BRPI0709617A2 - composição farmacêutica, e, métodos para tratar elevações agudas de pressão sangüìnea em um indivìduo humano, para induzir a hipotensão em um indivìduo humano, e para produzir uma composição farmacêutica para administração intravenosa - Google Patents

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Supriya Gupta
David Hartley Haas
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Abstract

COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, MéTODOS PARA TRATAR ELEVAçõES AGUDAS DE PRESSãO SANGUìNEA EM UM INDIVìDUO HUMANO, PARA INDUZIR A HIPOTENSãO EM UM INDIVìDUO HUMANO, E PARA PRODUZIR UMA COMPOSIçãO FARMACêUTICA PARA A ADMINISTRAçãO INTRAVENOSA. São aqui providas composições farmacêuticas pré- misturadas, prontas para o uso de nicardipina ou de um sal farmaceuticamente aceitável e método para o uso no tratamento de condições cardiovasculares e cerebrovasculares.

Description

"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, Ε, MÉTODOS PARA TRATARELEVAÇÕES AGUDAS DE PRESSÃO SANGÜÍNEA EM UMINDIVÍDUO HUMANO5 PARA INDUZIR A HIPOTENSÃO EM UMINDIVÍDUO HUMANO, E PARA PRODUZIR UMA COMPOSIÇÃOFARMACÊUTICA PARA A ADMINISTRAÇÃO INTRAVENOSA"
1. REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica o benefício sob a 35 US C. § 119 (e)para o Pedido Provisório US de N0 Serial 60/ 793.074, depositado em 18 deabril de 2006, cujo conteúdo é incorporado a este a título referencial.
2. FUNDAMENTOS
Hidrocloreto de nicardipina (monoidrocloreto de (±)-2-(benzil-metil amino) etil metil l,4-diidro-2, 6-dimetil-4-(m-nitrofenil)-3,5-piridinacarboxilato) é um inibidor de influxo de íon de cálcio, útil para otratamento de distúrbios cardiovasculares e cerebrovasculares (vide, porexemplo, a Patente US N0 3. 985.758). O hidrocloreto de nicardipina évendido correntemente em forma de cápcula e em forma intravenosainjetável. A forma de cápsula é comercializada como CARDENE® e estádisponível como uma cápsula oral para a liberação imediata e como umacápsula oral para a liberação prolongada. A forma intravenosa injetável deCARDENE® é comercializada em uma ampola de vidro, adequada para aadministração intravenosa seguindo-se à diluição em um fluido intravenosocompatível, tal que dextrose ou cloreto de sódio (CARDENE®) i. v.). Cadamililitro da ampola de CARDENE® I. V. contém 2,5 mg de hidrocloreto denicardipina em água, 48,0 mg de sorbitol, tamponado a um pH de 3,5 com0,525 mg de monoidrato de ácido cítrico e 0,09 mg de hidróxido de sódio.
Para a infusão, cada mililitro da formulação diluída contém 0,1 mg dehidrocloreto de nicardipina, com um pH variável, devido ao diluenteselecionado pelo usuário final. A Patente US reemitida N0 RE 34. 618 (umareemissão da Patente US N0 4. 880. 823) descreve uma composição injetávelde hidrocloreto de nicardipina, que é armazenada em uma ampola marromresistente à luz.
O requerimento para a diluição de CARDENE® I. V. antes douso está associado com um número de desvantagens. Uma desvantagemconsiste em que a solução diluída apenas seja estável durante 24 horas emtemperatura ambiente. Uma outra desvantagem é a de que o pH daformulação diluída varia dependendo da escolha do diluente. ComoCARDENE® I.V. pode ser usado sob condições de emergência para controlara pressão sangüínea, a diluição da formulação de ampola controlada consomeum tempo valioso, que poderia ser usado para tratar um paciente. Outrasdesvantagens associadas com o estágio de diluição incluem o potencial paracontaminação, erros de dosagem, e riscos quanto à segurança associados comas ampolas de vidro.
As composições farmacêuticas e os métodos aqui descritossuperam estas desvantagens. Em particular, as formulações injetáveis, prontaspara o uso, aqui descritas, são estáveis, permitem com que o pessoal médicouse recipiente preparados contendo uma formulação injetável, fora daprateleira, sem preparação adicional, evitam problemas de contaminaçãopotencial, e eliminam erros de dosagem.
3. SUMÁRIO
São descritas composições farmacêuticas, pré- misturas,prontas para o uso, de nicardipina ou sais farmaceuticamente dos mesmos,que são adequadas para a infusão intravenosa contínua. Pelo provimento decomposições farmacêuticas pré- misturadas, prontas para o uso, com um pHtamponado, estas composições farmacêuticas são estáveis, em temperaturaambiente, durante pelo menos um ano. Quando armazenadas em temperaturaambiente, as composições farmacêuticas exibem entre 0% e cerca de 15 deperda de droga e entre 0% a cerca de 3% (p/p) de formação de impurezastotais ao longo de um período de dezoito a vinte e quatro meses.Benefícios adicionais das composições farmacêuticasinjetáveis, prontas para o uso, pré- misturadas, incluem a conveniência e afacilidade de uso conforme comparadas a uma formulação de ampola,segurança aperfeiçoada para os pacientes devido à eliminação de erros dedosagem e contaminação da solução, redução do rejeito médico, e facilidadede administração em situações de emergência.
A presente exposição refere-se a composições farmacêuticaspré- misturadas, que compreendem nicardipina ou sais farmaceuticamenteaceitáveis dos mesmos, um ou mais agentes de tonicidade, e um tampão. Emalgumas modalidades, as composições compreendem, de um modo opcional,um ou mais co- solventes. O hidrocloreto de nicardipina pode estar presenteem concentrações de entre cerca de 0,05 mg/ ml a cerca de 15 mg/ ml. De ummodo típico, a faixa de concentração para o hidrocloreto de nicardipina estáentre cerca de 0,1 mg/ ml a cerca de 0,2 mg/ ml. De um modo opcional, ascomposições farmacêuticas podem compreender ácidos e bases.
As composições farmacêuticas aqui descritas não requeremdiluição antes da administração e possuem, de um modo típico, um pH dentrode uma faixa de cerca de 3,6 a 4,7. As composições podem ser administradasatravés de vias parenterais, incluindo a infusão subcutânea, intramuscular,intravenosa, intra- atrial ou intra- arterial contínua a um paciente. Acomposições são adequadas para o tratamento a curto prazo de hipertensãoquando a terapia oral não é exeqüível ou desejável.
Os métodos para a produção de uma formulação dehidrocloreto de nicardipina pré- misturada, adequada para a administraçãointravenosa, compreendem os estágios de prover uma quantidade efetiva dehidrocloreto de nicardipina em uma solução, que compreende um ou maisagentes de tonicidade, um tampão, e, de um modo opcional, um ou mais co-solventes. Água suficiente é adicionada de modo a completar o volume final.Se requerido, o pH da solução pode ser ajustado usando um ajustador de pHadequado. As composições são distribuídas em recipientes farmaceuticamenteaceitáveis para o armazenamento e a administração direta a pacientes.
4. BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
A Figura 1 provê uma ilustração em diagrama do efeito devários diluentes em relação ao pH e à estabilidade de uma ampola pós-diluição, durante um período de vinte e quatro horas em temperaturaambiente.
As Figuras 2A e 2B fornecem uma ilustração em diagrama doefeito do pH sobre a perda de droga (Figura 2A) e a formação de impurezastotais (Figura 2 B) em uma formulação não- sorbitol pré- misturada, quecompreende 0,1 mg/ ml de hidrocloreto de nicardipina, ácido cítrico 0,1 mM e5% de dextrose a 40°C;
As Figuras 3A e 3 B fornecem uma ilustração em diagrama doefeito do pH sobre a perda de droga (Figura 3 A) e a formação de impurezastotais (Figura 3 B) em uma formulação não- sorbitol pré- misturada, quecompreende 0,1 mg/ ml de hidrocloreto de nicardipina, ácido cítrico 0,1 mM e0,9% de solução salina a 40° C;
As Figuras 4A e 4 B fornecem uma ilustração em diagrama doefeito da concentração de nicardipina sobre a formação de impurezas em umaformulação de dextrose não- sorbitol, que compreende 0,1 mg/ml dehidrocloreto de nicardipina, citrato 0,1 mM, 5 % de dextrose, ou 0,2 mg/ mlde hidrocloreto de nicardipina, citrato 0,2 mM, e 5% de dextrose após seismeses a 40°C (Figura 4 A); e, em uma formulação de solução salina não-sorbitol, que compreende 0,1 mg/ ml de hidrocloreto de nicardipina, citrato0,1 mM, 0,9% de solução salina, 0,2 mg/ ml de hidrocloreto de nicardipina,citrat 0,2 mM e 0, 9% de solução salina, após 3 meses a 40°C (Figura 4 B); e
As Figuras 5A e 5B fornecem uma ilustração em diagrama dacomposição de filme plástico incompatível (Figura 5A) e compatível (Figura5B) sobre a estabilidade do produto a 40°C em uma formulação de não-sorbitol pré- misturada, que compreende 0,2 mg/ ml de nicardipina HCL,ácido cítrico 0,2 mM, 5% de dextrose, em um pH de 4,0 a 4,2.
