MX2008013405A - Composiciones farmaceuticas premezcladas listas para uso. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas premezcladas listas para uso.

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MX2008013405A
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Supriya Gupta
David Hartley Haas
Norma V Stephens
Camellia Zamiri
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Abstract

Se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas premezcladas listas para uso de nicardipina o una sal farmacéuticamente aceptable y métodos para uso en el tratamiento de condiciones cardiovasculares y cerebrovasculares.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS PREMEZCLADAS LISTAS PARA USO 2. ANTECEDENTES El clorhidrato de nicardipina (monoclorhidrato de (±) -2- (bencil-metilamino) etil metil 1 , -dihidro-2 , 6-dimetil-4- (m-nitrofenil) -3, 5-piridindicarboxilato) es un inhibidor de afluencia de ion de calcio útil para el tratamiento de desórdenes cardiovasculares y cerebrovasculares (ver, por ejemplo, la patente norteamericana No. 3,985,758). El clorhidrato de nicardipina es actualmente vendido en forma de cápsula y en una forma intravenosa inyectable. La forma de cápsula es comercializada como CARDENE® y está disponible como una cápsula oral de liberación inmediata y como una cápsula oral de liberación prolongada. La forma intravenosa inyectable de CARDENE® es comercializada en ampolletas de vidrio adecuadas para administración intravenosa después de la dilución en un fluido intravenoso compatible, tal como dextrosa o cloruro de sodio (CARDENE® I.V.). Cada mililitro de una ampolleta de CARDENE® I.V. contiene 2.5 mg de clorhidrato de nicardipina en agua, 48.0 mg de sorbitol, regulada a pH 3.5 con 0.525 mg de monohidrato de ácido cítrico y 0.Q9 mg de hidróxido de sodio. Para la infusión, cada mililitro de la formulación diluida contiene 0.1 mg de clorhidrato de nicardipina, con un pH variable debido al diluyente seleccionado por el usuario final. La patente de reexpedición norteamericana No. RE. 34,618 (una reexpedición de la patente norteamericana No. 4,880,823) describe una composición inyectable de clorhidrato de nicardipina que se almacena en una ampolleta café resistente a la luz. La patente norteamericana No. 5,164,405 describe una composición farmacéutica regulada en el pH que contiene nicardipina diseñada para la administración parenteral, que también se almacena en una ampolleta. El requerimiento para diluir CARDENE® I.V. antes del uso está asociado con un número de desventajas. Una desventaja es que la solución diluida es solamente estable durante 24 horas a temperatura ambiente. Otra desventaja es que el pH de la formulación diluida varia dependiendo de la elección del diluyente. Puesto que CARDENE® I.V. se puede utilizar bajo condiciones de emergencia para controlar la presión sanguínea, la dilución de la formulación de ampolleta concentrada consume tiempo valioso que podría ser utilizado para tratar un paciente. Otras desventajas asociadas con la etapa de dilución incluyen el potencial para contaminación, errores de dosificación, y peligros de seguridad asociados con el uso de ampolletas de vidrio. Las composiciones farmacéuticas y métodos descritos en la presente superan estas desventajas. En particular, las formulaciones inyectables listas para uso descritas en la presente son estables, permiten al personal médico usar contenedores preparados que contienen una formulación inyectable fuera del anaquel sin preparación adicional, evitan problemas de contaminación potenciales y eliminan errores de dosificación. 3. BREVE DESCRIPCIÓN Se describen en la presente composiciones farmacéuticas premezcladas listas para uso de nicardipina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, que son adecuadas para infusión intravenosa continua. Al proporcionar composiciones farmacéuticas premezcladas listas para uso con un pH regulado, estas composiciones farmacéuticas son estables a temperatura ambiente por al menos un año. Cuando se almacenan a temperatura ambiente, las composiciones farmacéuticas exhiben entre 0% a aproximadamente 15% de pérdida de fármaco y entre 0% a aproximadamente 3% (p/p) de formación de impurezas total durante un periodo de dieciocho a veinticuatro meses. Beneficios adicionales de las composiciones farmacéuticas inyectables, listas para uso, premezcladas incluyen la conveniencia y facilidad de uso como es comparado con una formulación de ampolleta, seguridad mejorada para pacientes debido a la eliminación de errores de dosificación y contaminación de la solución, reducción de desechos médicos, y facilidad de administración en situaciones de emergencia . La presente descripción se relaciona a composiciones farmacéuticas premezcladas que comprenden nicardipina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, uno o más agentes de tonicidad, y una solución reguladora. En algunas modalidades, las composiciones opcionalmente comprenden uno o más cosolventes. El clorhidrato de nicardipina puede estar presente en concentraciones entre aproximadamente 0.05 mg/ml a aproximadamente 15 mg/ml. Típicamente, el intervalo de concentración para el clorhidrato de nicardipina está entre aproximadamente 0.1 mg/ml a aproximadamente 0.2 mg/ml. Opcionalmente, las composiciones farmacéuticas pueden comprender ácidos y bases. Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente no requieren dilución antes de la administración y típicamente tienen un pH dentro del intervalo de aproximadamente 3.6 a aproximadamente 4.7. Las composiciones se pueden administrar mediante rutas parenterales , incluyendo, subcutánea, intramuscular, intravenosa, intra-atrial, o infusión continua intra-arterial a un paciente. Las composiciones son adecuadas para el tratamiento a corto plazo de hipertensión cuando la terapia oral no es factible o deseable . Métodos para hacer una formulación de clorhidrato de nicardipina premezclada adecuada para la administración intravenosa comprenden las etapas de proporcionar una cantidad efectiva de clorhidrato de nicardipina en una solución que comprende uno o más agentes de tonicidad, una solución reguladora, y opcionalmente, uno o más cosolventes. Se adiciona agua suficiente para constituir el volumen final. Si es requerido, el pH de la solución se puede ajustar utilizando un ajustador de pH adecuado. Las composiciones se suministran en contenedores farmacéuticamente aceptables para el almacenamiento y la administración directa a pacientes. 4. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La FIG. 1 proporciona una ilustración diagramática del efecto de varios diluyentes sobre el pH y la estabilidad de una formulación de ampolleta de post-dilución durante un período de veinticuatro horas a temperatura ambiente. Las FIGS. 2A y 2B proporcionan una ilustración diagramática del efecto del pH sobre, la pérdida de fármaco (FIG. 2A) y formación de impureza total (FIG. 2B) en una formulación sin sorbitol premezclada que comprende 0.1 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, ácido cítrico 0.1 mM y dextrosa al 5% a 40°C; Las FIGS. 3A y 3B proporcionan una ilustración diagramática del efecto del pH sobre la pérdida de fármaco (FIG. 3A) y formación de impureza total (FIG. 3B) en una formulación sin sorbitol premezclada que comprende 0.1 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, ácido cítrico 0.1 mM y solución salina al 0.9% a 40°C; Las FIGS. 4A y 4B proporcionan una ilustración diagramática del efecto de la concentración de nicardipina sobre la formación de impureza en formulaciones de dextrosa sin sorbitol que comprenden 0.1 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, citrato 0.1 mM, dextrosa al 5%, o 0.2 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, citrato 0.2 mM y dextrosa al 5% después de seis meses a 40°C (FIG. 4A) ; y, en formulaciones de solución salina sin sorbitol que comprende 0.1 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, citrato 0.1 mM, solución salina al 0.9% o 0.2 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, citrato 0.2 mM y solución salina al 0.9% después de 3 meses a 40°C (FIG. 4B) ; y Las FIGS. 5A y 5B proporcionan una ilustración diagramática del efecto de la composición de película plástica incompatible (FIG. 5A) y compatible (FIG. 5B) sobre la estabilidad del producto a 40°C en una formulación sin sorbitol premezclada que comprende 0.2 mg/ml de HCL de nicardipina, ácido cítrico 0.2 mM, dextrosa al 5%, a un pH de 4.0 a 4.2. 5. DESCRIPCIÓN DETALLADA Las composiciones farmacéuticas premezcladas descritas en la presente, comprenden nicardipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como el ingrediente activo, por lo menos un agente de tonicidad y una solución reguladora. Como se utiliza en la presente, el término "premezclado" se refiere a una composición farmacéutica que no requiere reconstitución o dilución antes de la administración a un paciente. En contraste a las formulaciones de ampolleta que comprenden clorhidrato de nicardipina que debe ser diluido antes del uso en un diluyente y contenedor seleccionado por personal de hospital, las composiciones farmacéuticas premezcladas proporcionadas en la presente son estables a temperatura ambiente durante 6 meses o más tiempo debido a la inclusión de una solución reguladora capaz de mantener el pH dentro de un intervalo de pH óptimo, que es típicamente de entre 3.6 a aproximadamente 4.7. En algunas modalidades, los ajustadores de pH adecuados y/o cosolventes se adicionan a las composiciones farmacéuticas . 5.2 Composiciones Farmacéuticas Premezcladas La producción de composiciones farmacéuticas premezcladas, listas para uso estables que comprenden nicardipina y/o sus sales farmacéuticamente aceptables como el ingrediente activo presenta diferente dificultad de desarrollo que el desarrollo del producto de ampolleta concentrado vendido comercialmente como CARDENE® I.V. Como se muestra en la FIG. 1, el por ciento de nicardipina que queda en luna solución disminuye como función del pH durante un período de veinticuatro horas. El por ciento de disminución en nicardipina varía con el diluyente y el contenedor elegido por el personal del hospital.
Como es descrito en los Ejemplos, el pH (ver, también, por ejemplo, las FIGS . 2A, 2B, 3A y 3B) , la concentración del ingrediente activo (ver, también, por ejemplo, FIGS. 4A y 4B) , y la composición del material del contenedor (ver, también, por ejemplo, FIGS. 5A y 5B) afectan la estabilidad del ingrediente activo y la formación de impurezas. Asi, el desarrollo de una composición farmacéutica premezclada lista para uso, estable requiere la optimización simultánea del pH y la concentración de clorhidrato de nicardipina, asi como la selección de un contenedor farmacéuticamente compatible. Las composiciones farmacéuticas listas para uso descritas en la presente exhiben 0% a 15% de caída en la concentración de fármaco y 0% a 3% de formación de impurezas cuando se mantiene a temperatura ambiente durante 6 a por lo menos 24 meses. Típicamente, las composiciones farmacéuticas son estables cuando se mantienen a temperatura ambiente por al menos 6 meses, al menos 12 meses, al menos 18 meses, y al menos 24 meses. Las composiciones también son estables durante períodos prolongados de tiempo cuando se mantienen a temperaturas de aproximadamente 2o a 8°C. El término "estable" como se utiliza en la presente, significa que queda en un estado o condición que es adecuado para la administración a un paciente . Los compuestos para el uso de acuerdo con las composiciones y métodos descritos en la presenté que pueden contener uno o más centros asimétricos pueden ocurrir como racematos, mezclas racéminas y como enantiómeros individuales. Por consiguiente, las composiciones y métodos descritos en la presente se proponen para comprender todas las formas isoméricas de tales compuestos. Las composiciones farmacéuticas premezcladas descritas en la presente comprenden nicardipina y/o sus sales farmacéuticamente aceptables. La nicardipina, sus sales farmacéuticamente aceptables, preparación, y uso son conocidos en la técnica (ver, por ejemplo, la patente norteamericana No. 3,985,758, incorporada en la presente por referencia en su totalidad). Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de nicardipina incluyen clorhidratos, sulfatos, fosfatos, acetatos, fumaratos, maleatos y tartratos. Típicamente, las composiciones farmacéuticas premezcladas comprenden 0.05-15 mg/ml de nicardipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Por ejemplo, las concentraciones adecuadas de nicardipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, incluyen, pero no están limitadas a: 0.05-0.1 mg/ml, 0.1-15 mg/ml, 0.1-10 mg/ml, 0.1-5 mg/ml, 0.1-3.0 mg/ml, 0.1-2.0 mg/ml, 0.1-1.0 mg/ml, 0.9 mg/ml, 0.8 mg/ml, 0.7 mg/ml, 0.6 mg/ml, 0.5 mg/ml, 0.4 mg/ml, 0.3 mg/ml, 0.2 mg/ml o 0.1 mg/ml.
