacMillan Press Ltd.，London(1992)中所公开的那些衍生物。WO 96/05810中所描述的壳聚糖也适合用于本发明。
当壳聚糖被包含于本发明的制剂中时，壳聚糖的浓度优选范围为约0.2至约25mg/ml，更优选范围为约0.5至约20mg/ml，并且最优选范围为约1至约15mg/ml。
适合用于本发明的壳聚糖可以从各种来源获得，包括Primex，冰岛；NovaMatrix，挪威；Cognis，德国；以及Meron Biopoloymers，印度。
可提及的特别优选的壳聚糖化合物包括壳聚糖谷氨酸盐(可作为Protosan UPG 213获自NovaMatrix，Drammen，挪威)。
当使用喷雾装置递送并且表示为体积平均直径(D50％)时，含有环糊精的制剂的液滴大小优选约15至约500μm、更优选约20至约400μm并且最优选约25至约350μm，例如对于包含SBE-CD的制剂而言，约35μm，或者对于包含SBE-CD和壳聚糖的制剂而言，约160μm。D50％可以通过诸如激光衍射(例如Spraytec设备，Malvern Instruments，英国)的技术来测量。
阿朴吗啡极易被氧化，并且优选将一种或多种抗氧化剂加入本发明的制剂中。适合的抗氧化剂包括抗坏血酸和它的盐、棕榈酸抗坏血酸酯、柠檬酸、异抗坏血酸、反丁烯二酸、苹果酸、单硫代乙二醇、磷酸、偏亚硫酸氢钾、偏亚硫酸氢钠、丙酸、没食子酸丙酯、乙二胺四乙酸和它的盐(例如，乙二胺四乙酸二钠)以及亚硫酸钠。优选的抗氧化剂为偏亚硫酸氢钠且浓度优选范围为约0.1至约3mg/ml，更优选约0.2至约2.5mg/ml，而最优选约0.3至约2mg/ml。
本发明的制剂的pH值优选范围为约2.5至约5.5，更优选地为约2.8至约5.0，而最优选地为约3.0至约4.5，例如约3.3至约4.3。
还可以将缓冲剂加入到本发明的制剂中，以保持稳定的pH值。适合的缓冲剂包括磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐和柠檬酸盐-磷酸盐。缓冲剂的使用尤其有利于一些含有泊洛沙姆的阿朴吗啡溶液，在这些溶液中已发现在缺少缓冲剂的情况下，pH值有上移的趋势。特别优选柠檬酸盐和柠檬酸盐-磷酸盐缓冲剂，这是由于柠檬酸根离子可能提供额外的抗氧化作用且由此增强阿朴吗啡的稳定性。用于制备柠檬酸盐缓冲液和柠檬酸盐-磷酸盐缓冲液的方法包括分别将适当体积和浓度的柠檬酸和磷酸钠溶液或者柠檬酸和柠檬酸钠溶液混合。
我们还已发现，当如上所述使用壳聚糖时，在含有阿朴吗啡的制剂中，壳聚糖可以充当缓冲剂；出于此目的，其可以单独使用或者与缓冲盐/常见缓冲剂组合使用。
为了保持微生物学质量，本发明的制剂还可以含有防腐剂。合适的防腐剂包括苄醇、山梨酸钾、对羟基苯甲酸酯(例如，甲酯和丙酯)、苯乙醇、苯甲酸钠、山梨酸、苄索氯铵以及苯扎氯铵。优选的防腐剂为苯扎氯铵。本发明的制剂中使用的防腐剂的浓度将取决于所使用的防腐剂的特质。本领域普通技术人员将能够容易地确定具体防腐剂的合适的浓度。例如，若防腐剂为苯扎氯铵，则该防腐剂的浓度优选为约0.05至约0.2mg/ml。
供选择地，制剂中可以省去防腐剂，在这种情况下，可以通过在无菌条件下制备制剂或通过最终对制剂进行灭菌来保持制剂不含微生物。
阿朴吗啡对氧敏感。因此，用于制备本发明制剂的优选的方法是使阿朴吗啡与氧之间的接触最小化。优选的方法实例如下：
步骤1：使水的溶解氧含量最小化，可以使用任何适合的已知方法，例如，煮沸和冷却和/或用惰性气体(例如，氮气或氦气)充气以生成具有低氧含量的水。
步骤2：将抗氧化剂或其它稳定剂、增溶剂(泊洛沙姆或环糊精)、壳聚糖(若使用)以及诸如缓冲剂(通常使用根据以上步骤1制备的水来制备)和防腐剂的其它任选成分溶解于水中。
步骤3：加入药物并溶解。