5. DESCRIÇÃO DETALHADA
As composições farmacêuticas pré- misturadas aqui descritascompreendem nicardipina ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmascomo o ingrediente ativo, pelo menos um agente de tonicidade e um tampão.Como aqui usado, o termo "pré- misturado" refere-se a uma composiçãofarmacêutica, que não requer a reconstituição ou a diluição antes daadministração a um paciente. Em contraste com formulações de amplo, quecompreende hidrocloreto de nicardipina, que precisa ser diluído antes do usoem um diluente e o recipiente selecionado pelo pessoal hospitalar, ascomposições farmacêuticas pré - misturadas aqui providas são estáveis emtemperatura ambiente, durante 6 meses ou ainda por um período mais longo,devido à inclusão de um tampão capaz de manter o pH dentro da faixa de pHótimo, que está, de um modo típico, entre 3,6 e cerca de 4,7. Em algumasmodalidades, ajustadores de pH e/ ou co- solventes adequados sãoadicionados às composições farmacêuticas.
5.2. Composições Farmacêuticas Pré- misturadas
A produção de composições farmacêuticas pré- misturadas,prontas para o uso, estáveis, que compreendem nicardipina e/ ou os seus saisfarmaceuticamente aceitáveis como o ingrediente ativo, apresentamdificuldades de desenvolvimento diferentes do que o desenvolvimento doproduto em ampola concentrado vendido comercialmente como CARDENE®I. V. Como mostrado na Figura 1, o percentual de nicardipina remanescenteem solução diminui como uma função do pH, durante um período de vinte equatro horas. O decréscimo percentual em nicardipina varia com o diluente eo recipiente selecionados pela equipe hospitalar.
Como descrito nos Exemplos, o pH (vide, também, porexemplo, as FIGURAS 2A, 2B, 3A e 3B), a concentração do ingrediente ativo(vide, também, por exemplo, as FIGURAS 4A e 4B), e a composições domaterial do recipiente (vide, também, por exemplo, as FIGURAS 5A e 5B)afetam a estabilidade do ingrediente ativo e a formação de impurezas. Destemodo, o desenvolvimento de uma composição farmacêutica pré- misturada,pronta para o uso, estável, requer a otimização simultânea do pH e daconcentração de hidrocloreto de nicardipina, assim como a seleção de umrecipiente farmaceuticamente compatível. As composições farmacêuticasprontas para o uso aqui descritas exibem de 0% a 15% de queda naconcentração de droga e de 0 % a 3% de formação de impurezas, quandomantida em temperatura ambiente durante de 6 a 24 meses. De um modotípico, as composições farmacêuticas são estáveis quando mantidas emtemperatura ambiente durante pelo menos 6 meses, pelo menos 12 meses,pelo menos 18 meses, e pelo menos 24 meses. As composições são tambémestáveis durante períodos de tempo prolongados quando mantidas emtemperaturas de cerca de 2°C a 8°C . O termo "estável", como aqui usado,significa permanecendo em um estado ou condição, que é adequado para a administração a um paciente.
Os compostos para o uso de acordo com as composições e osmétodos aqui descritos, que podem conter um ou mais centros assimétricos,podem ocorrer como racematos, misturas racêmicas e como enanciômerosúnicos. Deste modo, as composições e os métodos aqui descritos têm aintenção de compreender todas as formas isoméricas de tais compostos.
As composições farmacêuticas pré- misturadas aqui descritascompreendem nicardipina e/ ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.Nicardipina, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, a sua preparação, e oseu uso são conhecidos na arte (vide, por exemplo, a Patente U. S . N03.985.758, aqui incorporada a título referencial em sua totalidade). Exemplosde sais farmaceuticamente aceitáveis de nicardipina incluem hidrocloretos,sulfatos, fosfatos, acetatos, fumaratos, maleatos e tartaratos.De um modo típico, as composições farmacêuticas pré-misturadas compreendem de 0,05 - 15 mg/ ml de nicardipina ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo. Por exemplo, concentraçõesadequadas de nicardipina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,incluem, mas não estão limitadas a: 0,05 - 0,1 mg/ ml, 0,1- 15 mg/ ml, 0,1-10mg/ ml, 0,1- 5 mg/ ml, 0,1 - 3,0 mg/ ml, 0,1 - 2, 0 mg/ ml, 0,1- 1,0 mg/ ml,0,9 mg/ ml, 0,8 mg/ ml, 0,7 mg/ ml, 0,6 mg/ ml, 0,5 mg/ ml, 0,4 mg/ ml, 0,3mg/ ml, 0,2 mg/ml ou 0,1 mg/ml.
Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas pré-misturadas compreendem hidrocloreto de nicardipina como o ingredienteativo, em uma concentração suficiente para permitir a administraçãointravenosa, em uma concentração de entre 0,1 mg/ml a 0,2 mg/ml. Emalgumas modalidades, a concentração de hidrocloreto de nicardipina,adequada para o uso nas composições e métodos aqui descritos inclui, masnão está limitada a, pelo menos cerca de 0,1 mg/ ml. Em algumas outrasmodalidades, a concentração de hidrocloreto de nicardipina, adequada para ouso nas composições e métodos aqui descritos inclui, mas não está limitada a,pelo menos cerca de 0,2 mg/ ml.
Em algumas modalidades, a formulação pré- misturadacompreende, em adição a nicardipina e/ ou os seus sais farmaceuticamenteaceitáveis, um tampão, que possui capacidade de tamponamento suficiente demodo a manter o pH desejado durante toda a vida em prateleira do produto.Como mostrado nas Figuras 2A, 2B, o pH é importante para a estabilidade alongo termo de nicardipina nas composições farmacêuticas pré- misturadas.
Embora o pH das composições farmacêuticas pré- misturadas possa estar emuma faixa de entre cerca de 3,0 a cerca de 7,0, as composições farmacêuticastendo um pH dentro da faixa de cerca de 3,6 a cerca de 4,7 exibem umpercentual mais baixo de degradação de droga e de impurezas totais (VideFiguras 2A, 2B, 3A e 3B). Deste modo, as faixas de pH adequadas para o usonas composições farmacêuticas incluem, mas não estão limitadas a, uma faixade pH de pelo menos cerca de 3,0, de pelo menos cerca de 3,1, de pelo menoscerca de 3,2, de pelo menos cerca de 3,3, de pelo menos cerca de 3,4, de pelomenos cerca de 3,5, de pelo menos cerca de 3, 6, de pelo menos cerca de 3,7,de pelo menos cerca de 3,8, de pelo menos cerca de 3, 9, de pelo menos cercade 4,0, de pelo menos cerca de 4,1, de pelo menos cerca de 4,2, de pelo menoscerca de 4,3, de pelo menos cerca de 4,4, de pelo menos cerca de 4,5, de pelomenos cerca de 4, 6, de pelo menos cerca de 4,7, de pelo menos cerca de 4,8,de pelo menos cerca de 4, 9, de pelo menos cerca de 5,0, de pelo menos cercade 5,2, de pelo menos cerca de 5,5, de pelo menos cerca de 6,0, de pelo menoscerca de 6,5, de pelo menos cerca de 7,0.
Em algumas modalidades, o pH das composiçõesfarmacêuticas pré- misturadas está entre cerca de 3,0 e cerca de 5,0. Emoutras modalidades, o pH das composições farmacêuticas pré- misturadas estáentre cerca de 3,6 a cerca de 4,7. Em outras modalidades, o pH dascomposições farmacêuticas pré- misturas está entre cerca de 4,0 a cerca de4,4. Em ainda outras modalidades, o pH das composições farmacêuticas pré-misturadas é de 4,2.