En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas premezcladas comprenden clorhidrato de nicardipina como el ingrediente activo a una concentración suficiente para permitir la administración intravenosa a una concentración entre 0.1 mg/ml a 0.2 mg/ml. En algunas modalidades, la concentración de clorhidrato de nicardipina adecuada para el uso en las composiciones y métodos descritos en la presente incluye, pero no está limitada a, por lo menos aproximadamente 0.1 mg/ml. En otras modalidades, la concentración de clorhidrato de nicardipina adecuada para las composiciones y métodos descritos en la presente incluye, pero no está limitada a, por lo menos aproximadamente 0.2 mg/ml . En algunas modalidades, la formulación premezclada comprende, además de nicardipina y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, una solución reguladora que tiene suficiente capacidad de regulación para mantener el intervalo de pH deseado por toda la vida en anaquel del producto. Como se muestra en las FIGS. 2A y 2B, el pH es importante para la estabilidad a largo plazo de nicardipina en las composiciones farmacéuticas premezcladas. Aunque el pH de las composiciones farmacéuticas premezcladas puede variar entre aproximadamente 3.0 a aproximadamente 7.0, las composiciones farmacéuticas ¦ que tienen un pH dentro del intervalo de aproximadamente 3.6 a aproximadamente 4.7 exhiben un porcentaje inferior de degradación de fármaco e impurezas totales (Ver las FIGS. 2A, 2B, 3A y 3B) . Por consiguiente, los intervalos de pH adecuados para el uso en las composiciones farmacéuticas premezcladas incluyen, pero no están limitados a, intervalo de pH de por lo menos aproximadamente 3.0, por lo menos aproximadamente 3.1, por lo menos aproximadamente 3.2, por lo menos aproximadamente 3.3, por lo menos aproximadamente 3.4, por lo menos aproximadamente 3.5, por lo menos aproximadamente 3.6, por lo menos aproximadamente 3.7, por lo menos aproximadamente 3.8, por lo menos aproximadamente 3.9, por lo menos aproximadamente 4.0, por lo menos aproximadamente 4.1, por lo menos aproximadamente 4.2, por lo menos aproximadamente 4.3, por lo menos aproximadamente 4.4, por lo menos aproximadamente 4.5, por lo menos aproximadamente 4.6, por lo menos aproximadamente 4.7, por lo menos aproximadamente 4.8, por lo menos aproximadamente 4.9, por lo menos aproximadamente 5.0, por lo menos aproximadamente 5.2, por lo menos aproximadamente 5.5, por lo menos aproximadamente 6.0, por lo menos aproximadamente 6.5, por lo menos aproximadamente 7.0. En algunas modalidades, el pH de las composiciones farmacéuticas premezcladas está entre aproximadamente 3.0 a aproximadamente 5.0. En otras modalidades, el pH de las composiciones farmacéuticas premezcladas está entre aproximadamente 3.6 a aproximadamente 4.7. En otras modalidades, el pH de las composiciones farmacéuticas premezcladas está entre aproximadamente 4.0 a aproximadamente 4.4. En todavía otras modalidades, el pH de las composiciones farmacéuticas premezcladas es de 4.2. Las soluciones reguladoras adecuadas para el uso en las composiciones farmacéuticas descritas en la presente influyen, pero no están limitadas a, sales farmacéuticamente aceptables y ácidos de acetato, glutamato, citrato, tartrato, benzoato, lactato, histidina u otros aminoácidos, gluconato, fosfato, malato, succinato, formiato, propionato y carbonato, "farmacéuticamente aceptable" se utiliza en la presente en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial al recipiente del mismo. Por consiguiente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a formas de sal de los compuestos activos que se preparan con iones contrarios que no son tóxicos bajo las condiciones de uso y son compatibles con una formulación estable. La concentración de luna solución reguladora en la concentración se puede expresar en mg/ml, g/L o como una concentración molar. En modalidades típicas, de aproximadamente 0.0001 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml de una solución reguladora adecuada está presente en las composiciones farmacéuticas. Así, las composiciones farmacéuticas premezcladas pueden comprender de aproximadamente 0.0001 a aproximadamente 0.001 mg/ml de una solución reguladora adecuada, de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 0.01 mg/ml de una solución reguladora adecuada, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 0.1 mg/ml de una solución reguladora adecuada, de aproximadamente 0.1 a 1 mg/ml de una solución reguladora adecuada, de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg/ml de una solución reguladora adecuada, de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 mg/ml de una solución reguladora adecuada, de aproximadamente 10 a aproximadamente 15 mg/ml de una solución reguladora adecuada, de aproximadamente 15 a aproximadamente 20 mg/ml de una solución reguladora adecuada, de aproximadamente 20 a aproximadamente 25 mg/ml, de una solución reguladora adecuada, de aproximadamente 25 a aproximadamente 50 mg/ml de una solución reguladora adecuada, de aproximadamente 50 a aproximadamente 75 mg/ml de una solución reguladora adecuada, y de aproximadamente 75 a aproximadamente 100 mg/ml de una solución reguladora adecuada . Alternativamente, la concentración de la solución reguladora se puede expresar como concentraciones molares. En modalidades típicas, de aproximadamente 0.1 a 100 mM de una solución reguladora adecuada está presente en las composiciones farmacéuticas. Así, las composiciones farmacéuticas premezcladas pueden comprender una solución reguladora adecuada que tiene una concentración de aproximadamente 0. 1 a aproximadamente 100 mM, de aproximadamente 0. 1 a aproximadamente 0.5 mM, de aproximadamente 0. 5 a aproximadamente 1.0 mM, de aproximadamente 1 .0 a aproximadamente 5 mM, de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 mM, de aproximadamente 10 a aproximadamente 15 mM, de aproximadamente 15 a aproximadamente 25 mM, de aproximadamente 25 a aproximadamente 50 mM, de aproximadamente 50 a aproximadamente . 75 mM y de aproximadamente 75 a aproximadamente 100 mM. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas premezcladas además comprenden un ajustador del pH. Los ajustadores del pH adecuado típicamente incluyen por lo menos un ácido o una sal del mismo, y/o una base o una sal de la misma. Los ácidos y bases se pueden adicionar sobre una base como sea necesario con el fin de lograr un pH deseado. Por ejemplo, si el pH es mayor que el pH deseado, un ácido se puede utilizar para disminuir el pH al pH deseado. Los ácidos adecuados para el uso en composiciones farmacéuticas premezcladas incluyen, pero no están limitados a, ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido acético, ácido sulfúrico, ácido carbónico y ácido nítrico. En algunas modalidades, el ácido clorhídrico se utiliza para ajustar el pH. Por medio de otro ejemplo, si el pH es menor que el pH deseado, una base se puede utilizar para ajustar el pH al pH deseado. Las bases adecuadas para el uso en composiciones farmacéuticas premezcladas incluyen, pero no están limitadas a, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, carbonato de sodio, citrato de sodio, acetato de sodio e hidróxido de magnesio. En algunas modalidades, el hidróxido de sodio se utiliza para ajustar el pH . En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas premezcladas además comprenden uno o más agentes de tonicidad. Típicamente, los agentes de tonicidad se utilizan para ajustar la osmolalidad de las composiciones farmacéuticas premezcladas para llevarlas más cercanas a la presión osmótica de los fluidos corporales, tal como la sangre o plasma. En algunas modalidades la tonicidad de la formulación premezclada se puede modificar al ajustar la concentración de la solución reguladora y/o de los otros componentes presentes en la formulación premezclada. Con la condición de que las composiciones sean fisiológicamente compatibles, las composiciones no requieren alguna osmolalidad particular. Así, las composiciones pueden ser hipotónicas, isotónicas o hipertónicas. Típicamente, las composiciones farmacéuticas premezcladas tienen una tonicidad entre aproximadamente 250 a aproximadamente 350 mOsm/kg. Los agentes de tonicidad adecuados para el uso en las composiciones farmacéuticas premezcladas incluyen, pero no están limitados a, formas anhidras o hidratadas de cloruro de calcio, dextrosa, sacarosa, xilitol, fructosa, glicerol, sorbitol, manitol, cloruro de potasio, mañosa, cloruro de calcio, cloruro de magnesio y otras sales inorgánicas. La cantidad del agente de tonicidad en la formulación se puede expresar en mg/ml o en g/L. En modalidades típicas, el agente (s) de tonicidad está presente de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 90 mg/ml. Así, las composiciones farmacéuticas premezcladas pueden comprender uno o más agentes de tonicidad en aproximadamente 1-5 mg/ml, en aproximadamente 5-10 mg/ml, en aproximadamente 10-15 mg/ml, en aproximadamente 15-25 mg/ml, en aproximadamente 25-50 mg/ml, en aproximadamente 50-60 mg/ml, en aproximadamente SOTO mg/ml, en aproximadamente 70-80 mg/ml, y en aproximadamente 80 a 90 mg/ml, así como combinaciones de los intervalos anteriores. Alternativamente, la concentración de agente de tonicidad se mide en por ciento en peso/volumen. En modalidades típicas, el agente (s) de tonicidad está presente en aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 10%. Por ejemplo, las concentraciones de agente de tonicidad incluyen, pero no están limitadas a, de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 0.2%, de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 0.3%, de aproximadamente 0.3% a aproximadamente 0.4%, de aproximadamente 0.4% a aproximadamente 0.5%, de aproximadamente 0., 5% a aproximadamente 0.6%, de aproximadamente 0. .6% a aproximadamente 0. 7%, de aproximadamente 0. .7% a aproximadamente 0. 8% , de aproximadamente 0. .8% a aproximadamente 0. ,9%, de aproximadamente 0.9% a aproximadamente 1%, de aproximadamente 1% a aproximadamente 2%, de aproximadamente 2% a aproximadamente 3%, de aproximadamente 3% a aproximadamente 4%, de aproximadamente 4% a aproximadamente 5%, de aproximadamente 5% a aproximadamente 6%, de aproximadamente 6% a aproximadamente 7%, de aproximadamente 7% a aproximadamente 8%, de aproximadamente 8% a aproximadamente 9%, y de aproximadamente 9% a aproximadamente 10%, asi como combinaciones de los intervalos anteriores. En algunas modalidades, el agente de tonicidad es dextrosa. Típicamente, la concentración de dextrosa adecuada para el uso en las composiciones farmacéuticas premezcladas está entre aproximadamente 2.5% (p/v) a aproximadamente 7.5%. A manera de ejemplo, las concentraciones de dextrosa adecuadas incluyen, pero no están limitadas a, de aproximadamente 2.5% a aproximadamente 3%, de aproximadamente 3% a aproximadamente 3.5%, de aproximadamente 3.5% a aproximadamente 4 % (que es equivalente a aproximadamente 40 mg/ml) , de aproximadamente 4% a aproximadamente 4.5%, de aproximadamente 4.5% a aproximadamente 5% (que es equivalente a aproximadamente 50 mg/ml) , de aproximadamente 5% a aproximadamente 5.5%, de aproximadamente 5.5% a aproximadamente 6% (que es equivalente a aproximadamente 60 mg/ml), de aproximadamente 6% a aproximadamente 6.5%, de aproximadamente 6.5% a aproximadamente 7%, como combinaciones de los intervalos anteriores. En algunas modalidades, el agente de tonicidad es cloruro de sodio. Típicamente, la concent ación de cloruro de sodio adecuada para el uso en las composiciones farmacéuticas premezcladas está entre aproximadamente 0.1% (p/v) a aproximadamente 1.8%. A manera de ejemplo, las concentraciones de cloruro de sodio adecuadas incluyen, pero no están limitadas a, de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 0. ?.2o- , de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 0. .2o- , de aproximadamente 0.3% a aproximadamente 0. 4%, de aproximadamente 0.4% a aproximadamente 0. -J o , de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 0. 6%, de aproximadamente 0.6% a aproximadamente 0. 7/ 2o- , de aproximadamente 0.7% a aproximadamente 0.8% (que es equivalente a 8 mg/ml) , de aproximadamente 0.8 % a aproximadamente 0.9% (que es equivalente a 9 mg/ml ) de aproximadamente 0.9% a aproximadamente 1.0%, de aproximadamente 1% a aproximadamente 1.2%, de 1.2% (que es equivalente a 12 mg/ml) a aproximadamente 1.4%, de aproximadamente 1.4% a aproximadamente 1.6%, y de aproximadamente 1.6% a aproximadamente 1.8%. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas premezcladas comprenden dos, tres, cuatro o más agentes de tonicidad. En estas modalidades, la concentración de cada agente de tonicidad es típicamente menor que la concentración que es utilizada cuando solamente un solo agente está presente en la formulación premezclada. Por ejemplo, si la formulación premezclada comprende sorbitol en 1.92 mg/ml, una concentración adecuada de cloruro de sodio es 8.6 mg/ml. A manera de otro ejemplo, si la formulación premezclada comprende 1.92 mg/ml de sorbitol, una concentración adecuada de dextrosa es 48 mg/ml. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas premezcladas además comprenden uno o más cosolventes. Un "cosolvente" es un solvente que se adiciona a la formulación acuosa en una cantidad de peso que es menor que aquella de agua y ayuda en la solubilización de la nicardipina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, aumenta la estabilidad de la formulación premezclada, y/o ajusta la osmolalidad de las composiciones farmacéuticas premezcladas. Los cosolventes adecuados para el uso en las composiciones farmacéuticas premezcladas incluyen, pero no están limitadas a, glicoles (por ejemplo, polietilenglicol , propilenglicol ) , etanol y alcoholes polihídricos (por ejemplo, sorbitol, manitol, xilitol).