步骤4：若需要，调节pH值，并且用水将制剂补足至最终重量或体积。
步骤5：将最终溶液转移至容器，将该容器在氮层下(充满氮)密封。
可以以任何适合的形式，例如以滴剂或喷雾剂的形式将本发明的制剂给药至鼻腔。优选的给药方法是以喷雾剂形式，例如利用喷雾装置。喷雾装置可为单(“单位”)剂量或多剂量系统，例如包括瓶、泵和促动器，并且可以从各种商业来源获得，包括Pfeiffer(德国)、Valois(法国)、Rexam(法国)以及Becton-Dickinson(美国)。
如上所述类型的鼻喷雾装置在单次促动中通常给药高达0.14ml。
一般的经鼻给药方案变化范围为向一个鼻孔中单次喷雾至向每个鼻孔中高达两次喷雾。
在使用本发明的制剂一次给药中，递送至鼻腔中的溶液总液体体积优选为约0.02至约1.0ml，更优选地为约0.03至约0.8ml，并且最优选地为约0.04至约0.6ml，例如约0.05至约0.4ml。
可在制备时将喷雾泵装配在含有本发明制剂的瓶上，优选充满氮。供选择地，药物溶液可以被密封在玻璃瓶或小瓶(充满氮)中，并且以具有分开的鼻喷雾泵的包装提供。然后，在使用时，例如可以由药剂师、患者或护理者将鼻喷雾泵与瓶连接。
本发明提供了经鼻药物递送装置或在经鼻药物递送装置中应用的剂量筒(dose cartridge)，它们装载有本发明的制剂。
本发明的制剂可以用于治疗和/或控制帕金森症。它们还可以用于治疗已知的阿朴吗啡有效的其它病症，例如勃起功能障碍。因此，本发明提供了一种向有需要的患者给予阿朴吗啡(例如，治疗和/或控制帕金森症或勃起功能障碍)的方法，该方法包括向患者鼻内给予本发明的制剂。
如本文中所用的，我们使用术语“患者”来指人类与非人类的动物。本发明尤其适合用于治疗人类。
本发明还提供了泊洛沙姆或环糊精或环糊精与壳聚糖的组合在制备向需要阿朴吗啡的患者鼻内给予包含以上所定义的量的阿朴吗啡的水性制剂中的用途。这样的药物可以用于预防、治疗和/或控制阿朴吗啡有效的任何疾病或病症，包括帕金森症和勃起功能障碍。
本发明还提供了用于鼻内递送的如以上所定义的制剂，所述制剂用于预防、治疗和/或控制阿朴吗啡有效的疾病和病症(包括帕金森症和勃起功能障碍)。
通过以下非限制性实施例来说明本发明。
实施例1.制备用于制备鼻内制剂的水
将500ml水分配于1升烧杯中。将水加热至沸点并且沸腾5分钟。接着盖上烧杯，并且使内容物冷却。使用1M盐酸溶液，将水的pH值调节至3.5-4.0的范围内。将水转移至瓶中并用盖子将瓶紧紧密封。在刚好用于制剂制备之前，将水用氮净化2分钟。
此水在实施例2至5中使用。
实施例2.含有35mg/ml盐酸阿朴吗啡、200mg/ml泊洛沙姆188、1mg/ml偏亚硫酸氢钠和0.15mg/ml苯扎氯铵的溶液(非缓冲的)
称量10g泊洛沙姆188(Lutrol F68，BASF，德国)至50ml烧杯中，并且加入约40ml水(实施例1)。搅拌烧杯中的内容物直至泊洛沙姆溶解。将1750mg盐酸阿朴吗啡(MacFarlan Smith，Edinburgh，英国)分配至50ml容量烧瓶中。将1ml 50mg/ml偏亚硫酸氢钠(Riedel-de-
Figure GPA00001136192300091
德国)水溶液加入至烧瓶中，接着加入泊洛沙姆溶液。用少量水冲洗烧杯并转移至烧瓶中。搅拌烧瓶中的内容物，并且当阿朴吗啡已溶解时，加入0.5ml 15mg/ml苯扎氯铵(Molekula，Shaftsbury，英国)水溶液。测量溶液pH值，并使用1M HCl溶液将pH调节至3.5-4.0。用水(实施例1)将烧瓶中的内容物补足体积，并且随后以4.9ml等份转移至注射小瓶中，用氮充满各小瓶，并且加上瓶塞和铝密封。
实施例3.含有50mg/ml盐酸阿朴吗啡、150mg/ml磺丁基醚-β-CD(SBE-β-CD)、1mg/ml偏亚硫酸氢钠和0.15mg/ml苯扎氯铵的溶液(非缓冲的)