Os tampões adequados para o uso nas composiçõesfarmacêuticas aqui descritas incluem, mas não estão limitados a, sais e ácidosfarmaceuticamente aceitáveis de acetato, glutamato, citrato, tartarato,benzoato, lactato, histidina ou outros aminoácidos, gluconato, fosfato, malato,succinato, formato, propionato, e carbonato. "Farmaceuticamente aceitável "éaqui usado no sentido de ser compatível com outros ingredientes daformulações e não prejudiciais para aqueles que os recebem. Deste modo, otermo "sal farmaceuticamente aceitável" faz referência a formas de sal doscompostos ativos, que são preparadas com contraíons, que são não- tóxicossob as condições de uso e compatíveis com uma formulação estável. Aconcentração de tampão na formulação pode ser expressa em mg/ ml, g/l oucom uma concentração molar. Em modalidades típicas, de cerca de 0,001 mg/ml a cerca de 100 mg/ ml de um tampão adequado estão presentes nascomposições farmacêuticas. Deste modo, as composições farmacêuticas pré-misturadas podem compreender de cerca de 0,0001 a cerca de 0,001 mg/ mlde um tampão adequado, de cerca de 0,001 a cerca de 0,01 mg/ ml de umtampão adequado, de cerca de 0,01 a cerca de 0,1 mg/ ml de um tampãoadequado, de cerca de 0,1 a 1 mg/ ml de um tampão adequado, de cerca de 1 acerca de 5 mg/ ml de um tampão adequado, de cerca de 5 a cerca de 10 mg/mlde um tampão adequado, de cerca de 10 a cerca de 15 mg/ ml de um tampãoadequado, de cerca de 15 a cerca de 20 mg/ ml de um tampão adequado, decerca de 20 a cerca de 25 mg/ ml de um tampão adequado, de cerca de 25 acerca de 50 mg/ml de um tampão adequado, de cerca de 50 a cerca de 75mg/ml de um tampão adequado, e de cerca de 75 a cerca de 100 mg/ ml de um tampão adequado.
De um modo alternativo, a concentração de tampão pode serexpressa como concentrações molares. Em modalidades típicas, de cerca de0,1 a 100 mM de um tampão adequado estão presentes nas composiçõesfarmacêuticas. Deste modo, as composições farmacêuticas pré- misturadaspodem compreender um tampão adequado, tendo uma concentração de apartir de cerca de 0,1 a cerca de 100 m, de cerca de 0,1 a cerca de 0, 5 mM, decerca de 0,5 a cerca de 1,0 nM, de cerca de 1,0 a cerca de 5 mM, de cerca de 5a cerca de 10 mM, de cerca de 10 a cerca de 15 mM, de cerca de 15 a cerca de25 mM, de cerca de 25 a cerca de 50 mM, de cerca de 50 a cerca de 75 mM, ede cerca de 75 a cerca de 100 mM.
Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas pré-misturadas compreendem ainda um ajustador de pH. Ajustadores de pHadequados incluem, de um modo típico, pelo menos um ácido ou um sal domesmo e/ ou uma base ou um sal do mesmo. Os ácidos e bases podem seradicionados em uma base, conforme requerido, de modo a que o pH desejadoseja alcançado. Por exemplo, se o pH for maior do que pH desejado, o ácidopode ser usado para reduzir o pH ao pH desejado. Ácidos adequados para ouso nas composições farmacêuticas pré- misturadas incluem, mas não estãolimitados a, ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido ascórbico,ácido acético, ácido sulfurico, ácido carbônico e ácido nítrico. Em algumasmodalidades, o ácido clorídrico é usado para ajustar o pH. A título de umoutro exemplo, se o pH for inferior ao pH desejado, pode ser usada uma basepara ajustar o pH ao pH desejado. Bases adequadas para o uso emcomposições farmacêuticas pré- misturadas incluem, mas não estão limitadasa, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, carbonatode sódio, citrato de sódio, acetato de sódio, hidróxido de magnésio. Emalgumas modalidades, o hidróxido de sódio é usado para ajustar o pH.
Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas pré-misturadas compreendem ainda um ou mais agentes de tonicidade. De ummodo típico, os agentes de tonicidade são usados para ajustar a osmolaridadedas composições farmacêuticas pré- misturadas, de modo a colocá-las maispróximo da pressão osmótica dos fluidos corpóreos, tais que o sangue ou oplasma. Em algumas modalidades, a tonicidade da formulação pré- misturadapode ser modificada através do ajuste da concentração de tampão e/ou deoutros componentes presentes na formulação pré- misturada.
Contanto que as composições sejam fisiologicamentecompatíveis, as composições não requerem qualquer osmolaridade particular.Deste modo, as composições podem ser hipotônicas, isotônicas ouhipertônicas. De um modo típico, as composições farmacêuticas pré-misturadas possuem uma tonicidade de entre cerca de 250 e cerca de 350mOsm/kg.
Agentes de tonicidade adequados para o uso nas composiçõesfarmacêuticas pré- misturas incluem, mas não estão limitadas a, formashidrosas ou anidras de cloreto de sódio, dextrose, sacarose, xilitol, frutose,glicerol, sorbitol, manitol, cloreto de potássio, manose, cloreto de cálcio,cloreto de magnésio e outros sais inorgânicos. A quantidade de agente detonicidade na formulação pode ser expressa em mg/ 1 ou em g/l. Emmodalidades típicas, o(s) agente(s) de tonicidade está(ão) presentes em decerca de Img/ ml a cerca de 90 mg/ ml. Deste modo, as composiçõesfarmacêuticas pré- misturadas podem compreender um ou mais agentes detonicidade em de cerca de 1-5 mg/ ml, em de cerca de 5- 10 mg/ ml, em decerca de 10- 15 mg/ ml, em de cerca de 15-15 mg/ml, em de cerca de 25- 50mg/ ml, em de cerca de 50-60 mg/ ml, em de cerca de 60- 70 mg/ml, em decerca de 70-80 mg/ ml, e em de cerca de 80 a 90 mg/ ml, assim comocombinações das faixas acima.
De um modo alternativo, a concentração de agente detonicidade é medida em percentual em peso/ volume . Em modalidadestípicas, o(s) agente(s) de tonicidade está(ão) presente(es) em de cerca de 0,1% a cerca de 0%. Por exemplo, concentrações de agente de tonicidadeadequadas incluem, mas não estão limitadas a, de cerca de 0,1 % a cerca de0,2 %, de cerca de 0,2 % a cerca de 0,3 %, de cerca de 0,3% a cerca de 0,4%,de cerca de 0,4$ a cerca de 0,5%, de cerca de 0,5% a cerca de 0,6%, de cercade 0, 6% a cerca de 0,7%, de cerca de 0,7 % a cerca de 0,8%, de cerca de0,8% a cerca de 0,9%, de cerca de 0, 9 % a cerca de 1%, de cerca de 1 % acerca de 2 %, de cerca de 2 % a cerca de 3 %, de cerca de 3% a cerca de 4%,de cerca de 4% a cerca de 5%, de cerca de 5% a cerca de 6%, de cerca de 6%a cerca de 7%, de cerca de 7% a cerca de 8%, de cerca de 8% a cerca de 9%, ede cerca de 9% a cerca de 10%, assim como combinações das faixas acimamencionadas.
Em algumas modalidades, o agente de tonicidade é dextrose.De um modo típico, a concentração de dextrose, adequada para o uso nacomposição farmacêutica pré- misturada está entre cerca de 2, 5% (p/ v) acerca de 7,5% %. A título de exemplo, as concentrações de dextrose incluem,mas não estão limitadas a, de cerca de 2,5% a cerca de 3%, de cerca de 3 % acerca de 3,5%, de cerca de 3,5% a cerca de 4% (que é equivalente a cerca de50 mg/ ml), de cerca de 5% a cerca de 5,5%, de cerca de 5,5 % a cerca de 6%(que é equivalente a cerca de 60 mg/ ml), de cerca de 6% a cerca de 6,5%, decerca de 6,5% a cerca de 7%, assim como uma combinação das faixas acima.
Em algumas modalidades, o agente de tonicidade é cloreto desódio. De um modo típico, a concentração de cloreto de sódio adequada parao uso nas composições farmacêuticas pré- misturadas está entre cerca de 0,1% (p/ v) a cerca de 1,8%. A título de exemplo, concentrações de cloreto desódio adequadas incluem, mas não estão limitadas a, de cerca de 0,1 % acerca de 0,2%, de cerca de 0,2% a cerca de 0,3%, de cerca de 0,3% a cerca de0,4 %, de cerca de 0,4 % a cerca de 0,5%, de cerca de 0, 5% a cerca de 0,6%,de cerca de 0,6% a cerca de 0,7%, de cerca de 0,7% a cerca de 0,8% (que éequivalente a 8 mg/ ml), de cerca de 0,8 % a cerca de 0,9% (que é equivalentea 9 mg/ ml), de cerca de 0,0% a cerca de 1,0 %, de cerca de 1 % a cerca de 1,2%, de 1,2 % (que é equivalente a 12 mg/ ml) a cerca de 1, 4 %, de cerca de1,4% a cerca de 1,6%, e de cerca de 1,6 % a cerca de 1,8%.
Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas pré-misturadas compreendem dois, três, quatro ou mais agentes de tonicidade.Nestas modalidades, a concentração de camada agente de tonicidade é, de ummodo típico, inferior à concentração, que é usada quando apenas um únicoagente está presente na formulação pré- misturada. Por exemplo, a formulaçãopré- misturada compreende sorbitol em 1,92 mg/ ml. Uma concentraçãoadequada de cloreto de sódio sendo de 8,6 g/ml. A título de um outroexemplo, se a formulação pré- misturada compreender 1,92 mg/ ml desorbitol uma concentração adequada de dextrose é de 48 mg/ ml.
Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas pré-misturadas compreendem ainda um ou mais co- solventes. Um "co- solvente"é um solvente, que é adicionado à formulação aquosa em uma quantidade empeso, que é inferior àquela da água, e auxilia à solubilização de nicardipinae/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, aumenta a estabilidadeda formulação pré- misturada, e/ou ajusta a osmolaridade das composiçõesfarmacêuticas pré- misturadas. Os co- solventes adequados para o uso nascomposições farmacêuticas pré- misturadas incluem, mas não estão limitadosa, glicóis (por exemplo, polietileno glicol, propileno glicol), etanol, e álcooispolídricos (por exemplo, sorbitol, manitol xilitol).
A quantidade de co- solvente usada na formulação pode serexpressa em mg/ ml ou em g/ 1. Em modalidades típicas, o(s) co- solvente(s)está (ão) presente(s) em de cerca de 1 mg/ ml a cerca de 100 mg/ ml. Destemodo, as composições farmacêuticas pré- misturadas podem compreender umou mais co- solvente(s) em de cerca de 1 a cerca de 2 mg/ ml, em de cerca de2 a cerca de 3 mg/ ml, em de cerca de 3 a cerca de 4 mg/ ml, em de cerca de 4a cerca de 5 mg/ ml, em de cerca de 5 a acerca de 10 mg/ ml, em de cerca de10a cerca de 15 mg/ ml. Em de cerca de 15 a cerca de 25 mg/ ml. Em decerca de 25 a cerca de 50 mg/ ml, em de cerca de 50 a cerca de 60 mg/ ml, emde cerca de 60 a cerca de 70 mg/ ml, em de cerca de 70 a cerca de 80 mg/ ml,em de cerca de 80 a 90 mg/ ml, e em de cerca de 90 a 100 mg/ ml, assimcomo uma combinação das faixas acima.
De um modo alternativo, a concentração de co- solvente émedida em um percentual peso/ volume. Em modalidades típicas, o(s) co-solvente(s) está(ão) presente(s) em de cerca de 0,1 % a cerca de 25%. Porexemplo, as concentrações de co- solvente adequadas incluem, mas não estãolimitadas a, pelo menos cerca de 0,1% a 0,3%, de cerca de 0,3% a cerca de0,5%, de cerca de 0,5% a cerca de 0,7%, de cerca de 0,7% a cerca de 0,9%, decerca de 0,9% a cerca de 1%, de cerca de 1 % a cerca de 3%, de cerca de 3%a cerca de 5%, de cerca de 5% a cerca de 7%, de cerca de 7% a cerca de 9%,de cerca de 9 % a cerca de 11%, de cerca de 11% a cerca de 13% e de cercade 13% a cerca de 15%, de cerca de 15% a cerca de 20%, e de cerca de 20% acerca de 25%, assim como uma combinação das faixas acima.
Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas pré-misturadas compreendem uma ou mais ciclodextrinas. Devido à sua estrutura,as ciclodextrinas possuem a capacidade de formar complexos, ou complexosde inclusão, com uma variedade de moléculas orgânicas e inorgânicas.Complexos de nicardipina com cicloedextrinas foram descritos (vide, porexemplo, a Patente US N0 5.079.237, que descreve um complexo de inclusãode nicardipina ou de seu hidrocloreto com alfa-ciclodextrina, beta-ciclodextrrina ou gama- ciclodextrrina; a Patente US N0 5.519.012, quedescreve os complexos de inclusão de diidropiridinas, incluindo nicardipina,com β- ciclodextrinas hidróxi- alquiladas; e, a Patente US N0 5.904.929, quedescreve numerosas drogas em uma composição farmacêutica comciclodextrinas peraciladas C2- 18). Nenhuma das referências acima expõeuma diidropiridina em combinação com uma ciclodexrina, que compreendeum grupo sulfato. Um exemplo de uma ciclodextrina sulfatadacomercialmente disponível é CAPTISOL®. CAPTISOL® é um derivado deβ-ciclodextrina polianiônico com um sal de sulfonato de sódio, que éseparado a partir da cavidade lipofílica por um grupo espaçador éter butílico,ou um éter sulfobutílico. Métodos para a produção dos derivados de éstersulfoalquílico ciclodextrina são bem conhecidos na arte e são ensinados napatente U.S. 5.376.645. Métodos para a formação de complexos dosderivados com uma droga são também conhecidos na arte e são expostos naPatente U.S. N0 5.376. 645.
A concentração de ciclodextrina pode ser medida em umpercentual em peso / volume. Em modalidades típicas, a (s) ciclodextrina (s)está presente em de 0,1% a cerca de 25%. Por exemplo, concentrações deciclodextrina(s) adequada (s) incluem, mas não estão limitadas a, pelo menoscerca de 0,1 % a 0,3 %, de cerca de 0,3% a cerca de 0,5%, de cerca de 0,5% acerca de 0,7%, de cerca de 0,7% a cerca de 0, 9%, de cerca de 0,9% a cerca de1%, de cerca de 1% a cerca de 3%, de cerca de 3 % a cerca de 5%, de cercade 5% a cerca de 7%, de cerca de % a cerca de 9%, de cerca de 9% a cerca de11%, de cerca de 11% a cerca de 13%, de cerca de 13% a cerca de 15%, decerca de 15% a cerca de 20%, e de cerca de 20% a cerca de 25%.
Exemplos de composições farmacêuticas pré- misturadas,estáveis, que compreende o ingrediente ativo, um agente de tonicidade, umtampão, e, de modo opcional, um co- solvente, são apresentadas na Tabela 1.
Tabela 1
<table>table see original document page 16</column></row><table>
Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas são qualquer uma que descritas no Pedido provisório U. S de N°. Serial 60/ 793.084, depositado em 18 de abril de 2006, que é incorporado a este a títuloreferencial.
5.3. Métodos
A ordem, em que os vários componentes que compreendem ascomposições são adicionados à solução tamponada não é crítica, contanto queas composições resultantes sejam estáveis e sejam adequadas para a infusãointravenosa contínua. Deste modo, as composições aqui descritas podem serproduzidas através da preparação em um número de modos. Por exemplo, emalgumas modalidades, as composições podem ser preparadas através daadição de um tampão, um agente de tonicidade e/ ou um co- solvente à água;adição de nicardipina à solução de água tamponada ; adição de um ajustadorde pH, de modo a alcançar o pH desejado; e então adicionar água suficiente,de modo a produzir o volume final. S necessário, o pH pode ser novamenteajustado de modo a que seja alcançada a faixa de pH desejada. A título de umoutro exemplo, as composições podem ser preparadas através da adição de umtampão e nicardipina ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo àágua, adição de um agente de tonicidade e/ ou um co- solvente, ajuste do pH,de modo a que seja alcançada a faixa de pH desejada ; e então adição de águasuficiente para que seja completado volume final. A título de um outroexemplo, um co- solvente pode ser adicionado antes da adição de nicardipinaou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um agente detonicidade pode ser adicionado após a adição de nicardipina ou de um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo. A título de um outro exemplo, umagente de tonicidade pode ser adicionado antes da adição de nicardipina ou deum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um co- solvente pode seradicionado após a adição de nicardipina ou de um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo. A título de um outro exemplo, as composições podemser preparadas pela adição de um tampão, agente de tonicidade e/ou um co-solvente à água; ajuste do pH a uma primeira faixa de pH, adequada para adissolução de nicardipina (por exemplo, menos do que o pH 3,6); adição denicardipina ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ajuste dopH, de modo a que seja alcançada a faixa de pH final desejada ; e entãoadição de água suficiente para que seja completado o volume final.Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas quecompreendem hidrocloreto de nicardipina, dextrose, e tampão cítrico em umpH de 3,6- 4,7 podem ser preparadas através da adição de ácido cítrico à água,adição de dextrose à água tamponada, adição de hidrocloreto de nicardipina àsolução de água tamponada, ajuste do pH, se necessário, para a faixa de 3,6 -4,7, e adição de água suficiente para que seja completado o volume final. Senecessário, o pH pode ser novamente ajustado para entre cerca de 3,6 a cercade 4,7.
Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas, quecompreendem hidrocloreto de nicardipina, cloreto de sódio, e tampão decitrato em pH de 3,6 a cerca de 4,7 podem ser preparados através da adição deácido cítrico à água, adição de nicardipina à solução de água tamponada,adição de cloreto de sódio à solução de água tamponada, e ajuste do pH aentre cerca de 3, 6 a cerca de 4, 7, e adição de água suficiente para que sejacompletado o volume final. Se o sorbitol for incluído na formulação, osorbitol é adicionado ao mesmo tempo que o ácido cítrico.
Em algumas modalidades, as composições farmacêuticaspodem ser preparadas através da adição de nicardipina ou de um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo a uma solução ácida tendo um pHinferior a 5,0. Por exemplo, a solução ácida pode ser preparada através daadição de um componente ácido de um sistema de tampão. Um tampão, umou mais agentes de tonicidade, e/ ou co- solventes podem ser adicionados àsolução ácida antes ou após a dissolução de nicardipina. Água suficiente éentão adicionada, de modo a que seja completado o volume final. Senecessário, o pH da composição pode ser ajustado a entre cerca de 3,6 a cercade 4,7.
Em algumas modalidades, as composições farmacêuticaspodem ser produzidas através da adição de nicardipina, ou de um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma solução, que tenha sidoaquecida a uma temperatura superior a 35°C; adição de um tampão, um oumais agentes de tonicidade e// ou co- solventes às soluções ácidas; e adição deágua suficiente para que seja completado o volume final. Se necessário, o pHda composição pode ser ajustado a entre cerca de 3,6 a cerca de 4,7.
As composições farmacêuticas podem ser embaladas para ouso em uma variedade de recipientes. As composições são embaladas, de ummodo preferido, em um recipiente farmaceuticamente aceitável, tal que umabolsa intravenosa ou garrafas. Devido à sensibilidade à luz de nicardipina,podem ser usadas embalagens, que reduzem a quantidade de luz que pode alcançar a composição. Por exemplo, em algumas modalidades, o recipientepode, de um modo opcional, compreender ainda uma barreira contra a luz, talque uma cobertura de alumínio ou um papelão.
Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas pré-misturas são distribuídas em bolsas intravenosas, tais que bolsas de pré- mistura e bolsas de mistura adicional. As bolsas intravenosas são bemconhecidas na arte e estão comercialmente disponíveis. Exemplos de bolsasintravenosas incluem, mas não estão limitadas a : GALAXY®, INTRAVIA®,SOLOMIX®, STEDIM® 71, STEDIM® 100, VIAFLEX®, EXCEL®,VISIV®, VIAFLO™, ADDEASE®, ADD-VANTAGE®, DUPLEX™,FIRST CHOICE™, PROPYFLEX™ e BFS™.
Em algumas modalidades, os componentes da bolsa, queentram em contato com as composições farmacêuticas, não devem conterpolímeros polares, tais que cloreto de polivinila (PVC) e acetato de viniletileno (EVA). Exemplos de bolsas, que não contêm polímeros polares e,deste modo, são adequadas para o uso nestas modalidades, incluem, mas nãoestão limitadas a, GALAXY®, EXCEL®, VISIV® e VIAFLO™.
Os procedimentos para o enchimento das composiçõesfarmacêuticas em recipientes farmaceuticamente aceitáveis, e o seuprocessamento subseqüente são conhecidos na arte. Estes procedimentospodem ser usados para produzir produtos de droga farmacêutica estéreis,muitas vezes requeridos para o cuidado da saúde. Vide, por exemplo Centerfor Drug Evaluation and Research (CDER) e Center for Veterinary Medicine(CVM), "Guidance for Industry for the Submission Documentation forSterilization Process Validation in Applications for Human and VeterinaryDrug Products ", Novembro, 1994). Exemplos de procedimentos adequadospara a produção de produtos de droga farmacêuticos estéreis incluem, masnão estão limitados a, esterilização térmica com umidade terminal, óxido deetileno, radiação (isto é, gama e feixe de elétrons), e técnicas deprocessamento asséptico. Qualquer um destes procedimentos de esterilizaçãopode ser usado para produzir as composições farmacêuticas estéreis, aquidescritas.
Em algumas modalidades, as composições farmacêuticasestéreis podem ser preparadas suando técnicas de processamento asséptico. Aesterilidade é mantida através do uso de materiais estéreis e um ambienteoperacional controlado. Todos os recipientes e aparelhos são esterilizados, demodo preferido através de esterilização térmica, antes do enchimento. Então,o recipiente é enchido sob condições assépticas, tal que pela passagem dacomposição através de um filtro e enchimento das unidades. Portanto, ascomposições podem ser enchidas de um modo estéril, ao interior de umrecipiente, de modo a evitar o estresse térmico da esterilização terminal.
Em algumas modalidades, as composições são esterilizadas deum modo terminal, usando calor úmido. A esterilização terminal pode serusada para destruir todos os microorganismos viáveis dentro do recipientevedado final contendo a composição farmacêutica. Uma autoclave é usada, deum modo típico, para que seja realizada a esterilização térmica terminal dosprodutos de droga em sua embalagem final. Os ciclos típicos de autoclave naindústria farmacêutica para alcançar a esterilização terminal do produto finalsão de 121°C durante, pelo menos, 10 minutos.As composições farmacêuticas aqui descritas podem serusadas para a prevenção e o tratamento de elevações agudas da pressãosangüínea em um paciente humano, que esteja em necessidade das mesmas.Em algumas modalidades, os pacientes sendo tratados podem ser submetidos à restrição de volume devido a uma condição médica existente e, deste modo,podem obter benefício a partir de uma concentração mais alta e de um volumede fluido inferior de nicardipina. Exemplos de condições médicas, que seriamvantajosas para a administração formulações em baixo volume incluem falharenal, ascite, edema cerebral, falha cardíaca congestiva, falha do fígado, ou injúria do CNS. As dosagens podem ser individualizadas dependendo daseveridade da hipertensão e da resposta do paciente individual durante adosagem. De um modo típico, a dosagem é administrada em uma infusãocontínua de um produto pré- misturado. Em algumas modalidades, o pacientepossui uma pressão sangüínea elevada, com uma sistólica igual, ou maior do que 150 mm Hg. Em outras modalidades, o paciente possui uma pressãosangüínea elevada, com um valor diastólico maior do que, ou igual a 90 mmHG.
Em algumas modalidades, as composições farmacêuticaspodem ser usadas de modo a prevenir elevações agudas da pressão sangüínea,associadas com vários procedimentos médicos. Exemplos de procedimentosmédios associados com elevações agudas da pressão sangüínea incluem, masnão estão limitados a, terapia eletroconvulsiva (vide, por exemplo, Avramov,et al., 1998, J. Clinicai Anesthesia, 10: 394- 400 ), endarterectomia dacarótida (vide, por exemplo, Dorman, et al., 2001, J. Clinicai Anesthesia13:16-19, entubação traqueal (Song et al., 2001, Anesth. Analg. 85: 1247 -51) e incisão da pele (Song et al., 2001, Anesth. Analg. 85: 1247 - 51).
Em algumas modalidades, as composições farmacêuticaspodem ser usadas para tratar elevações agudas na pressão sangüínea devido acertas condições cardiovasculares e cerebrovasculares. Exemplos decondições cardiovasculares, que estão associadas com elevações agudas dapressão sangüínea incluem, mas não estão limitadas a, hipertensão essencial,angina, isquemia aguda, hipertensão arterial sistêmica, falha cardíacacongestiva, doença arterial coronária, enfarte do miocárdio, arritmiascardíacas, cardiomiopatias e arterioesclerose. Exemplos de condiçõescerebrovasculares, que estão associadas com elevações agudas da pressãosangüínea incluem, mas não estão limitadas a, hipertensão pulmonar,insuficiência cerebral e dor de cabeça de enxaqueca.
Em algumas modalidades, as composições farmacêuticaspodem ser usadas para tratar outras condições que causam a hipertensãoincluindo, mas não limitadas a, distúrbios renais (por exemplo distúrbiosparenquimais renais ou doença vascular renal), coartação da aorta,feocromocitoma, hipertireoidismo, síndrome metabólica, transplante de órgãosólido, e hipertensão relacionada a drogas.
Em algumas modalidades, as composições farmacêuticaspodem ser suadas para induzir a hipotensão durante procedimentos cirúrgicosincluindo, mas não limitados a, cirurgia cardiotorácica, cirurgias espinhais ecirurgias da cabeça e do pescoço .