La cantidad del cosolvente utilizada en la formulación se puede expresar en mg/ml o en g/L. En modalidades típicas, el cosolvente ( s ) está presente de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml. Así, las composiciones farmacéuticas premezcladas pueden comprender uno o más cosolventes en aproximadamente 1 a aproximadamente 2 mg/ml, en aproximadamente 2 a aproximadamente 3 mg/ml, en aproximadamente 3 a aproximadamente 4 mg/ml , en aproximadamente 4 a aproximadamente 5 mg/ml , en aproximadamente 5 a aproximadamente 10 mg/ml , en aproximadamente 10 a aproximadamente 15 mg/ml , en aproximadamente 15 a aproximadamente 25 mg/ml , en aproximadamente 25 a aproximadamente 50 mg/ml , en aproximadamente 50 a aproximadamente 60 mg/ml, en aproximadamente 60 a aproximadamente 70 mg/ml , en aproximadamente 70 a aproximadamente 80 mg/ml , en aproximadamente 80 a 90 mg/ml, y en aproximadamente 90 a 100 mg/ml, así como combinación de los intervalos anteriores. Alternativamente, la concentración de cosolvente se mide en por ciento en peso/volumen. En modalidades típicas, el cosolvente ( s ) está presente de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 25%. Por ejemplo, las concentraciones de cosolvente adecuadas incluyen, pero no están limitadas a, por lo menos aproximadamente 0.1% a 0.3%, de aproximadamente 0.3% a aproximadamente 0.5%, de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 0.7%, de aproximadamente 0.7% a aproximadamente 0.9%, de aproximadamente 0.9% a aproximadamente 1%, de aproximadamente 1% a aproximadamente 3%, de aproximadamente 3% a aproximadamente 5%, de aproximadamente 5% a aproximadamente 7%, de aproximadamente 7% a aproximadamente 9%, de aproximadamente 9% a aproximadamente 11%, de aproximadamente 11% a aproximadamente 13% de aproximadamente 13% a aproximadamente 15%, de aproximadamente 15% a aproximadamente 20%, y de aproximadamente 20% a aproximadamente 25%, asi como combinación de los intervalos anteriores. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas premezcladas además comprenden una o más ciclodextrinas . Debido a su estructura, las ciclodextrinas tienen la habilidad para formar complejos, o complejos de inclusión, con una variedad de moléculas orgánicas e inorgánicas. Los complejos de nicardipina con ciclodextrinas se han descrito (ver, por ejemplo, la patente norteamericana No. 5,079,237 que describe un complejo de inclusión de nicardipina o su clorhidrato con alfa-ciclodextrina, beta-ciclodextrina o gamma-ciclodextrina ; la patente norteamericana No. 5,519,012 que describe complejos de inclusión de dihidropiridinas, incluyendo nicardipina, con hidroxi-alquilada- -ciclodextrinas ; y la patente norteamericana No. 5,904,929 que describe numerosos fármacos en una composición farmacéutica con ciclodextrinas per-C2-18 aciladas). Ninguna de las referencias anteriores divulga una dihidropiridina en combinación con una ciclodextrina que comprende un grupo sulfato. Un ejemplo de una ciclodextrina sulfatada comercialmente disponible es CAPTISOL®. CAPTISOL® es un derivado de ß-ciclodextrina polianiónico con una sal de sulfonato de sodio que se separa de la cavidad lipofilica por un grupo espaciador de éter butilico, o éter sulfobutilico . Métodos para hacer los derivados de ciclodextrina de éter sulfoalquilico son bien conocidos en la técnica y se enseñan en la patente norteamericana No. 5,376,645. Los métodos para formar complejos de los derivados con un fármaco también son bien conocidos en la técnica como es divulgado en la patente norteamericana No. 5,376,645. La concentración de ciclodextrina se puede medir en por ciento en peso/volumen. En modalidades típicas, la ciclodextrina ( s ) está presente de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 25%. Por ejemplo, las concentraciones de ciclodextrina ( s ) adecuadas incluyen, pero no están limitadas a, por lo menos aproximadamente 0.1% a 0.3%, de aproximadamente 0.3% a aproximadamente 0.5%, de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 0.7%, de aproximadamente 0.7% a aproximadamente 0.9%, de aproximadamente 0.9% a aproximadamente 1%, de aproximadamente 1% a aproximadamente 3%, de aproximadamente 3% a aproximadamente 5%, de aproximadamente 5% a aproximadamente 7%, de aproximadamente 7% a aproximadamente 9%, de aproximadamente 9% a aproximadamente 11%, de aproximadamente 11% a aproximadamente 13% de aproximadamente 13% a aproximadamente 15%, de aproximadamente 15% a aproximadamente 20%, y de aproximadamente 20% a aproximadamente 25%. Ejemplos de composiciones farmacéuticas premezcladas , estables que comprenden el ingrediente activo como un agente de tonicidad, una solución reguladora y opcionalmente , un cosolvente se muestran en la Tabla 1. Tabla 1 Ingrediente Activo Agente (s) de Solución Cosolvente pH Tonicidad Reguladora (mg/ml) (mg/ml) (mg/ml) Clorhidrato de nicardipina NaCl Acido cítrico, Sorbitol 3.6-4.7 (0.1 mg/ml) (8.6 mg/ml) anhidro (1.92 mg/ml) (0.0192 mg/ml) Clorhidrato de nicardipina Dextrosa Acido cítrico, Sorbitol 3.6-4.7 (0.1 mg/ml) hidratada anhidro (1.92 mg/ml) (48 mg/ml) (0.0192 mg/ml) Clorhidrato de nicardipina NaCl Acido cítrico, Ninguno 3.6-4.7 (0.1 mg/ml) (9 mg/ml) anhidro (0.0192 mg/ml) Clorhidrato de nicardipina Dextrosa Acido cítrico, Ninguno 3.6-4.7 (0.1 mg/ml) hidratada anhidro (50 mg/ml) (0.0192 mg/ml) Clorhidrato de nicardipina NaCl Acido cítrico, Ninguno 3.6-4.7 (0.2 mg/ml) (9 mg/ml) anhidro (0.0192 mg/ml) Clorhidrato de nicardipina Dextrosa Acido cítrico, Ninguno 3.6-4.7 (0.2 mg/mi ) hidratada anhidro (50 mg/ml) (0.0192 mg/ml) Clorhidrato de nicardipina NaCl Acido cítrico, Sorbitol 3.6-4.7 (0.2 mg/ml) (8.3 mg/ml) anhidro (3.84 mg/ml) (0.0192 mg/ml) Clorhidrato de nicardipina Dextrosa Acido cítrico, Sorbitol 3.6-4.7 (0.2 mg/ml) hidratada anhidro (3.84 mg/ml) (46 mg/ml) (0.0192 mg/ml) En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas son cualquiera como se describe en la solicitud provisional norteamericana número de serie 60/793,084, presentada el 18 de Abril del 2006, que es incorporada en la presente por referencia. 5.3 Métodos El orden en el cual los diversos componentes que comprenden las composiciones se adicionan a la solución regulada no es critico, con la condición de que las composiciones resultantes sean estables y sean adecuadas para la infusión intravenosa continua. Por consiguiente, las composiciones descritas en la presente se pueden hacer y preparar en un número de diferentes maneras. Por ejemplo, en algunas modalidades, las composiciones se pueden preparar al adicionar solución reguladora como un agente de tonicidad y/o un cosolvente a agua; al adicionar nicardipina a la solución de agua regulada; al adicionar un ajustador del pH para lograr el pH deseado; y luego al adicionar suficiente agua para constituir el volumen final. Si es necesario, el pH se puede reajustar para lograr el intervalo de pH deseado. Por medio de otro ejemplo, las composiciones se pueden preparar al adicionar solución reguladora y nicardipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a agua; al adicionar un agente de tonicidad y/o cosolvente, al ajusfar el pH para lograr el intervalo de pH deseado; y luego al adicionar suficiente agua para constituir el volumen final. Por medio de otro ejemplo, un cosolvente se puede adicionar antes de la adición de nicardipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o un agente de tonicidad se puede adicionar después de la adición de nicardipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Por medio de otro ejemplo, un agente de tonicidad se puede adicionar antes de la adición de nicardipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un cosolvente se puede adicionar después de la adición de nicardipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Por medio de otro ejemplo, las composiciones se pueden preparar al adicionar solución reguladora, agente de tonicidad y/o cosolvente a agua; al ajustar el pH a un primer intervalo de pH adecuado para disolver la nicardipina (por ejemplo, menor que pH 3.6); al adicionar nicardipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; al ajustar el pH para lograr el intervalo de pH final deseado;- y luego al adicionar suficiente agua para constituir el volumen final. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas que comprenden clorhidrato de nicardipina, dextrosa y solución reguladora cítrica en pH 3.6-4.7 se pueden preparar al adicionar ácido cítrico al agua, al adicionar dextrosa al agua regulada en pH, al adicionar clorhidrato de nicardipina a la solución de agua regulada en pH, al ajustar el pH si es necesario al intervalo de 3.6-4.7, y al adicionar suficiente agua para constituir el volumen final. Si es necesario, el pH se puede reajustar entre aproximadamente 3.6 a aproximadamente 4.7. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas comprenden clorhidrato de nicardipina, cloruro de sodio, y solución reguladora de citrato en pH 3.6 a aproximadamente 4.7 se pueden preparar al adicionar ácido cítrico al agua, al adicionar nicardipina a la solución de agua regulada en pH al adicionar cloruro de sodio a la solución de agua regulada en pH, al ajustar el pH entre aproximadamente 3.6 a aproximadamente 4.7, y al adicionar suficiente agua para constituir el volumen final. Si el sorbitol se incluye en la formulación, el sorbitol se adiciona al mismo tiempo como el ácido cítrico. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas se pueden preparar al adicionar nicardipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a una solución acídica que tiene un pH menor que 5.0. Por ejemplo, la solución acídica se puede preparar al adicionar un componente acídico de un sistema regulador. Una solución reguladora, uno o más agentes de tonicidad y/o cosolvente se pueden adicionar a la solución acídica antes o después de disolver la nicardipina. Suficiente agua luego se adiciona para constituir el volumen final. Si es necesario, el pH de la composición se puede ajusfar entre aproximadamente 3.6 a aproximadamente 4.7. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas se puede hacer al adicionar nicardipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a una solución que se ha calentado a temperatura mayor que 35°C; al adicionar solución reguladora, uno o más agentes de tonicidad y/o cosolventes a las soluciones acídicas; y al adicionar suficiente agua para constituir el volumen final. Si es necesario, el pH de la composición se puede ajusfar entre aproximadamente 3.6 a aproximadamente 4.7. Las composiciones farmacéuticas se pueden envasar para el uso en una variedad de contenedores. Las composiciones de preferencia se envasan en un contenedor farmacéuticamente aceptable, tal como una bolsa intravenosa o botellas. Debido a la sensibilidad a la luz de la nicardipina, los envases pueden ser utilizados de modo que reducen la cantidad de luz que puede alcanzar la composición. Por ejemplo, en algunas modalidades, el contenedor puede, opcionalmente , además comprender una barrera de luz, tal como una cubierta de aluminio o un cartón. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas premezcladas se suministran en bolsas intravenosas, tales bolsas de premezcla y bolsas de mezclado. Las bolsas intravenosas son bien conocidas en la técnica y comercialmente disponibles. Ejemplos de bolsas intravenosas incluyen, pero no están limitadas a: GALAXY®, INTRAVIA®, SOLOMIX®, STEDIM® 71, STEDIM® 100, VIAFLEX®, EXCEL®, VISIV®, VIAFLO™, ADDEASE®, ADD-VANTAGE®, DUPLEX™, FIRST CHOICE™, PROPYFLEX™ y BFS™. En algunas modalidades, los componentes de la bolsa que entran en contacto con las composiciones farmacéuticas no deben contener polímeros polares, tal como cloruro polivinílico (PVC) y etileno acetato de vinilo (EVA) . Ejemplos de bolsas que no contienen polímeros polares y de esta manera, son adecuados para el uso en estas modalidades, incluyen, pero no están limitadas a, GALAXY®, EXCEL®, VISIV®, y VIAFLO™. Los procedimientos para rellenar las composiciones farmacéuticas en contenedores farmacéuticamente aceptables, y su procesamiento subsecuente son conocidos en la técnica. Estos procedimientos se pueden utilizar para producir productos de fármacos farmacéuticos estériles frecuentemente requeridos para el cuidado de la salud. Ver, por ejemplo, Center for Drug Evaluation and Research (CDER) and Center for Veterinary Medicine (CVM) , "Guidance for Industry for the Submission Documentation for Sterili zation Process Validation in Applications for Human y Veterinary Drug Products", (Noviembre de 1994). Ejemplos de procedimientos adecuados para producir productos de fármacos farmacéuticos estériles incluyen, pero no están limitados a, esterilización con calor húmedo terminal, óxido de etileno, radiación (es decir, haces de rayos gamma y electrón) y técnicas de procesamiento asépticas. Cualquiera de estos procedimientos de esterilización se puede utilizar para producir las composiciones farmacéuticas estériles descritas en la presente. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas estériles se pueden preparar utilizando técnicas de procesamiento asépticas. La esterilidad se mantiene al utilizar materiales estériles y un ambiente de trabajo controlado. Todos los contenedores y aparatos se esterilizan, de preferencia mediante la esterilización técnica, antes del llenado. Luego, el contenedor se rellena bajo condiciones asépticas, tal como al pasar la composición a través de un filtro y al rellenar las unidades. Por lo tanto, las composiciones se pueden rellenar estérilmente en un contenedor para evitar el esfuerzo térmico de esterilización terminal. En algunas modalidades, las composiciones se esterilizan terminalmente utilizando calor húmedo. La esterilización terminal se puede utilizar para destruir todos los microorganismos viables dentro del contenedor sellado final que contiene la composición farmacéutica. Una autoclave es típicamente utilizada para realizar la esterilización térmica terminal de los productos de fármaco en su envasado final. Los ciclos de autoclave típicos en la industria farmacéutica para lograr la esterilización terminal del producto final son 121°C durante al menos 10 minutos. Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente se pueden utilizar para la prevención o tratamiento de elevaciones agudas de la presión sanguínea en un paciente humano en necesidad del mismo. En algunas modalidades, los pacientes que son tratados pueden ser restringidos en volumen debido a una condición médica coexistente y así pueden beneficiarse de la administración de la concentración más alta y el volumen de fluido inferior de nicardipina. Ejemplos de condiciones médicas en las cuales seria ventajosa administrar formulaciones de bajo volumen incluyen, la falla renal, ascitis, edema cerebral, falla de corazón congestivo, falla del hígado, o una lesión del CNS. Las dosificaciones pueden ser individualizadas dependiendo de la severidad de la hipertensión y la respuesta del paciente individual durante la dosificación. Típicamente, la dosificación se administra como una infusión continua de un producto premezclado. En algunas modalidades, el paciente tiene una presión sanguínea elevada con un nivel sistólico igual a o mayor que 150 mm Hg. En otras modalidades, el sujeto tiene una presión sanguínea elevada con un valor diastólico mayor que o igual a 90 mm Hg . En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas se pueden utilizar para prevenir elevaciones agudas de la presión sanguínea asociadas con varios procedimientos médicos. Ejemplos de procedimientos médicos asociados con elevaciones agudas de la presión sanguínea incluyen, pero no están limitados a, la terapia electroconvulsiva (ver, por ejemplo, Avramov, y colaboradores, 1998, J. Clinical Anesthesia, 10:394-400), endarterectomia de carótida (ver, por ejemplo, Dormán, y colaboradores, 2001, J. Clinical Anesthesia, 13:16-19, intubación traqueal (Song, y colaboradores, 2001, Anesth Analg., 85:1247-51) e incisión de la piel (Song, y colaboradores, 2001, Anesth Analg., 85:1247-51) .
En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas se pueden utilizar para tratar elevaciones agudas en la presión sanguínea debido a ciertas condiciones cardiovasculares y cerebro vasculares. Ejemplos de condiciones cardiovasculares que están asociadas con elevaciones agudas de la presión sanguínea incluyen, pero no están limitadas a, hipertensión esencial, angina, isquemia aguda, hipertensión arterial sistémica, falla de corazón congestivo, enfermedad de arteria coronaria, infarto miocardiaco, arritmias cardiacas, cardiomiopatías y arteriosclerosis . Ejemplos de condiciones cerebrovasculares estén asociadas con elevaciones aguadas de presión sanguínea e incluyen, pero no están limitadas a hipertensión pulmonar, insuficiencia cerebral y dolor de cabeza de migraña. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas se pueden utilizar para tratar otras condiciones que causan hipertensión incluyendo, pero no limitadas a, desórdenes renales (por ejemplo, desórdenes parenquimales renales o enfermedad vascular renal) coartación de la aorta, feocromocitoma , hipertiroidismo, síndrome metabólico, transplante de órganos sólido e hipertensión relacionada con fármaco. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas se pueden utilizar para inducir la hipotensión durante procedimientos quirúrgicos que incluyen, pero no limitados a cirugía cardiotoráxica , cirugías de la médula espinal y cirugías de la cabeza y cuello. 6. ASPECTOS ALTERNATIVOS En un aspecto alternativo, la presente invención se relaciona a composiciones farmacéuticas inyectables, listas para uso, premezcladas que comprenden una medicación cardiaca o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y por lo menos uno de un cosolvente y un agente de formación de complejo, y un agente de regulación del pH . La composición además puede comprender un agente de tonicidad. Las composiciones de preferencia son isotónicas. El pH de las composiciones está de preferencia entre 3 y 7. Las composiciones de preferencia son envasadas en un contenedor farmacéuticamente aceptable, tal como una bolsa intravenosa, jeringa o frasquito. De preferencia, las composiciones se usan para el tratamiento de condiciones cardiovasculares y cerebrovasculares . La presente invención también se relaciona a métodos para preparar tales composiciones. En este otro aspecto, el término "premezclados" , como se utiliza en la presente, significa una composición farmacéutica que es ya mezclado desde el punto de manufactura y no requiere dilución o procesamiento adicional antes de la administración. El término "premezclado" también puede significar una composición farmacéutica en donde la solución líquida y el ingrediente farmacéutico activo se separan desde el punto de manufactura y en almacenamiento, tal como cuando la solución se almacena en una bolsa intravenosa y el ingrediente farmacéutico activo se liofiliza y se almacena en un frasquito que es conectado a la bolsa, pero no en contacto fluido con la solución hasta solo antes de la administración a un paciente. De preferencia, las composiciones farmacéuticas son soluciones acuosas que se administran mediante inyección. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas pueden ser liofilizadas y luego reconstituidas en solución salina isotónica, por ejemplo, antes de la administración intravenosa. En este aspecto alternativo, las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una medicación cardiaca o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Ejemplos de clases de medicaciones cardiacas incluyen beta-bloqueadores, antagonistas del canal de calcio, inhibidores de enzima que convierten angiotensina, diuréticos, vasodilatadores, nitratos, medicaciones antiplaquetas y anti-coagulantes . De preferencia, la medicación cardiaca es un antagonista del canal de calcio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Más de preferencia, la medicación cardiaca es un derivado de dihidropiridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Mucho más de preferencia, la medicación cardiaca es nicardipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de nicardipina son clorhidratos, sulfatos, acetatos, fumaratos, maleatos y tartaratos. La sal farmacéuticamente aceptable preferida de nicardipina es clorhidrato de nicardipina. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender 0.05-1.5 mg/ml de nicardipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. De preferencia, las composiciones farmacéuticas comprenden 0.15-0.35 mg/ml de nicardipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Más de preferencia, las composiciones comprenden 0.2-0.3 mg/ml de nicardipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La nicardipina y sus sales farmacéuticamente aceptables, su preparación, y su uso son conocidos en la técnica. Por ejemplo, ellas se divulgan en, entre otras referencias, la patente norteamericana número 3,985,758, que es incorporada en la presente por referencia en su totalidad. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas comprenden 0.1-15 mg/ml de nicardipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Por ejemplo, las concentraciones adecuadas de nicardipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, incluyen, pero no están limitadas a: 0.1-15 mg/ml, 0.1-10 mg/ml, 0.1-5 mg/ml, 0.1-3.0 mg/ml, 0.1-2.0 mg/ml, 0.1-1.0 mg/ml, 0.9 mg/ml, 0.8 mg/ml, 0.7 mg/ml, 0.6 mg/ml, 0.5 mg/ml, 0.4 mg/ml, 0.3 mg/ml, 0.2 mg/ml o 0.1 mg/ml.
En este aspecto alternativo, las composiciones farmacéuticas se pueden utilizar para tratar condiciones cardiacas. De preferencia, las composiciones se pueden utilizar para tratar condiciones que son aliviadas mediante la administración de antagonistas del canal de calcio, tales como condiciones cardiovasculares y cerebrovasculares. Las condiciones cardiovasculares que pueden ser tratadas con las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen angina, isquemia, hipertensión arterial sistémica, falla de corazón congestivo, enfermedad de arteria coronaria, infarto miocardiaco, arritmias cardiacas, cardiomiopatias y arterioesclerosis . Las condiciones cerebro vasculares que se pueden tratar con las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen hipertensión pulmonar, insuficiencia cerebral y migraña. De preferencia, las composiciones de utilizan para tratar hipertensión. En un aspecto alternativo, las composiciones farmacéuticas de la presente invención también comprenden por lo menos uno de un cosolvente y un agente de formación de complejo. Por lo tanto, las composiciones pueden comprender un cosolvente, un agente de formación de complejo, cosolventes múltiples, agentes de formación de complejo múltiples, un cosolvente y un agente de formación de complejo, un cosolvente y agentes de formación de complejo múltiples, un agente de formación de complejo y cosolventes múltiples,, o cosolventes múltiples y agentes de formación de complejo múltiples. En este aspecto alternativo, Nicardipina y sus sales farmacéuticamente aceptables son solo ligeramente solubles en agua. Los cosolventes y agentes de formación de complejo ayudan a solubilizar la nicardipina en la solución acuosa de la composición farmacéutica. Los cosolventes y agentes de formación de complejo son especialmente benéficos cuando una alta concentración de nicardipina está presente, tal como las composiciones de la presente invención. Una ventaja de las composiciones de la presente invención es que tienen una alta concentración de nicardipina, que permite que las composiciones sean administradas utilizando un volumen inferior de fluido intravenoso. Tales composiciones pueden ser una opción de tratamiento para un gran número de pacientes, especialmente pacientes restringidos en volumen. En este aspecto alternativo, los pacientes y condiciones médicas que pueden beneficiarse de una concentración más alta y volumen de fluido inferior de nicardipina incluyen, pero no están limitados a, los siguientes: falla cardiaca congestiva aguda; pediatría; crisis hipertensiva en pacientes de edad avanzada conde la sobrecarga de fluido es un problema mayor; todas las áreas de ataque apoplético agudas incluyendo AIS, ICH y SAH para controlar la presión sanguínea; hipotensión controlada durante procedimientos quirúrgicos incluyendo la cirugía cardiotoráxica (CABG, cuartación de la aorta, ect . ) cirugías de la médula espinal, y cirugías de la cabeza y cuello; y neurocirugía para el control del rompimiento de endarterectomía de post carótida de hipertensión, lesión de cerebro traumática y tratamiento potencial de hipertensión y vaso espasmo. En este aspecto alternativo, además de aumentar la solubilidad, los cosolventes y agentes de formación de complejo aumentan la estabilidad de las composiciones farmacéuticas. Además, . se pueden hacer cambios a la concentración de cosolventes y agentes de formación de complejo en las composiciones farmacéuticas con el fin de ajusfar la tonicidad de las composiciones farmacéuticas. Los solventes farmacéuticamente aceptables son conocidos en la técnica y son comercialmente disponibles. Los cosolventes típicos incluyen polietilenglicol (PEG), propilenglicol (PG), etanol y sorbitol. De preferencia, la concentración de cosolvente es 0.1-10% por ciento en peso/volumen, que dependerá del pH de la composición. Más de preferencia, la concentración de cosolvente 0.1-5%. Mucho más de preferencia, la concentración de cosolvente 0.1-2%. Los cosolventes preferidos para las composiciones farmacéuticas son propilenglicol y sorbitol. De preferencia, la concentración de propilenglicol es 0.1-2%. Más de preferencia, la concentración de propilenglicol es 0.1-1%. Mucho más de preferencia, la concentración de propilenglicol es 0.3%. Una concentración preferida de sorbitol es 0.1-2%. Una concentración aun más preferida de sorbitol 0.1-1%. Una concentración mucho más preferida de sorbitol es 0.5%. En este aspecto alternativo, los agentes de formación de complejo farmacéuticamente aceptables son conocidos en la técnica comercialmente disponible. Los agentes de formación de complejo típico incluyen ciclodextrinas , tales como ciclodextrinas naturales y ciclodextrinas químicamente modificadas. De preferencia, el agente de formación de complejo es una ß-ciclodextrina . Los agentes de formación de complejo preferidos para las composiciones farmacéuticas son 2-hidroxipropil^-ciclodextrina (2HPBCD) y sulfobutiléter-p-ciclodextrina (SBEBCD) . De preferencia, la concentración de agente de formación de complejo es 0.1-25% por ciento en peso/volumen. Más de preferencia, la concentración de agente de formación de complejo es 0.1-10%. Mucho más de preferencia, la concentración de agente de formación de complejo es 0.1-5%. De preferencia, la concentración de 2HPBCD es 15-25%. Más de preferencia, la concentración de 2HPBCD es 20-25%. La concentración preferida de SBEBCD es 0.1-10%. Una concentración aun más preferida de SBEBCD es 0.1-5%. La concentración mucho más preferida de SBEBCD es 0.75 a 1%.