称量7.5g SBE-β-CD(
Figure GPA00001136192300092
CyDex，Lenexa，KS，美国)至50ml烧杯中，并且加入约40ml水(实施例1)。搅拌烧杯中的内容物直至环糊精溶解。将2.5g盐酸阿朴吗啡分配至50ml容量烧瓶中。将1ml 50mg/ml偏亚硫酸氢钠水溶液加入至烧瓶中，接着加入环糊精溶液。用少量水冲洗烧杯并转移至烧瓶中。搅拌烧瓶中的内容物，并且当阿朴吗啡已溶解时，加入0.5ml 15mg/ml苯扎氯铵水溶液。测量溶液pH值，并使用1M HCl溶液将pH调节至3.5-4.0。用水(实施例1)将烧瓶中的内容物补足体积，并且随后以4.9ml等份转移至注射小瓶中。用氮充满各小瓶，并且加上瓶塞和铝密封。
实施例4：含有50mg/ml盐酸阿朴吗啡、150mg/ml磺丁基醚-β-CD(SBE-β-CD)、5mg/ml壳聚糖谷氨酸盐、1mg/ml偏亚硫酸氢钠和0.15mg/ml苯扎氯铵的溶液
称量7.5g SBE-β-CD至50ml烧杯中，并且加入约40ml水(实施例1)。搅拌烧杯中的内容物直至环糊精溶解。将250mg壳聚糖谷氨酸盐(ProtasanUPG 213，Novamatrix，Drammen，挪威)加入至环糊精溶液中，并且搅拌烧杯中的内容物直至溶解。将2.5g盐酸阿朴吗啡分配至50ml容量烧瓶中。将1ml 50mg/ml偏亚硫酸氢钠水溶液加入至烧瓶中，接着加入环糊精/壳聚糖溶液。用少量水冲洗烧杯并转移至烧瓶中。搅拌烧瓶中的内容物，并且当阿朴吗啡已溶解时，加入0.5ml 15mg/ml苯扎氯铵水溶液。测量溶液pH值，并使用1M HCl溶液将pH调节至3.5-4.0。用水(实施例1)将烧瓶中的内容物补足体积，并且随后以4.9ml等份转移至注射小瓶中。用氮充满各小瓶，并且加上瓶塞和铝密封。
实施例5：使用磺丁基醚-β-CD制备的阿朴吗啡溶液的稳定性
使用磺丁基醚-β-环糊精(SBE-CD，表1)，并且按照与前面实施例中相同的方法制备溶液。所述溶液含有1mg/ml偏亚硫酸氢钠和0.15mg/ml苯扎氯铵，并将pH值调节至3.5-4.0。表1中的“壳聚糖”是指壳聚糖谷氨酸盐。
将密封于玻璃小瓶中的样品在5℃、室温(“RT”)(约18-22℃)和40℃下储存，并且每周观测。所有样品最初均呈现为浅黄色溶液。
表1：磺丁基醚-β-环糊精溶液
Figure GPA00001136192300111
阿朴吗啡的降解与溶液变绿有关。SBE-β-CD溶液保持视觉上无变化，其暗示阿朴吗啡在化学及物理性质上是稳定的。
实施例6：制备用于制备缓冲液的溶液
0.1M柠檬酸溶液：称量10.5g柠檬酸一水合物(Fisher Scientific，Loughborough，英国)至500ml容量烧瓶中，并溶解于约490ml煮沸且冷却的水中。用煮沸且冷却的水将溶液补足体积。
0.1M柠檬酸钠溶液：称量5.88g柠檬酸三钠二水合物(Sigma)至200ml容量烧瓶中，并溶解于约190ml煮沸且冷却的水中。用水将溶液补足体积。
0.2M磷酸氢二钠溶液：称量3.56g正磷酸氢二钠二水合物(磷酸氢二钠二水合物)(Fisher Scientific)至100ml容量烧瓶中，并溶解于约90ml煮沸且冷却的水中。用煮沸且冷却的水将溶液补足体积。
实施例7：含有35mg/ml盐酸阿朴吗啡、200mg/ml泊洛沙姆188、1mg/ml偏亚硫酸氢钠和0.15mg/ml苯扎氯铵的缓冲溶液
将165ml 0.1M柠檬酸和91ml 0.2M磷酸氢二钠溶液(实施例7)混合在一起，以生成pH3.8的柠檬酸盐-磷酸盐(Mcllvaine)缓冲液，并用氮净化2分钟。