6. ASPECTOS ALTERNATIVOS
Em um aspecto alternativo, a presente invenção refere-se acomposições farmacêuticas injetáveis, prontas para o uso, pré- misturadas,que compreendem uma medicação cardíaca ou um sal farmaceuticamenteaceitável das mesmas, e pelo menos um co- solvente e um agente decomplexação, e um agente de tamponamento. A composição pode aindacompreender um agente de tonicidade. As composições são, de modopreferido, isotônicas. O pH das composições está, de um modo preferido,entre 3 e 7. As composições são preferivelmente embaladas em um recipientefarmaceuticamente aceitável, tal que uma bolsa intravenosa, seringa ou frasco.De modo preferido, as composições são usadas para o tratamento decondições cardiovasculares e cerebrovasculares. A presente invenção refere-se a métodos para a preparação de tais composições. Neste outro aspecto, otermo "pré- misturado", como aqui usado, compreende uma composiçãofarmacêutica, que já está misturada a partir do ponto de manufatura e que nãorequer a diluição ou o processamento adicional antes da administração. Otermo "pré- misturado "pode também compreender uma composiçãofarmacêutica, em que a solução líquida e o ingrediente ativo são separados apartir do ponto de manufatura e em armazenamento, tal que quando a soluçãoé armazenada em uma bolsa intravenosa e o ingrediente farmacêutico ativo éliofilizado e armazenado em um frasco, que está conectado à bolsa, mas nãoem contato fluido com a solução até justo antes da administração a umpaciente. De um modo preferido, as composições farmacêuticas são soluçõesaquosas, que são administradas através de injeção. De um modo alternativo,as composições farmacêuticas podem ser liofilizadas e então reconstituídasem solução salina, por exemplo, antes da administração intravenosa.
Neste aspecto alternativo, as composições farmacêuticas dapresente invenção compreendem uma medicação cardíaca ou um salfarmaceuticamente aceitável da mesma. Exemplos de classes de medicaçõescardíacas incluem beta- bloqueadores, antagonistas do canal de cálcio,inibidores de enzima de conversão de angiotensina, diuréticos,vasodilatadores, nitratos, medicações antiplaqueta e anticoagulantes. De ummodo preferido, a medicação cardíaca é um antagonista do canal de cálcio ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. De um modo mais preferido,a medicação cardíaca é um derivado de diidropiridina ou um salfarmaceuticamente da mesma. De um modo mais preferido, a medicaçãocardíaca é nicardipina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis de nicardipina sãohidrocloretos, sulfatos, fosfatos, acetatos, fumaratos, maleatos e tartaratos. Osal farmaceuticamente aceitável preferido de nicardipina é o hidrocloreto denicardipina. As composições farmacêuticas podem compreender de 0,05 - 1,5 mg/ml de nicardipina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Preferivelmente, as composições farmacêuticas compreendem de 0, 15 -0, 35mg/ ml de nicardipina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Deum modo mais preferido, as composições compreendem de 0,2- 0, 3 mg/ mlde nicardipina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Nicardipinae os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, a sua preparação, e o seu uso sãoconhecidos na arte. Por exemplo, eles sã expostos em, dentre outrasreferências, a Patente US Número 3.985. 758, que é incorporada a este, atítulo referencial, em sua totalidade.
Em algumas modalidades, as composições farmacêuticascompreendem de 0,1-15 mg/ ml de nicardipina ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo. Por exemplo, concentrações adequadas de nicardipina ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, incluem, mas não estãolimitados a: 0,1-15 mg/ ml, 0,1-10 mg/ ml, 0,1 - 5 mg/ ml, 0,1 - 3,0 mg/ ml,0,1 -2,0 mg/ ml, 0,1 -1,0 mg / ml, 0,9 mg/ ml, 0,8 mg/ml, 0,7 mg/ ml, 0,6 mg/ml, 0,5 mg/ ml, 0,4 mg/ ml, 0,3 mg/ ml, 0,2 mg/ ml, 0,1 mg/ ml.
Neste aspecto alternativo, as composições farmacêuticaspodem ser usadas para tratar condições cardíacas. De um modo preferido, ascomposições podem ser usadas para tratar condições, que são aliviadasatravés da administração de antagonistas do canal de cálcio, tais que ascondições cardiovasculares e cerebrovasculares. As condiçõescardiovasculares, que podem ser tratadas com as composições farmacêuticasda presente invenção, incluem angina, isquemia, hipertensão arterialsistêmica, falha cardíaca congestiva, doença arterial coronariana, enfarte domiocárdio, arritmias cardíacas, cardiomiopatias e arterioesclerose. Ascondições cerebrovasculares, que podem ser tratadas com as composiçõesfarmacêuticas da presente invenção, incluem a hipertensão pulmonar, ainsuficiência cerebral e a enxaqueca. De um modo preferido, as composiçõessão usadas para tratar a hipertensão.
Neste aspecto alternativo, as composições farmacêuticas dapresente invenção também compreendem pelo menos um de um co- solventee um agente de complexação. Portanto, as composições podem compreender um co- solvente, um agente de complexação, co- solventes múltiplos, agentesde complexação múltiplos, um co- solvente e um agente de complexação eco- solventes múltiplos, ou co- solventes múltiplos e agentes de complexaçãomúltiplos.
Neste aspecto alternativo, Nicardipina e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são apenas ligeiramente solúveis em água. Osco- solventes e os agentes de complexação auxiliam à solubilização denicardipina na solução aquosa da composição farmacêutica. Os co- solventese os agentes de complexação são, em especial, benéficos quando uma altaconcentração de nicardipina está presente, tal que nas composições da presente invenção. Uma vantagem das composições da presente invenção é ade que elas possuem uma alta concentração de nicardipina, o que permite comque a composição seja administrada usando um volume mais baixo de fluidointravenoso.
Neste aspecto alternativo, os pacientes e as condições médicas, que podem obter benefício a partir de uma concentração mais alta e de umvolume de fluido mais baixo de nicardipina incluem, mas não estão limitados,aos seguintes: falha cardíaca congestiva aguda; em pediatria; criseshipertensivas em pacientes idosos, em que a sobrecarga de fluido é umaquestão principal; todas as áreas de derrame agudas incluindo AIS, ICH e SAH, de modo a controlar a pressão sangüínea; hipotensão controlada duranteprocedimentos que incluem cirurgia cardiotorácica (CABG, coarctação daaorta, etc.), cirurgias espinhais e cirurgias da cabeça e do pescoço; eneurocirurgia para o controle de hipertensão de surto após a endarterectomiada carótida, injúria cerebral traumática e o tratamento potencial dehipertensão e vasoespasmo.
Neste aspecto alternativo, em adição a aumentar asolubilidade, os co- solventes e os agentes de complexação aumentam aestabilidade das composições farmacêuticas. Além disso, podem serintroduzidas alterações na concentração de co- solventes e de agentes decomplexação nas composições farmacêuticas, de modo a ajustar a tonicidadedas composições farmacêuticas. Co- solventes farmaceuticamente aceitáveissão conhecidos na arte e estão comercialmente disponíveis. Solventes típicosincluem polietileno glicol (PEG), propileno glicol (PG), etanol e sorbitol. Deum modo preferido, a concentração de co- solvente é de 0,1- 10% por centoem peso/ volume, o que irá depender do pH da composição. De um modomais preferido, a concentração de co- solvente é de 0,1 - 5%. De um modoainda mais preferido, a concentração de co- solvente é de 0,1 - 2%. Os co-solventes preferidos para as composições farmacêuticas são propileno glicol esorbitol. Preferivelmente, a concentração de propileno glicol é de 0,1 - 2%.
Mais preferivelmente, a concentração de propileno glicol é de 0,1 - 1 %. Deum modo ainda mais preferido, a concentração de propileno glicol é de 0,3%.Uma concentração de sorbitol preferida é de 0,1-2%. Uma concentração aindamais preferida de sorbitol é de 0,1- 1%. Uma concentração mais preferida desorbitol é de 0,5%.
Neste aspecto alternativo, agentes de complexaçãofarmaceuticamente aceitáveis são conhecidos na arte e estão comercialmentedisponíveis. Os agentes de complexação típicos incluem as ciclodextrinas, taisque as ciclodextrinas naturais e as ciclodextrinas quimicamente modificadas.