Además, las composiciones farmacéuticas en este aspecto alternativo pueden comprender un agente regulador. Sin embargo, las composiciones pueden comprender múltiples agentes reguladores. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención están de preferencia cercanas al pH fisiológico con el fin de minimizar la incidencia de flebitis en la administración. Sin embargo, el pH de la composición farmacéutica también afecta la solubilidad y estabilidad de nicardipina en la composición. Generalmente, como el pH de la composición farmacéutica se incrementa, la solubilidad acuosa de la nicardipina disminuye. Como resultado, es difícil solubilizar la nicardipina cercana al pH fisiológico. Además, la composición debe tener suficiente capacidad reguladora de modo que la composición no precipite la dilución con la sangre cuando es administrada. En este aspecto alternativo, los agentes reguladores típicos incluyen acetato, glutamato, citrato, tartrato, benzoato, lactato, histidina u otros aminoácidos, gluconato, fosfato y succinato. Los agentes reguladores preferidos son acetato y succinato. Una concentración de agente regulador preferido es 1-100 mM. Una concentración de agente regulador más preferido es 1-50 mM. Una concentración de agente regulador aun más preferido es 25-35 mM. En este aspecto alternativo, de preferencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención son isotónicas, es decir, en el intervalo de 270-328 mOsm/kg. Sin embargo, las composiciones pueden tener una tonicidad en el intervalo de 250-350 mOsm/kg. Por lo tanto, las composiciones pueden ser ya sea ligeramente hipotónicas, 250-269 mOsm/kg, o ligeramente hipertónicas, 329-350 mOsm/kg. De preferencia, la tonicidad de las composiciones farmacéuticas se vuelve isotónica al ajustar la concentración de cualquiera de uno o más del cosolvente, agente de formación de complejo y agente regulador en la solución. En este aspecto alternativo, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden además comprender un agente de tonicidad. Sin embargo, las composiciones además pueden comprender múltiples agentes de tonicidad. Los agentes de tonicidad son bien conocidos en la técnica y comercialmente disponibles. Los agentes de tonicidad típicos incluyen cloruro de sodio y dextrosa. El agente de tonicidad preferido es cloruro de sodio. Una concentración de agente de tonicidad preferida es 1-200 mM. Una concentración de agente de tonicidad más preferida es 75-125 mM. Una concentración de agente de tonicidad aun más preferida es 90-110 mM. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención de preferencia se envasan en contenedores farmacéuticamente aceptables en este aspecto alternativo. Los contenedores farmacéuticamente aceptables incluyen bolsas intravenosas, botellas, frasquitos y jeringas. Los contenedores preferidos incluyen bolsas intravenosas y jeringas, que son de preferencia de base polimérica, y frasquitos y botellas intravenosas, que son de preferencia hechas de vidrio. También se prefiere que los componentes del contenedor que entren en contacto con la composición farmacéutica no contengan cloruro de polivinilo (PVC) . El contenedor más preferido es una bolsa intravenosa que no tiene cualquiera de los componentes que contienen PVC en contacto con la composición farmacéutica. También es deseable proteger la composición farmacéutica de la luz. Por lo tanto, el contenedor puede, opcionalmente, además comprender una barrera de luz. Una barrera de luz preferida es una cubierta de aluminio. Este aspecto alternativo también proporciona métodos como es descrito en lo anterior para preparar las composiciones farmacéuticas que son estériles. 7. EJEMPLOS Los Ejemplos 1 hasta 6 se proponen para ser ilustrativos y no limitativos para la descripción general. Los ejemplos 7 hasta 12 divulgan modalidades especificas de las composiciones farmacéuticas que son principalmente ilustrativas de los aspectos alternativos descritos en la presente . EJEMPLOS 1 HASTA 6 Ejemplo 1: Efecto de Varios Diluyentes sobre la Estabilidad de CARDENE® I.V. Concentrado Los resultados de estabilidad para el producto de ampolleta concentrado diluido a 0.1 mg/ml con varios fluidos de infusión intravenosos comúnmente utilizados en una bolsa IV se muestran en la FIG. 1. El pH después del mezclado se midió y se reporta en el eje X. La estabilidad del producto se midió al monitorear el % de fármaco que queda después de la duración de 24 horas mediante RP-HPLC y se muestra sobre el eje Y. Como se muestra en la FIG. 1, la inestabilidad del clorhidrato de nicardipina está relacionada con el pH inicial del fluido de infusión y con el pH final de la solución después del mezclado. La magnitud de la pérdida de fármaco de post-dilución se incrementa conforme el pH final de la solución después del mezclado se incrementa, por ejemplo, una pérdida de fármaco muy pronunciada se obtiene cuando el pH está arriba de 4.5. Basado en estos descubrimientos, el inserto de producto para el producto de ampolleta comercializado requiere que la dilución del producto sea llevada a cabo utilizando fluidos de infusión específicos. Además, el producto diluido debe ser utilizado dentro de 24 horas . Ejemplo 2: Efecto del pH sobre la Estabilidad Los resultados de estabilidad para una formulación de 0.1 mg/mL de HCl de nicardipina, ácido cítrico 0.1 mM y dextrosa al 5% suministrada en una bolsa GALAXY® se muestra en las FIGS. 2A y 2B. Los resultados de estabilidad para una formulación de 0.1 mg/mL de HCl de nicardipina, ácido cítrico 0.1 mM, solución salina 0.9% suministrada en una bolsa GALAXY® se muestra en las FIGS. 3A y 3B. Las estimaciones de estabilidad se hacen al medir el % de fármaco restante y la formación de impureza total como una función del tiempo utilizando RP-HPLC. La prueba de estabilidad se hizo a una temperatura acelerada de 40°C. Basado en la literatura publicada, las energías de activación para las descomposiciones del fármaco usualmente caen en el intervalo de 12 a 24 Kcal/mol, con valor típico de 19-20 Kcal/mol. Bajo estas condiciones (suposición Ea=19.4 Kcal/mol) 15 semanas de almacenamiento a 40°C corresponden a un producto con aproximadamente 18 meses de expiración a 25°C (ver, por ejemplo, Connors, K. A., y colaboradores, Chemical Stability of Pharmaceuticals, A Handbook for Pharmacists, John Wiley & Sons, 2d ed. 1986) . Como se muestra en las FIGS. 2A y 3A, la pérdida de la potencia de producto (caída en el % de fármaco restante) debido a la degradación y adsorción sobre la superficie de la bolsa se incrementó conforme se incrementó el pH de la formulación. Por ejemplo, después de 6 meses de almacenamiento a 40°C para las formulaciones de dextrosa, una tendencia clara que indica pérdida de fármaco incrementada para formulaciones a pH 4.4 y 4.7 puede ser observada. En pH 3.3, la caída en el % de fármaco restante se atribuye a un incremento en las impurezas totales (FIGS. 2B y 3B) , antes que la pérdida de fármaco debido a la adsorción. Además de la pérdida de fármaco observada, la formación de impurezas relacionadas con nicardipina (FIGS. 2B y 3B) también se encontró que es fuertemente dependiente del pH . En este caso, sin embargo, la tendencia inversa se observó; ya que el pH fue disminuido, las impurezas totales se incrementaron. Los resultados de este estudio indican que el pH de la formulación tiene un efecto significante sobre la estabilidad de un producto diluido listo para usar. Los descubrimientos de este estudio indican que el intervalo de pH de la formulación óptima está entre aproximadamente a aproximadamente 4.7. Sin embargo, dependiendo del grado de la degradación de fármaco aceptable y/o formación de impureza total, otros intervalos de pH pueden elegidos. Ejemplo 3: Efecto de la Concentración de Nicardipina sobre la Formación de Impurezas El efecto de la concentración de nicardipina sobre la concentración de impurezas en composiciones premezcladas listas para el uso que comprenden 0.1 mg/mL y 0.2 mg/ml de formulaciones sin sorbitol con dextrosa durante 6 meses a 40°C se muestra en la FIG. 4A. El efecto de la concentración de nicardipina sobre la formación de impurezas en composiciones premezcladas listas para uso que comprenden 0.1 mg/ml y 0.2 mg/mL de formulaciones sin sorbitol con solución salina durante 3 meses a 40°C se muestra en la FIG. 4B. Las formulaciones se suministran en bolsas GALAXY®. Las estimaciones de estabilidad se hacen como es descrito en el Ejemplo 2. Como se muestra en las FIGS. 4A y 4B, además del pH, la concentración del producto es otro factor que impacta la estabilidad del producto, en particular la formación de impurezas relacionadas con nicardipina. La dependencia de concentración conservada con respecto a la formación de impurezas total se minimiza conforme se incrementa el pH de la formulación. Por ejemplo, la Figura 4A y B, el efecto de la concentración es significante en pH 3.3 y se minimiza conforme el pH se aproxima a 4.7. Estos resultados indican que la formación de impurezas es mayor para las formulaciones de 0.1 mg/ml como es comparado con las formulaciones de 0.2 mg/ml para ambas de las formulaciones de dextrosa y de solución salina. La optimización simultánea de la concentración de fármaco junto con el intervalo de pH de la formulación viable es importante en el desarrollo de formulaciones de fármaco premezcladas listas para uso. Ejemplo 4: Comparación de Estabilidad de las Formulaciones con Sorbitol y sin Sorbitol Una comparación de estabilidad de formulaciones con sorbitol y sin sorbitol se condujo bajo condiciones aceleradas (4 semanas a 40°C) utilizando 0.1 mg/mL de de HCl de HCl de nicardipina, 1.92 mg/mL de sorbitol, 48 mg/mL de dextrosa, 0.0192 mg/mL de ácido cítrico, pH 4.2 y 0.1 mg/mL de HCl de nicardipina, 50 mg/mL de dextrosa, 0.0192 mg/mL de ácido cítrico, pH 4.0. Ambas formulaciones se suministraron en bolsas GALAXY®. Las estimaciones de estabilidad se hicieron al medir el % de fármaco restante y la formación de impurezas total como una función del tiempo utilizando RP-HPLC. Los resultados se muestran en las Tablas 2 y 3. Tabla 2. Formulación de Dextrosa sin Sorbitol Tiempo % de Fármaco % de Impurezas Restante Totales 0 100.1 0.08 4 98.1 0.17 Tabla 3. Formulación de Dextrosa con Sorbitol Tiempo % de Fármaco % de Impurezas Restante Totales 0 100.1 NMT1 0.05 4 96.4 0.13 ½?? se refiere a no más que. Como se muestra en las Tablas 2 y 3, diferencias mínimas entre las dos formulaciones se observaron en los parámetros medidos. Basados en estos resultados, así como los resultados mostrados en los Ejemplos 1 y 2, la presencia o ausencia de sorbitol no se predice que altera el impacto del pH de la formulación en la. concentración de fármaco sobre la estabilidad de las composiciones farmacéuticas premezcladas que comprenden HC1 de nicardipina y dextrosa o cloruro de sodio. Ejemplo 5: El Efecto de la Composición de Película Plástica sobre la Estabilidad El efecto de la composición de película plástica sobre la estabilidad de las composiciones premezcladas listas para uso que comprenden 0.2 mg/mL de HC1 de nicardipina, citrato 0.2 mM, dextrosa al 5%, pH 4.0-4.2 para bolsas "incompatibles" y bolsas "compatibles" se muestra en las FIGS. 