称量10g泊洛沙姆188至50ml烧杯中，并加入约35ml柠檬酸盐-磷酸盐缓冲液。搅拌烧杯中的内容物直至泊洛沙姆溶解。将1750mg盐酸阿朴吗啡分配至50ml容量烧瓶中。将1ml 50mg/ml偏亚硫酸氢钠水溶液加入至烧瓶中，接着加入泊洛沙姆溶液。用少量缓冲溶液冲洗烧杯并转移至烧瓶中。搅拌烧瓶中的内容物，并且当阿朴吗啡已溶解时，加入0.5ml15mg/ml苯扎氯铵水溶液。用缓冲溶液将烧瓶中的内容物补足体积，并且随后以2.5ml等份转移至3ml注射小瓶中。用氮充满各小瓶，并且加上瓶塞和铝密封。
实施例8：含有35mg/ml盐酸阿朴吗啡、150mg/ml磺丁基醚-β-CD、1mg/ml偏亚硫酸氢钠和0.15mg/ml苯扎氯铵的缓冲溶液
将200ml 0.1M柠檬酸(实施例7)分配至玻璃瓶中，并在搅拌下加入0.1M柠檬酸钠溶液(实施例7)直至达到pH3.8。用氮净化所得的柠檬酸盐缓冲液2分钟。
称量7.5g SBE-β-CD至50ml烧杯中，并加入约40ml柠檬酸盐缓冲溶液。搅拌烧杯中的内容物直至环糊精溶解。将1750mg盐酸阿朴吗啡分配至50ml容量烧瓶中。将1ml 50mg/ml偏亚硫酸氢钠水溶液加入至烧瓶中，接着加入环糊精溶液。用少量缓冲溶液冲洗烧杯并转移至瓶中。搅拌烧瓶中的内容物，并且当阿朴吗啡已溶解时，加入0.5ml 15mg/ml苯扎氯铵水溶液。用缓冲溶液将烧瓶中的内容物补足体积，并且随后以2.5ml等份转移至3ml注射小瓶中。用氮充满各小瓶，并且加上瓶塞和铝密封。
实施例9：含有35mg/ml盐酸阿朴吗啡、200mg/ml泊洛沙姆、11.44mg/ml柠檬酸一水合物、8.00mg/ml柠檬酸钠二水合物、1mg/ml偏亚硫酸氢钠和0.15mg/ml苯扎氯铵的溶液
称量144mg柠檬酸一水合物和80mg柠檬酸钠二水合物至25ml烧杯中，并且加入约5ml氮净化的水。搅拌烧杯中的内容物，直至固体溶解以生成缓冲溶液。接着将2g泊洛沙姆124(Synperonic L44，Croda，法国)转移至缓冲溶液中，并且搅拌直至泊洛沙姆溶解。将0.1ml100mg/ml偏亚硫酸氢钠溶液加入至烧杯中，接着加入350mg盐酸阿朴吗啡，并且搅拌内容物直至药物溶解。最后，加入0.5ml 15mg/ml苯扎氯铵溶液。测量溶液pH值且必要时使用0.1M HCl或0.1M NaOH溶液将pH调节至3.5-4.0的范围内。接着，将烧杯中的内容物转移至50ml容量烧瓶中，并用氮净化水补足体积。
重复以上方法以生成含有200mg/ml泊洛沙姆188(Lutrol F68，BASF)、237(Pluronic F87，BASF)、338(Pluronic F108，BASF)和407(Lutrol F127，BASF)的溶液。
使用Brookfield Instruments锥板式粘度计测量各溶液的粘度。
将各2.5ml溶液转移至各2个5ml玻璃瓶中，并且连接Pfeiffer多剂量经鼻喷雾泵(0.1ml喷雾体积)。通过驱动5次来准备好喷雾泵。将准备好的喷雾瓶转移至Innova NSP驱动器台(Innova Instruments，NJ，美国)。使此设备与Malvern SprayTec颗粒分析仪(Malvern Instruments，Malvern，英国)一体化。将喷雾瓶驱动并测量各溶液的液滴大小的分布。再将此过程多重复2次，以对各瓶提供总计三个读数。
下表提供含有不同类型的泊洛沙姆的阿朴吗啡溶液的粘度和平均液滴大小的数据。还提供了喷雾羽流(spray plume)的定性评估。
+++++＝极好的喷雾羽流-宽、良好分散的液滴烟云
+＝窄、射流状的喷雾
数据显示液滴大小随着溶液粘度增加而增加。含有泊洛沙姆124、188和237的溶液被认为具有可接受的喷雾性质。泊洛沙姆338和407形成窄、射流状的喷雾而被认为不太适合用于鼻内给药。
实施例10：含有36mg/ml盐酸阿朴吗啡、200mg/ml泊洛沙姆188、1mg/ml偏亚硫酸氢钠、0.15mg/ml苯扎氯铵、7mg/ml柠檬酸一水合物、4.5mg/ml柠檬酸钠二水合物的缓冲溶液(pH 3.5-4.0)