De modo preferido, o agente de complexação é uma beta- ciclodextrina. Osagentes de complexação preferidos para as composições farmacêuticas são 2-hidroxipropil-P-ciclodextrina (2HPBCD) e o éter sulfobutítico-β-ciclodextrina (SBEBCD). De modo preferido, a concentração de agente decomplexação é de 0,1-25% por cento em peso/ volume. De um modo maispreferido, a concentração de agente de complexação é de 0,1- 10%. De modoainda mais preferido, a concentração de agente de complexação é de 01, -5%.Preferivelmente, a concentração de 2HPBCD é de 25- 25%. Maispreferivelmente, a concentração de 2 HPBCD é de 20-25%. A concentraçãopreferida de SBEBCD é de 0,1 -10%. Uma concentração ainda mais preferidade SBEBCD é de 0,1-5%. A concentração mais preferida de SBEBCD é de 0,75 a 1 %.
Em adição, as composições farmacêuticas neste aspectoalternativo podem compreender um agente de tamponamento. No entanto, ascomposições podem compreender agentes de tamponamento múltiplos. Ascomposições farmacêuticas da presente invenção estão preferivelmentepróximas ao pH fisiológico, de modo a minimizar a incidência de flebitequando da administração. No entanto, o pH da composição farmacêuticatambém afeta a solubilidade e a estabilidade de nicardipina na composição.
De modo geral, à medida em que o pH da composição farmacêutica éaumentado, a solubilidade aquosa de nicardipina diminui. Como umresultado, é difícil solubilizar a nicardipina próximo ao pH fisiológico. Emadição, a composição deve possui capacidade de tamponamento suficiente, detal modo que a solução não seja precipitada mediante diluição com o sangue,quando administrada.
Neste aspecto alternativo, agentes de tamponamento típicosincluem acetato, glutamato, citrato, tartarato, benzoato, lactato, histidina ououtros aminoácidos, gluconato, fosfato e succinato. Os agentes detamponamento preferidos são o acetato e o succinato. Uma concentração deagente de tamponamento preferida é de 1-100 mM. Uma concentração deagentes de tamponamento mais preferida é de 1-50 mM. Uma concentraçãode agente de tamponamento ainda mais preferida é de 25- 35 mM.
Neste aspecto alternativo, de modo preferido, as composiçõesfarmacêuticas da presente invenção são isotônicas, isto é, estão em uma faixade 270- 328 mOosm / kg. No entanto, as composições podem apresentar umatonicidade na faixa de 250- 350 mOsm/kg. Portanto, as composições podemser ou ligeiramente hipotônicas, 250 - 269 mOsm/kg, ou ligeiramentehipertônicas, 329-350 mOsm/ kg . De um modo preferido, a tonicidade dacomposição farmacêutica é tornada isotônica através do ajuste daconcentração de um ou mais de co- solvente, agente de complexação e agentede tamponamento na solução.
Neste aspecto alternativo, as composições farmacêuticas dapresente invenção podem ainda compreender um agente de tonicidade. Noentanto, as composições podem ainda compreender agentes de tonicidademúltiplos. Os agentes de tonicidade múltiplos são bem conhecidos na arte eestão comercialmente disponíveis. Os agentes de tonicidade típicos incluemcloreto de sódio e dextrose. O agente de tonicidade preferido é o cloreto desódio. Uma concentração de agente de tonicidade preferida é de 1- 200 mM.Uma concentração de agente de tonicidade mais preferida é de 75- 125 mM.Uma concentração de agente de tonicidade ainda mais preferida é de 90- 110 mM.
As composições farmacêuticas da presente invenção sãopreferivelmente embaladas em recipientes farmaceuticamente aceitáveis nesteaspecto alternativo. Recipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem bolsasintravenosas, garrafas, frascos e seringas. Recipientes preferidos incluembolsas intravenosas e seringas, que são preferivelmente à base de polímero, efrascos e garrafas intravenosas, que são, de modo preferido, feitas de vidro. Étambém preferido que os componentes do recipiente, que entram em contatocom a composição farmacêutica, não contenham cloreto de polivinila (PVC).
O recipiente mais preferido é uma bolsa intravenosa, que não possuiquaisquer componentes contendo PVC em contato com a composiçãofarmacêutica. E também desejável proteger a composição farmacêutica contraa luz. Portanto, o recipiente pode, de um modo opcional, compreender umabarreira contra a luz. Uma barreira contra a luz preferida é uma bolsa decobertura de alumínio.
Este aspecto alternativo também provê métodos, como acimadescrito, para preparar as composições farmacêuticas, que são estéreis.
7. EXEMPLOS
Os Exemplos 1 a 6 têm a intenção de ser ilustrativos e nãolimitativos, no que se refere à exposição geral. Os Exemplos 7 a 12 expõemmodalidades específicas das composições farmacêuticas, que sãoprincipalmente ilustrativas dos aspectos alternativos aqui descritos.
EXEMPLOS 1 A 6
Exemplo 1: Efeito de Vários Diluentes sobre a Estabilidade de CARDENE ®LV Concentrado
Resultados quanto à estabilidade para o produto da ampolaconcentrado, diluído a 0,1 mg/ ml com vários fluidos de infusão intravenososcomumente usados na bolsa IV são apresentados na Figura 1. O pH após amistura foi medido e é relatado no eixo X. A estabilidade do produto foimedida através de monitoração do % de droga remanescente após a duraçãode 24 horas por RP- HPLC e é mostrado no eixo Y.
Como mostrado na Figura 1, a instabilidade de hidrocloreto denicardipina está relacionada ao pH inicial do fluido de infusão e ao pH finalda solução após a mistura. A magnitude da perda de droga após a diluição éaumentada à medida em que o pH final da solução aumenta após a mistura,por exemplo, uma perda de droga muito pronunciada é obtida quando o pHestá acima de 4,5. Com base nestas descobertas, a inserção do produto para aampola comercializada requer com que a diluição do produto seja executadausando fluidos de infusão específicos. Além disso, o produto diluído precisaser usado dentro de 24 horas.
Exemplo 2: Efeito do pH sobre a Estabilidade
Os resultados de estabilidade para uma formulação de 0,1 mg/ml de nicardipina HCl, ácido cítrico 0,1 mM, 5% de dextrose distribuídos emuma bolsa GALAXY® são apresentados nas FIGURAS 2 A e 2 B. Osresultados de estabilidade para uma formulação de 0,1 mg/ ml de nicardipinaHCl5 ácido cítrico 0, 1 mM, 0, 9% de solução salina distribuídos em umabolsa GALAXY® são apresentados nas FIGS. 3A e 3 B. As avaliações deestabilidade são executadas através da medição do % de droga remanescente eda formação de impurezas totais como uma função do tempo, usando RP-HPLC.
Os testes de estabilidade foram executados em umatemperatura acelerada de 40° C. Com base na literatura publicada, as energiasde ativação para as decomposições de droga recaem, de um modo usual, nafaixa de 12 a 24 Kcal/ mol com um valor típico de 19-20 Kcal/ mol. Sob estascondições (assumindo Ea = 19,4 Kcal / m, 15 semanas de armazenamento a40°C correspondem a um produto com aproximadamente 8 meses deexpiração a 25° C (vide, por exemplo, Connors, Κ. A ., et al. ChemicalStability of Pharmaceuticals, A Handbook for Pharmacists, John Willey &Sons, 2 aEd., 1986.
Como mostrado nas FIGS. 2A e 3A, a perda na potência doproduto (queda no % de droga remanescente), devido à degradação e absorçãosobre a bolsa, aumentou à medida em que o pH da formulação foi aumentado.Por exemplo, após 6 meses de armazenamento a 40°C para as formulações dedextrose, uma tendência clara, que indica a perda de droga aumentada paraformulações em pH de 4,4 e 4,7 pode ser observada. Em um pH de 3,3, aqueda no % de droga remanescente é atribuída a um aumento nas impurezastotais (FIGS. 2A e 3B), preferivelmente que à perda de droga devido àadsorção. Em adição à perda de droga observada, a formação de impurezasrelacionadas à nicardipina (FIGS. 2 B e 3 B) foi também verificada comosendo fortemente dependente do pH. Neste caso, no entanto, a tendênciainversa foi observada; à medida em que o pH era diminuído, as impurezastotais aumentaram.
Os resultados a partir deste estudo indicam que o pH daformulação possui um efeito significativo sobre a estabilidade de um produtodiluído, pronto para o uso. As descobertas deste estudo indicam que a faixa depH da formulação ótima está entre cerca de 3,6 e cerca de 4,7. No entanto,dependendo do grau de degradação de droga aceitável e/ ou formação deimpurezas, outras faixas de pH podem ser selecionadas.