5A y 5B respectivamente. Las bolsas "incompatibles" contienen polímeros polares, tales como cloruro de polivinilo (PVC) y etileno acetato de vinilo (EVA) . Las bolsas "compatibles" no contienen polímeros polares. Las evaluaciones de estabilidad se hicieron para la formulación de dextrosa sin sorbitol de 0.2 mg/mL en varios sistemas de bolsa de infusión IV comercialmente disponibles. Las bolsas EXCEL®, VIAFLEX®, VIAFLO™, INTRAVIA®, y VISIV® se enjuagaron en agua y se cubrieron con lámina delgada de aluminio sobre las bolsas. Las bolsas se llenaron con la formulación anterior y se colocaron en autoclave a 105°C durante 21 minutos. Las bolsas STEDIM®71 y GALAXY® se llenaron asépticamente con la formulación anterior. Las estimaciones de estabilidad se hicieron al medir el % de fármaco restante y la formación de impurezas total (datos no mostrados) como una función del tiempo utilizando RP-HPLC para muestras incubadas por hasta 24 semanas a 40°C. El % de fármaco restante se calculó con relación a la concentración medida de post-mezclado en el tanque. Como se muestra en la FIG. 5A, varias bolsas IV comercialmente disponibles no fueron compatibles con HC1 de nicardipina. Pérdida significante en la potencia del producto se observó en almacenamiento principalmente debido a la adsorción del producto en bolsas que contuvieron el polímero PVC (por ejemplo, VIAFLEX® y INTRAVIA®) . Nicardipina también fue incompatible con bolsas que contienen el polímero etileno-acetato de vinilo (EVA) en la capa de contacto (por ejemplo, STEDIM®71) . PVC y EVA son ejemplos de materiales plásticos polares que con incompatibles con HCL de nicardipina. Debido a que HC1 de nicardipina es una base débil con una pKa de -7.2, éste es incrementadamente hidrofóbica conforme se incrementa el pH de la formulación, y por lo tanto, la compatibilidad con superficies de contacto poliméricas es dependiente sobre las propiedades relacionadas con la carga de superficie. Como se muestra en la FIG. 5B, la caída mínima en la potencia del producto se observó con bolsas comerciales que comprenden copoliéster (por ejemplo, EXCEL®) , polietileno (por ejemplo, GALAXY®) , y mezclas de poliolefinas (por ejemplo, VISIV® y VIAFLO™) . Ejemplo 6: Efecto del CAPTISOL® sobre la Estabilidad del Producto El efecto de CAPTISOL® sobre la estabilidad de las composiciones premezcladas listas para uso que comprenden 0.3 mg/ml de Nicardipina, NaAcetato 30 m , Captisol al 1.8%, NaCl 112 mM, pH 4.5 o 0.3 mg/ml de Nicardipina, NaAcetato 30 mM, Captisol 1.8%, Dextrosa al 3.7%, pH 4.5 suministradas en bolsas GALAXY® de 100 mi se monitoreó durante 12 semanas a 5, 25 y 40°C (ver, por ejemplo, la Tabla 4) . Debido a que el fármaco fue estable a 5°C, los datos no son mostrados. Además, las formulaciones se monitorearon a 45°C en frasquitos de vidrio de 2 mL (ver, por ejemplo, la Tabla 5) . Todas las formulaciones se llenaron asépticamente en frasquitos y las bolsas al filtrar la solución a través de un filtro de 0.22 pm. Tabla 4 : % de Fármaco Restante a 25°C a 40°C en la Bolsa GALAXY® °C 40°C Tiempo Formulación Formulación Formulación Formulación (semanas) de NaCl de Dextrosa de NaCl de Dextrosa 0 100.0 100.0 100.0 100.0 1 96.57 99.86 97.15 98.86 2 98.09 100.80 97.07 100. 0 4 99.45 104.01 98.46 102.56 12 97.23 101.18 95.36 99.00 Tabla 5. % de Fármaco restante a 45°C en Frasquitos de Vidrio composiciones farmacéuticas que comprenden CAPITSOL® exhibieron pérdida de fármaco mínima y formación de impurezas (datos no mostrados) como una función del tiempo y la temperatura. Basado en los datos de estabilidad acelerada a 40° y 45°C, las formulaciones que comprenden CAPTISOL®, dextrosa o NACI deben ser estables a temperatura ambiente durante por lo menos 12 meses. EJEMPLOS 7 HASTA 12 Los Ejemplos 7-12 ilustran experimentos realizados utilizando modalidades especificas. Los experimentos en los Ejemplos 7-12 se realizaron a 45°C con el fin de simular las condiciones de esfuerzo que causan degradación de producto suficiente en un periodo de tiempo relativamente corto. Las comparaciones de estabilidad se hicieron contra la formulación de control (CF) y/o la formulación de producto comercial (CPF) con el fin de estimar las diferencias relativas en sus perfiles de degradación. La CPF es un producto de fármaco comercializado y, por lo tanto, el comportamiento de degradación de la molécula es bien entendido como una función de la temperatura y el tiempo. Los datos de estabilidad están disponibles para producto comercializado hasta 36 meses a temperatura ambiente, 22-27°C y 40°C. La exposición razonada utilizada en esta . evaluación de clasificación preliminar es que la cinética de degradación de los prototipos de formulación evaluados fue comparable con la CPF a temperaturas de esfuerzo, la estabilidad del producto de fármaco probablemente seria comparable o mejor a temperatura ambiente. La formulación de prototipo actual es estable por al menos 18 meses a 25°C, y por lo tanto se proyecta que los prototipos de formulación evaluados pueden tener estabilidad comparable o mejor. Ejemplo 7: Preparación de la Formulación y Análisis Soluciones reguladoras apropiadas, tales como acetato o succinato, que contienen los cosolventes deseados, tales como sorbitol o propilenglicol y/o agentes de formación de complejo, tales como SBEBCD o 2HPBCD, se prepararon. Los agentes de tonicidad, apropiados, tal como cloruro de sodio, se prepararon y se adicionaron a algunas de las composiciones farmacéuticas. Basado en el volumen de formulación final y la concentración de fármaco objetivo, usualmente 0.2-0.3 mg/mL, nicardipina se pesó en un contenedor de vidrio apropiado y solución reguladora preparada se adicionó para disolver el fármaco. El agente de tonicidad, si lo hay, luego se adicionó. La solución luego se sónico por hasta 45 minutos para facilitar la disolución del fármaco. Después de la disolución del fármaco la solución de filtró a través de un filtro de jeringa de 0.45 pm (Acrodisc LC 13 mm filtro de Jeringa, Membrana PVDF de Life Sciences, PN 4452T) . Cuando se filtra, las primeras pocas gotas se desecharon y la solución restante se recolectó en otro contenedor de vidrio. Las formulaciones preparadas se suministraron subsecuentemente en ya sea frasquitos o bolsas intravenosas. Las siguientes composiciones farmacéuticas e isotónicas se hicieron de acuerdo con el protocolo anterior: Composición Farmacéutica 1 (PC 1): 0.2-0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sorbitol 3.7%, y Na- acetato 50 mM, en donde el pH de la composición es 5.0.
Composición Farmacéutica 2 (PC 2): 0.2-0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, propilenglicol 1.7%, y a-acetato 50 mM, en donde el pH de la composición es 5.0. Composición Farmacéutica 3 (PC 3): 0.2-0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sorbitol 2.8%, y Na-succinato 50 mM, en donde el pH de la composición es 5.5. Composición Farmacéutica 4 ( PC 4 ) : 0.2-0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, propilenglicol 1.1%, y Na-succinato 50 mM, en donde el pH de la composición es 5.5. Composición Farmacéutica 5 (PC 5): 0.2-0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sorbitol 4.1%, y Na-acetato 50 mM, en donde el pH de la composición es 3.5. Composición Farmacéutica 6 (PC 6): 0.2-0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, propilenglicol 1.9%, y Na-acetato 50 mM, en donde el pH de la composición es 3.5. Composición Farmacéutica 7 (PC 7) : 0.2-0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sorbitol 4.1%, y Na-acetato 50 mM, en donde el pH de la composición es 4.5. Composición Farmacéutica 8 (PC 8): 0.2-0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, propilenglicol 1.8%, y a-acetato 50 mM, en donde el pH de la composición es 4.5. Composición Farmacéutica 9 (PC 9): 0.2-0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sulfobutiléter-ß-ciclodextrina 6.5%, y Na-succinato 50 mM, en donde el pH de la composición es 5.5. Composición Farmacéutica 10 (PC 10): 0.2-0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sulfobutiléter-ß-ciclodextrina 6.5%, y Na-succinato 50 mM, en donde el pH de la composición es 6.0. Composición Farmacéutica 11 (PC 11): 0.2-0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sulfobutiléter-ß-ciclodextrina 8.5%, y Na-succinato 50 mM, en donde el pH de la composición es 5.5. Composición Farmacéutica 12 (PC 12): 0.2-0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sulfobutiléter-ß-ciclodextrina 8.5%, y Na-succinato 50 mM, en donde el pH de la composición es 6.0. Composición Farmacéutica 13 (PC 13): 0.2-0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sulfobutiléter-ß-ciclodextrina 8.5%, y Na-acetato 50 mM, en donde el pH de la composición es 5.0. Composición Farmacéutica 14 (PC 14): 0.2-0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sulfobutiléter-ß- ciclodextrina 8.5%, y Na-citrato 50 mM, en donde el pH de la composición es 5.5. Composición Farmacéutica 15 (PC 15): 0.2-0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, 2-hidroxipropil- -ciclodextrina 22.5%, y a-acetato 50 mM, en donde el pH de la composición es 5.0. Composición Farmacéutica 16 (PC 16): 0.2-0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina 22.5%, y Na-succinato 50 mM, en donde el pH de la composición es 5.5. Composición Farmacéutica 17 (PC 17): 0.2-0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, 2-hidroxipropil^-ciclodextrina 17.5%, y Na-acetato 50 mM, en donde el pH de la composición es 5.0. Composición Farmacéutica 18 (PC 18): 0.2-0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, 2-hidroxipropil-3-ciclodextrina 17.5%, y Na-succinato 50 mM, en donde el pH de la composición es 5.5. Formulación de Producto Comercial (Ampolleta) (CPF) : 2.5 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, citrato 2.5 mM, y sorbitol 5%, en donde el pH de la composición es 3.5. Formulación de Control (CF) : 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, citrato 2.5 mM, y sorbitol 5%, en donde el pH de la composición es 3.5. Composición Farmacéutica 19 (PC 19): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, acetato de sodio 50 mM, citrato de sodio 50 mM, y succinato de disodio 50 mM, en donde el pH de la composición es 3.5. Composición Farmacéutica 20 (PC 20): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, acetato de sodio 50 mM, citrato de sodio 50 mM, y succinato de disodio 50 mM, en donde el pH de la composición es 4.5. Composición Farmacéutica 21 (PC 21): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, acetato de sodio 50 mM, citrato de sodio 50 mM, y succinato de disodio 50 mM, en donde el pH de la composición es 5.0. Composición Farmacéutica 22 (PC 22): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, acetato de sodio 50 mM, citrato de sodio 50 mM, y succinato de disodio 25 mM, en donde el pH de la composición es 5.5. Composición Farmacéutica 23 (PC 23): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sorbitol 4.1%, y acetato de sodio 50 mM, en donde el pH de la composición es 3.5. Composición Farmacéutica 24 (PC 24): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sorbitol 4.1%, y acetato de sodio 50 mM, en donde el pH de la composición es 4.5.