称量70mg柠檬酸一水合物和45mg柠檬酸钠二水合物并转移至25ml烧杯中，并且加入约6ml氮净化的水。搅拌烧杯中的内容物，直至固体溶解。称量2g泊洛沙姆188并加入至烧杯中，并且搅拌直至泊洛沙姆溶解。将0.1ml 100mg/ml偏亚硫酸氢钠水溶液加入至烧杯中，接着加入360mg盐酸阿朴吗啡。搅拌内容物，并且当阿朴吗啡溶解时，加入0.1ml 15mg/ml苯扎氯铵水溶液。测量溶液的pH值且必要时使用1M HCl或0.1M NaOH将pH调节至3.5-4.0。将内容物转移至10ml容量烧瓶中，用氮净化水补足体积。
实施例11：含有20mg/ml盐酸阿朴吗啡、100mg/ml泊洛沙姆、7mg/ml柠檬酸一水合物、4.5mg/ml柠檬酸钠二水合物、1mg/ml偏亚硫酸氢钠和0.15mg/ml苯扎氯铵的溶液
称量0.35g柠檬酸一水合物和0.225g柠檬酸钠二水合物至100ml烧杯中。加入约30ml氮净化的水至烧杯中，并且搅拌内容物直至固体溶解。将5g泊洛沙姆188加入至烧杯中的内容物，并且搅拌直至泊洛沙姆溶解。将0.5ml100mg/ml偏亚硫酸氢钠溶液加入至烧杯内容物中，接着加入1g盐酸阿朴吗啡。接着搅拌内容物直至药物溶解。最后，加入0.5ml 15mg/ml苯扎氯铵溶液。测量溶液的pH值且必要时使用0.1M HCl或0.1M NaOH溶液将pH调节至3.5-4.0范围。将烧杯中的内容物转移至50ml容量烧瓶中，用氮净化水补足体积。

Claims (12)

1.一种用于鼻内给予阿朴吗啡的液体水性制剂，所述制剂包含：
(a)至少15mg/ml的阿朴吗啡；和
(b)至少一种作为增溶剂的泊洛沙姆，其中泊洛沙姆具有9,700Da或更小的平均分子量并且具有以下通式：
HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH，其中a为2至90和/或b为15至40。
2.根据权利要求1所述的制剂，所述制剂包含至少20mg/ml的阿朴吗啡。
3.根据权利要求2所述的制剂，所述制剂包含25至60mg/ml的阿朴吗啡。
4.根据权利要求1所述的制剂，其中所述泊洛沙姆为泊洛沙姆124、泊洛沙姆188或泊洛沙姆237。
5.根据权利要求1或4所述的制剂，其中所述泊洛沙姆以50至250mg/ml的量存在。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的制剂，所述制剂包含20至40mg/ml的盐酸阿朴吗啡和100至200mg/ml的泊洛沙姆188。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的制剂，所述制剂包含抗氧化剂。
8.一种经鼻药物递送装置或在经鼻药物递送装置中应用的剂量筒，其装载有如权利要求1至7中任一项所定义的制剂。
9.至少一种泊洛沙姆作为增溶剂在制备用于治疗和/或控制帕金森症的鼻内给药的阿朴吗啡药物或者在制备用于治疗和/或控制勃起功能障碍的药物中的用途，所述泊洛沙姆具有9,700Da或更小的平均分子量并且具有以下通式：HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH，其中a为2至90或更小和/或b为15至40。
10.如权利要求1至7中任一项所定义的制剂，所述制剂用于向有需要的患者鼻内给药阿朴吗啡。
11.根据权利要求10所述的制剂，所述制剂用于治疗和/或控制帕金森症或者用于治疗和/或控制勃起功能障碍。
12.根据权利要求1所述的制剂在制备用于治疗和/或控制帕金森症的药物或者在制备用于治疗和/或控制勃起功能障碍的药物中的用途。
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