Composición Farmacéutica 25 (PC 25): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sorbitol 3.7%, y acetato de sodio 50 mM, en donde el pH de la composición es 5.0. Composición Farmacéutica 26 (PC 26): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sorbitol 2.8%, y acetato de sodio 50 mM, en donde el pH de la composición es 5.5. Composición Farmacéutica 27 (PC 27): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, propilenglicol 1.9%, y acetato de sodio 50 mM, en donde el pH de la composición es 3.5. Composición Farmacéutica 28 (PC 28): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, propilenglicol 1.8%, y acetato de sodio 50 mM, en donde el pH de la composición es 4.5. Composición Farmacéutica 29 (PC 29): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, propilenglicol 1.7%, y acetato de sodio 50 mM, en donde el pH de la composición es 5.0. Composición Farmacéutica 30 (PC 30): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, propilenglicol 1.1%, y succinato de sodio 50 mM, en donde el pH de la composición es 5.5. Composición Farmacéutica 31 (PC 31): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sulfobutiléter-ß-ciclodextrina 6.5%, y succinato de sodio 50 mM, en donde el pH de la composición es 5.5. Composición Farmacéutica 32 (PC 32): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sulfobutiléter-ß-ciclodextrina 6.5%, y succinato de sodio 50 mM, en donde el pH de la composición es 6.0. Composición Farmacéutica 33 (PC 33): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, 2-hidroxipropil^-ciclodextrina 22.5%, y acetato de sodio 50 mM, en donde el pH de la composición es 5.0. Composición Farmacéutica 34 (PC 34): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, 2-hidroxipropil- -ciclodextrina 17%, y succinato de disodio 50 mM, en donde el pH de la composición es 5.5. Composición Farmacéutica 35 (PC 35): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, propilenglicol 0.3%, sorbitol 0.5%, acetato de sodio 30 mM, y NaCl 90 mM, en donde el pH de la composición es 5.2. Composición Farmacéutica 36 (PC 36): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, propilenglicol 0.3%, sorbitol 2.0%, acetato de sodio 30 mM, NaCl 45 mM, en donde el pH de la composición es 5.2. Composición Farmacéutica 37 (PC 37): 1.5 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sulfobutiléter-ß- ciclodextrina 9%, y acetato de sodio 30 mM, en donde el pH de la composición es 4.5. Composición Farmacéutica 38 (PC 38): 1.5 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sulfobutiléter-ß-ciclodextrina 9%, y acetato de sodio 30 mM, en donde el pH de la composición es 5.0. Composición Farmacéutica 39 (PC 39) : 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, y acetato de sodio 30 mM, en donde el pH de la composición es 3.5. Composición Farmacéutica 40 (PC 40): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, y acetato de sodio 30 mM, en donde el pH de la composición es 4.0. Composición farmacéutica 41 (PC 41): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, y acetato de sodio 30 mM, en donde el pH de la composición es 4.5. Composición farmacéutica 42 (PC 42): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sulfobutiléter-ß-ciclodextrina 1.8%, acetato de sodio 30 mM, y NaCl 110 mM, en donde el pH de la composición es 5.0. Composición farmacéutica 43 (PC 43): 0.3 mg/ml' de clorhidrato de nicardipina, sulfobutiléter-ß-ciclodextrina 1.8%, propilenglicol 0.3%, acetato de sodio 30 mM, y 85 mM NaCl, en donde el pH de la composición es 5.0. Composición farmacéutica 44 (PC 44): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sulfobutiléter-ß-ciclodextrina 1.8%, acetato de sodio 30 mM, y NaCl 110 mM, en donde el pH de la composición es 4.5. Composición farmacéutica 45 (PC 45): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sulfobutiléter-ß-ciclodextrina 1.8%, acetato de sodio 30 mM, y dextrosa 200 mM, en donde el pH de la composición es 4.5. Composición farmacéutica 46 (PC 46): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sulfobutiléter-ß-ciclodextrina 0.75%, acetato de sodio · 30 mM, y NaCl 125 mM, en donde el pH de la composición es 4.5. Composición farmacéutica 47 (PC 47): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sulfobutiléter-ß-ciclodextrina 1.0%, acetato de sodio 30 mM, y NaCl 125 mM, en donde el pH de la composición es 4.5. Composición farmacéutica 48 (PC 48): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sorbitol 3.4%, y succinato de sodio 50 mM, en donde el pH de la composición es 5.6. Composición farmacéutica 49 (PC 49): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, propilenglicol 1.3%, y acetato de sodio 50 mM, en donde el pH de la composición es 5.6. Composición farmacéutica 50 (PC 50): 0..3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sulfobutiléter-ß-ciclodextrina 1.8%, acetato de sodio 30 mM, y NaCl 110 mM, en donde el pH de la composición es 5.0. Composición farmacéutica 51 (PC 51): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sulfobutiléter-ß-ciclodextrina 0.75%, acetato de sodio 30 mM, y NaCl 125 mM, en donde el pH de la composición es 4.5. Composición farmacéutica 52 (PC 52) : 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sulfobutiléter-ß-ciclodextrina 1.0%, acetato de sodio 30 mM, y NaCl 124 mM, en donde el pH de la composición es 4.5. Composición farmacéutica 53 (PC 53): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sorbitol 0.5%, propilenglicol 0.3%, acetato de sodio 30 mM, y NaCl 90 mM, en donde el pH de la composición es 5.2. Composición farmacéutica 54 (PC 54): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sulfobutiléter-ß-ciclodextrina 1.0%, acetato de sodio 30 mM, y NaCl 125 mM, en donde el pH de la composición es 4.5. Composición farmacéutica 55 (PC 55): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sulfobutiléter-ß-ciclodextrina 0.75%, acetato de sodio 30 mM, y NaCl 125 mM, en donde el pH de la composición es 4.5. Composición farmacéutica 56 (PC 56): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sorbitol 0.5%, propilenglicol 0.3%, acetato de sodio 50 m , y NaCl 90 mM, en donde el pH de la composición es 5.2. La concentración de excipiente en la formulación de control (CF) es idéntica a la formulación de producto comercial (CPF) , Cardene® I.V (ampolleta). Sin embargo, la concentración de ingrediente active en las formulaciones comercial y de control es diferente. En la formulación de producto comercial (CPF) , la concentración de clorhidrato de nicardipina en la ampolleta es 2.5 mg/mL antes de la dilución, y 0.1 mg/ml después de la dilución con fluidos IV apropiados antes de la administración. La formulación de control (CF),. que es diseñada para bolsas intravenosas listas para uso premezcladas tal que nada de dilución adicional con fluidos intravenosos es requerido, tiene una concentración de clorhidrato de nicardipina de 0.3 mg/mL. El propósito de la formulación de control fue ayudar a estimar la propensión de degradación de las formulaciones evaluadas. Los perfiles de degradación comparables en condiciones de esfuerzo es indicativa de la estabilidad de la formulación comparable. Ejemplo 8: Datos de Estabilidad del Frasquito con Formulaciones de Sorbitol y Propilenglicol La estabilidad en frasquitos de composiciones farmacéuticas de la presente invención que comprenden un co-solvente y un agente regulador se compararon con la formulación de control y la formulación de producto comercial. La estabilidad se determinó al comparar la concentración de fármaco durante el tiempo para las composiciones enseguida. Específicamente, las composiciones enseguida se prepararon de acuerdo con el método en el E emplo 7 : Na-acetato 50 mM, pH 3.5. sorbitol 4.1% (PC 5), Na-acetato 50 mM, pH 3.5. propilenglicol 1.9% (PC 6) , Na-acetato 50 mM, pH 4.5, sorbitol 4.1% (PC 7), Na-acetato 50 mM, pH 4.5, propilenglicol 1.8% (PC 8) , Na-acetato 50 mM, pH 5.0, sorbitol 3.7% (PC 1), Na-acetato 50 mM, pH 5.0, propilenglicol 1.7% (PC 2) , Formulación de control: 0.3 mg/mL, citrato 2.5 mM, sorbitol 5%, pH 3.5 (CF) , y Formulación de producto comercial: 2.5 mg/ml, citrato 2.5 mM, sorbitol 5%, pH 3.5 (CPF) . Estos estudios de estabilidad se realizaron en frasquitos de vidrio de 2 mi y a condiciones de temperatura elevada, en este caso 45°C. La estabilidad de la formulación se monitoreo al medir la concent ación de fármaco mediante RP-HPLC contra una curva estándar. Las mediciones de concentración de fármaco se tomaron al inicio del experimento, 7 días y 21 días, excepto para la formulación de producto comercial, las mediciones que se tomaron al inicio del experimento y 46 días. Estas mediciones luego se convirtieron en un porcentaje con el fin de mostrar el porcentaje de fármaco restante después de un periodo de tiempo.
Los datos muestran que la estabilidad en frasquitos, la concentración de fármaco durante el tiempo, de las composiciones farmacéuticas de la presente invención que contienen co-solventes son comparables con tanto la formulación de control (CF) como con la formulación de producto actual (CPF) . Además, las composiciones no tienen productos de degradación adicionales con relación a la formulación de control (datos no mostrados). Ejemplo 9: Datos de Estabilidad en Frasquito con Formulaciones de SBEBCD La estabilidad en frasquitos de composiciones farmacéuticas de la presente invención que comprende un agente de formación de complejo y un agente regulador se compararon con la formulación de control y la formulación de producto comercial. La estabilidad se determinó al comparar la concentración de fármaco durante el tiempo para las composiciones enseguida. Específicamente las composiciones enseguida se preparan de acuerdo con el método en el Ejemplo 7 : Na-acetato 50 mM, SBE-beta ciclodextrina 8.5%, pH 5.0 (PC 13) , Na-citrato 50 mM, SBE-beta ciclodextrina 8.5%, pH 5.5 (PC 14) , Na-succinato 50 mM, SBE-beta ciclodextrina 8.5%, pH 5.5 (PC 11) , Na-succinato 50 mM, SBE-beta ciclodextrina 8.5%, pH 6.0 (PC 12) , Formulación de control: 0.3 mg/mL, citrato 2.5 mM, sorbitol 5%, pH 3.5 (CF) , y Formulación de producto comercial: 2.5 mg/ml, citrato 2.5 mM, sorbitol 5%, pH 3.5 (CPF) . Estos estudios de estabilidad se realizaron en frasquitos de vidrio de 2 mi y en frasquitos y a condiciones de temperatura elevada, en este caso 45°C. La estabilidad de la formulación se monitoreo al medir la concentración de fármaco mediante RP-HPLC contra una curva estándar. Las mediciones de concentración de fármaco se tomaron al inicio del experimento, 6 días, 13 días y 30 días, excepto para la formulación de producto comercial, las mediciones que se tomaron en el inicio del experimento y 46 días. Estas mediciones luego se convirtieron en un porcentaje con el fin de mostrar un porcentaje de fármaco restante después de un periodo de tiempo. Los datos de estos estudios de estabilidad se muestran en las siguientes Tablas. PC# [Fármaco] % de [Fármaco] % de [Fármaco] % de [Fármaco] % de (yig/ml) Fármaco (pg/ml) Fármaco (pg/ml) Fármaco ( g/ml) Fármaco t=0 Restante t=6 d Restante t=13 d Restante t=30 d Restante 13 381 100 387 101 413 108 390 102 14 364 100 339 101 352 105 333 100 11 364 100 378 104 396 109 364 100 12 318 100 341 107 355 112 326 103 CF 339 100 352 104 363 107 338 100 datos muestran que la estabilidad frasquitos, la concentración de fármaco durante el tiempo, de las composiciones farmacéuticas de la presente invención que contiene SBEBCD son comparables con tanto la formulación de control (CF) como la formulación de producto comercial (CPF) . Además, las composiciones no tuvieron productos de degradación adicionales con relación a la formulación de control (datos no mostrados) . También es notable que la concentración objetivo de 0.2-0.3 mg/mL podría ser fácilmente alcanzada en la presencia de sulfobutiléter-p-ciclodextrina . Ejemplo 10: Datos de Estabilidad de la Bolsa Intravenosa con Formulaciones de Sorbitol y Propilenglicol La estabilidad en bolsas intravenosas de composiciones farmacéuticas de la presente invención que comprenden un co-solvente y un agente regulador se compararon con una formulación de control. La estabilidad se determinó al comparar la concentración de fármaco durante el tiempo para las composiciones enseguida. Específicamente, las composiciones enseguida se prepararon de acuerdo con el método en el Ejemplo 7: a-acetato 50 mM, pH 3.5. sorbitol 4.1% (PC 5), Na-acetato 50 mM, pH 3.5: propilenglicol 1.9% (PC 6) , y Formulación de control: 0.3 mg/mL, citrato 2.5 mM, sorbitol 5%, pH 3.5 (CF) . Estos estudios de estabilidad se realizaron en bolsas intravenosas de 50 mi y a condiciones de temperatura elevadas, en este caso 45°C. La estabilidad de la formulación se monitoreo al medir la concentración de fármaco mediante RP-HPLC contra una curva estándar. Las mediciones de concentración de fármaco se tomaron al inicio del experimento, 7 días y 21 días. Estas mediciones luego se convirtieron en un porcentaje con el fin de mostrar el porcentaje del fármaco restante después de un periodo de tiempo . Los datos de estos estudios de estabilidad se muestran en la Tabla enseguida. C # Conc. de % de Conc . de % de Conc . de % de Fármaco Fármaco Fármaco Fármaco Fármaco Fármaco ( g/ml) Restante (pg/ml) Restante (pg/ml) Restante t=0 t=7 t=21 dias dias 5 314 100 317 101 319 102 6 302 100 311 103 297 98 CF 302 100 276 92 264 88 Los datos muestran que la estabilidad en bolsas intravenosas, concentración de fármaco durante el tiempo, de las composiciones farmacéuticas de la presente invención que contienen co-solventes son comparables con la formulación de control. Además, las composiciones no tienen productos de degradación adicionales con relación a la formulación de control (datos no mostrados) . Finalmente, la adsorción del fármaco sobre la superficie de la bolsa fue mínima en pH 3.5. Ejemplo 11: Datos de Estabilidad en la Bolsa Intravenosa con Formulaciones de HPCD La estabilidad de una composición farmacéutica de la presente invención que comprende un agente de formación de complejo y un agente regulador se evaluó en tanto frasquitos como bolsas intravenosas. La estabilidad se determinó al comparar la concentración de fármaco durante el tiempo para la composición, enseguida. Específicamente, la composición enseguida se preparó de acuerdo con el método en el Ejemplo 7 : Na-acetato 50 mM, pH 5.0, HPCD 22.5% (PC 15). Estos estudios de estabilidad se realizaron en bolsas intravenosas de 50 mi y a condiciones de temperatura elevadas, en este caso 45°C. Las evaluaciones de estabilidad se hicieron con un volumen de llenado de 10 mi en las configuraciones de la bolsa tanto vertical como invertida. Estas evaluaciones se hicieron con relación a la misma formulación en un frasquito de vidrio de 2 mi, como un control. La estabilidad de la formulación se monitoreó al medir la concentración de fármaco mediante RP-HPLC contra una curva estándar. Las mediciones de concentración de fármaco se tomaron al inicio del experimento, 1 dia, 2 días, 6 dias, 9 días y 16 dias. Los datos de estos estudios de estabilidad se muestran en la Tabla enseguida datos muestran que la estabilidad, concentración de fármaco durante el tiempo, de la composición farmacéutica de la presente invención que contiene agente de formación de complejo es más prometedora en la configuración vertical de la bolsa. Los datos también muestran que la recuperación del producto de fármaco fue más pobre en la configuración de bolsa invertida. Con el fin de determinar por qué la composición fue más estable en las bolsas intravenosas verticales comparadas con las bolsas intravenosas invertidas, se condujeron experimentos adicionales. La caída en la concentración de fármaco no fue debido a cualquier nueva degradación del producto (dato no mostrado) . Los inventores creen que la caída en la concentración de fármaco fue debido a la adsorción del fármaco sobre la superficie de la bolsa. Para muchos fármacos hidrofóbicos , la adsorción sobre superficies de PVC es un problema comúnmente reportado. Por lo tanto, es probable que los inventores observaron adsorción significante en la configuración invertida debido a que el fármaco está en contacto con la superficie de PVC. Estos resultados sugieren el uso de bolsas no de PVC y/o la evaluación cuidadosa del tamaño de la bolsa (volumen de solución) como opciones factibles para minimizar la adsorción de fármaco con el fin de lograr la recuperación de producto de fármaco adecuada. Ejemplo 12: Datos de Estabilidad en la Bolsa Intravenosa con Formulaciones de Sorbitol La estabilidad de una composición farmacéutica de la presente invención que comprende un cosolvente y un agente regulador se evaluó en tanto frasquitos como bolsas intravenosas. La estabilidad se determinó al comparar la concentración del fármaco durante el tiempo para la composición enseguida. Específicamente, la composición enseguida se preparó de acuerdo con el método en el Ejemplo 7 : a-acetato 50 mM, pH 5.0, sorbitol 3.7% (PC 1). Estos estudios de estabilidad se realizaron en bolsas intravenosas de 50 mi y ante condiciones de temperatura elevada, en este caso 45°C. Las evaluaciones de estabilidad se hicieron con volúmenes de llenado tanto de 10 como de 50 mL en las configuraciones de bolsa tanto vertical como invertida. Estas evaluaciones se hicieron con relación a la misma formulación en un frasquito de vidrio de 2 mi, como un control. La estabilidad de la formulación se monitoreo al medir la concentración de fármaco mediante RP-HPLC contra una curva estándar. Las mediciones de concentración de fármaco se tomaron al inicio del experimento, 1 día, 2 días, 5 días, 9 días y 16 días. Los datos de estos estudios de estabilidad se muestran en la Tabla enseguida. Conc. de Conc . de Conc . de Conc . de Conc . de Conc . de Fármaco Fármaco Fármaco Fármaco Fármaco Fármaco (pg/ml) (pg/ml) (pg/ml) (pg/ml) (pg/ml) (pg/ml) t=0 t=l dia t=2 dias t=6 dias t=9 dias t=l 6 dias Frasquito 100 102 100 100 104 106 Bolsa 100 93 89 98 85 87 Vertical 10 mi Bolsa 100 98 96 114 97 98 Vertical 50 ral Bolsa 100 46 43 38 21 13 Invertida 10 mi Bolsa 100 89 87 102 86 85 Invertida 10 mi datos muestran que la estabilidad, concentración del fármaco durante el tiempo, de la composición farmacéutica de la presente invención que contiene cosolvente es más prometedora en la configuración vertical de la bolsa. Los datos también muestran que la recuperación del producto de fármaco fue más pobre en la configuración de bolsa invertida. Con el fin de determinar porqué la composición fue más estable en las bolsas intravenosas verticales comparadas con las bolsas intravenosas invertidas, se condujeron experimentos adicionales. La caída en la concentración de fármaco no fue debido a cualquier nueva de degradación del producto (dato no mostrado) . Los inventores creen que la caída en la concentración de fármaco fue debido a la adsorción de fármacos sobre la superficie de la bolsa. Para muchos fármacos hidrofóbicos , la adsorción sobre superficie de PVC es un problema comúnmente reportado. Por lo tanto, es probable que los inventores observaron adsorción significante en la configuración invertida debido a que el fármaco está en contacto con la superficie de PVC. Esta creencia es además soportada por el hecho de que los inventores observaron recuperación más pobre del fármaco en la configuración de llenado de 10 mi con relación a la configuración de llenado de 50 mi, aunque esta recuperación más pobre puede ser parcialmente debido al hecho de que la configuración de llenado de 10 mi tiene una relación de área de superficie a volumen más alta, que impacta adversamente la adsorción de fármaco y la recuperación. En conclusión, estos resultados sugieren que el uso de bolsas no de PVC y/o la evaluación cuidadosa del tamaño de la bolsa (volumen de solución) son opciones factibles para minimizar la adsorción de fármaco con el fin de lograr la recuperación de producto de fármaco adecuada . Todas las publicaciones, patentes, solicitudes de patentes y otros documentos citados en esta solicitud se incorporan en la presente por referencia en sus totalidades para todos los propósitos al mismo grado como si cada publicación individual, patente, solicitud de patente u otro documento fuera individualmente indicado que es incorporado por referencia para todos los propósitos. Mientras que varias modalidades especificas se han ilustrado y descrito, será apreciado que varios cambios se pueden hacer sin apartarse del espíritu y alcance de la invención ( es ) . ?

Claims (39)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica para administración parenteral, caracterizada porque comprende: nicardipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; un agente de tonicidad; y una solución reguladora; en donde la composición no requiere dilución antes de la administración y tiene un pH de aproximadamente 3.6 a aproximadamente 4.7.
  2. 2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la sal farmacéuticamente aceptable es clorhidrato de nicardipina. 3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la cantidad de clorhidrato de nicardipina está en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.2 mg/ml. 4. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente de tonicidad se selecciona del grupo que consiste de dextrosa y cloruro de sodio. 5. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el agente de tonicidad es dextrosa. 6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el agente de tonicidad es cloruro de sodio. 7. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la solución reguladora es ácido cítrico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende un cosolvente . 9. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el cosolvente es sorbitol . 10. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la sal farmacéuticamente aceptable es clorhidrato de nicardipina en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.2 mg/ml, el agente de tonicidad es dextrosa en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 46 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml, " y la solución reguladora es ácido cítrico en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.0192 mg/ml a aproximadamente 0.0384 mg/ml. 11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque además comprende sorbitol en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.92 mg/ml a aproximadamente 3.84 mg/ml. 12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la sal farmacéuticamente aceptable es clorhidrato de nicardipina en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.2 mg/ml, el agente de tonicidad es cloruro de sodio en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 8.3 mg/ml a aproximadamente 9 mg/ml, y la solución reguladora es ácido cítrico en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.0192 mg/ml a aproximadamente 0.0384 mg/ml. 13. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque además comprende sorbitol en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.92 mg/ml a aproximadamente 3.84 mg/ml. 14. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende un ajustador del pH seleccionado del grupo que consiste de un ácido y una base. 15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la osmolalidad está en el intervalo de aproximadamente 250 a 350 mOsm/kg. 16. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende un contenedor farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste de bolsas intravenosas y botellas. 17. Una composición farmacéutica para administración parenteral, caracterizada porque comprende: nicardipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; un agente de tonicidad; y una solución reguladora; en donde la composición no requiere dilución antes de la administración, tiene un pH de aproximadamente 3.6 a aproximadamente 4.7, y tiene menos de un 10% de disminución en la concentración de nicardipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma por al menos un año a temperatura ambiente. 18. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque la sal farmacéuticamente aceptable es clorhidrato de nicardipina en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.2 mg/ml. 19. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el agente de tonicidad es dextrosa. 20. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el agente de tonicidad es cloruro de sodio. 21. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque la solución reguladora es ácido cítrico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 22. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque además comprende por lo menos un cosolvente. 23. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque el cosolvente es sorbitol. 24. Una composición farmacéutica para administración parenteral, caracterizada porque comprende: nicardipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; un agente de tonicidad; y una solución reguladora; en donde la composición no requiere dilución antes de la administración, tiene un pH de aproximadamente 3.6 a aproximadamente 4.7, y tiene una formación de impurezas total menor que 3% por al menos un año a temperatura ambiente. 25. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque la sal farmacéuticamente aceptable es clorhidrato de nicardipina en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.2 mg/ml. 26. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el agente de tonicidad es dextrosa. 27. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el agente de tonicidad es cloruro de sodio. 28. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque la solución reguladora es ácido cítrico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 29. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque además comprende por lo menos un cosolvente. 30. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada porque el cosolvente es sorbitol . 31. Un método para prevenir elevaciones agudas de la presión sanguínea en un sujeto humano en necesidad del mismo, el método caracterizado porque comprende administrar parenteralmente la composición de la reivindicación 1. 32. Un método para tratar elevaciones agudas de la presión sanguínea en un sujeto humano en necesidad del mismo, el método caracterizado porque comprende administrar parenteralmente la composición de la reivindicación 1. 33. Un método para inducir hipotensión en un sujeto humano en necesidad del mismo, el método caracterizado porque comprende administrar parenteralmente la composición de la reivindicación 1. 34. Un método para hacer una composición farmacéutica para administración intravenosa, caracterizado porque comprende: proporcionar una solución que comprende un agente de tonicidad, una solución reguladora, y por lo menos un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste de nicardipina y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma ; ajustar el pH de la composición como sea necesario para lograr un pH dentro del intervalo de aproximadamente
  3. 3.6 a
  4. 4.7; además diluir la composición a una concentración de ingrediente activo final; y llenar contenedores farmacéuticamente aceptables con la composición. 35. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el agente de tonicidad se selecciona del grupo que consiste de dextrosa y cloruro de sodio. 36. El método ' de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque además comprende adicionar por lo menos un cosolvente a la solución regulada. 37. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el cosolvente es sorbitol. 38. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque la provisión de la solución comprende las etapas de proporcionar una solución inicial que comprende agua y por lo menos una solución reguladora a un pH menor que aproximadamente
  5. 5.0, y después adicionar por lo menos un ingrediente activo a la solución inicial. 39. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque la solución inicial tiene un pH menor que aproximadamente 3.
  6. 6.
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