Exemplo 3: Efeito da Concentração de Nicardipina sobre a Formação deImpurezas
O efeito da concentração de nicardipina sobre a formação deimpurezas em composições pré- misturadas prontas para o uso, quecompreendem de 0,1 mg/ ml e 0,2 mg/ ml de formulações sem sorbitol comdextrose, durante 6 meses a 40°C, é mostrado na FIG. 4A . O efeito daconcentração de nicardipina sobre a formação de impurezas em composiçõespré- misturadas, prontas para o uso, que compreendem de 0,1 mg/ ml e 0, 2mg/ml de formulação sem sorbitol, com solução salina, durante 3 meses a40°C, é mostrada na FIGURA 4 B. As formulações são distribuídas em bolsasGALAXY®. As avaliações de estabilidade são efetuadas conforme descritono Exemplo 2.
Conforme mostrado nas FIGS. 4A e 4 B, em adição ao pH, aconcentração do produto é um outro fator que causa impacto sobre aestabilidade do produto, em particular sobre a formação de impurezasrelacionadas à nicardipina. A dependência de concentração observada comrelação à formação de impurezas totais é minimizada à medida em que o pHda formulação é aumentado. Por exemplo, na Figura 4A e 4B, o efeito daconcentração é significativo em um pH de 3,3 e é minimizado à medido emque o pH se aproximada de 4,7.
Estes resultados indicam que a formação de impurezas é maiorpara nas formulações de 0,1 mg/ ml, quando comparadas às formulações de0,2 mg/ ml, tanto para as formulações de dextrose como de solução salina. Aotimização simultânea da concentração de droga junto com a faixa de pH daformulação viável é importante no desenvolvimento de formulações de drogapré- misturadas prontas para o uso.
Exemplo 4: Comparação de Estabilidade de Formulações de Sorbitol e Não-Sorbitol
Uma comparação de estabilidade de formulações com sorbitole sem sorbitol foi conduzida sob condições aceleradas (4 semanas a 40°C)usando 0,1 mg/ ml de nicardipina HCl5 1, 92 mg/ ml de sorbitol, 48 mg/ ml dedextrose, 0,0192 mg/ ml de ácido cítrico, pH de 4,2 e 0,1 mg/ ml denicardipina HCl, 50 mg/ml de dextrose, 0,0192 mg/ml de ácido cítrico, pH4,0. Ambas as formulações foram dispensadas em bolsas GALAXY®. Asavaliações de estabilidade foram executadas através da medição do % dedroga remanescente e da formação de impurezas totais como uma função do tempo, usando RP- HPLC . Os resultados são apresentados nas Tabelas 2 e 3.
<table>table see original document page 32</column></row><table>
1NMT- refere-se a não mais do que.
Como mostrado nas Tabelas 2 e 3, diferenças mínimas entre as duas formulações foram observadas nos parâmetros medidos. Com basenestes resultados, assim como nos resultados mostrados nos Exemplos 1 e 2,não é previsto que a presença ou ausência de sorbitol altere o impacto do pHda formulação e da concentração de droga sobre a estabilidade das composições farmacêuticas pré- misturadas, que compreendem nicardipina HCl e dextrose ou cloreto de sódio.
Exemplo 5 : O Efeito da Composição de Filme Plástico sobre a EstabilidadeO efeito da composições de filme plástico sobre a estabilidadede composições pré- misturadas prontas para o uso, que compreendem 0, 2mg/ ml de nicardipina HCl, citrato 0,2 mM, 5% de dextrose, pH de 4,0- 4, 2para bolsas "incompatíveis" e bolsas "compatíveis", como mostrado nasFIGS. 5A e 5B, respectivamente. As bolsas "incompatíveis" contêmpolímeros polares, tais que cloreto de polivinila (PVC) e acetato de viniletileno (EVA). Bolsas "compatíveis" não contêm polímeros polares.
As avaliações de estabilidade foram executadas pára aformulação de 0, 2 mg/ ml de dextrose sem sorbitol, em vários sistemas debolsa de infusão IV comercialmente disponíveis. Bolsas EXCEL®,VIAFLEX®, VIAFLO™, INTRAVIA® e VISIV® foram enxaguadas emágua e cobertas com folhas de alumínio sobre as bolsas. As bolsas foramenchidas coma formulação acima e autoclavadas a 105°C, durante 21 minutos.Bolsas STEDIM® 71 e bolsas GALAXY® foram enchidas, de um modoasséptico, com a formulação acima. As medições de estabilidade foramefetuadas através da medição do % de droga remanescente e da formação deimpurezas totais (dados não mostrados) como uma função do tempo, usandoRP- HPLC para as amostras incubadas durante até 24 semanas a 40°C . O %de droga remanescente foi calculado em relação à concentração medida apósmistura em tanque.
Como mostrado na FIG. 5A, várias bolsas IV comercialmentedisponíveis não eram compatíveis com nicardipina HCl. A perda significativana potência do produto foi observada mediante armazenamentoprimariamente devido à absorção do produto em bolsas que continham o PVCde polímero (por exemplo, VIAFLEX® e INTRAVIA®). Nicardipina eratambém incompatível com bolsas contendo o polímero acetato de vinil etileno(EVA) na camada de contato (por exemplo, STEDIM ® 71). PVC e EVA sãoexemplos de materiais plásticos polares, que são incompatíveis comnicardipina HCl. Como nicardipina HCl é uma base fraca, com um pKa de ~7,- 2, ele é crescentemente hidrofóbica à medida em que o pH da formulaçãoaumenta, e portanto, a compatibilidade com superfícies de contatopoliméricas depende com as propriedades relacionadas à carga superficial.
Como mostrado na FIG. 5 B, uma queda mínima na potênciado produto foi observada com bolsas comerciais, que compreendemcopoliéster (por exemplo, EXCEL®), polietileno (por exemplo, GALAXY®)e misturas de poliolefina (por exemplo, VISIV® e VIAFLO™).
Exemplo 6 : Efeito de CAPTISOL® sobre a Estabilidade do Produto
O efeito de CAPTISOL® sobre a estabilidade de composiçõespré- misturadas prontas para o uso, que compreendem 0,3 mg/ ml deNicardipina, Acetato de Na 30 mM, 1,8% de Captisol, NaCl 112 mM, pH de4,5 ou 0,3 mg/ ml de Nicardipina, acetato de Na 30 mM, 1,8% de Captisol, 3,7% de Dextrose, pH de 4,5 distribuídos em bolsas GALAXY® de 100 ml, foimonitorado durante 12 semanas a 5, 25 e 40° C em (vide, por exemplo, Tabela4). Como a droga se mantinha estável a 5°C, os dados não são mostrados. Emadição, as formulações foram monitoradas a 45°C em frascos de vidro de 2 ml(vide, por exemplo, Tabela 5 ). Todas as formulações foram enchidas, de ummodo asséptico, ao interior dos frascos e bolsas através da filtração da soluçãoatravés de um filtro de 0, 22 μπι.
Tabela 4: % de Droga Remanescente a 25°C e a 40°C em uma BolsaGALAXY®
<table>table see original document page 34</column></row><table>Tabela 5: % de Droga Remanescente a 45°C em Frascos de Vidro
<table>table see original document page 35</column></row><table>
Formulações farmacêuticas compreendendo CAPTISOL®exibiram uma perda de droga mínima e a formação de impurezas (dados nãomostrados) como uma função do tempo e da temperatura. Com base nosdados de estabilidade acelerada a 40°C, as formulações compreendendoCAPTISOL®, dextrose ou NaCl deveriam permanecer estáveis emtemperatura ambiente durante pelo menos 12 meses.
EXEMPLOS 7 A 12
Os Exemplos 7-12 ilustram os experimentos realizados usandomodalidades específicas. Os experimentos nos Exemplos 7-12 foramefetuados a 45°C, de modo a simular as condições sob estresse, que causam adegradação do produto suficiente em um período de tempo relativamentecurto. As comparações de estabilidade foram executadas contra a formulaçãode controle (CF) e/ ou a formulação de produto comercial (CPF), de modo aavaliar as diferenças relativas em seus perfis de degradação. O CPF é umproduto de droga comercializado e, portanto, o comportamento de degradaçãoda molécula é bem entendido como uma função da temperatura e do tempo.Os dados de estabilidade estão disponíveis para o produto comercializado ematé 36 meses em temperatura ambiente, a de 22- 27°C, e a 40° C.
A lógica usada nesta avaliação de teste preliminar é a de quese a cinética de degradação dos protótipos de formulação avaliados foremcompatíveis com o CPF em temperaturas sob estresse, a estabilidade doproduto de droga seria provavelmente comparável ou melhor em temperaturaambiente. A formulação do protótipo corrente é estável durante pelo menos18 meses a 25°C, e portanto é projetado que os protótipos da formulaçãoavaliados possam apresentar estabilidade comparável ou melhor.Exemplo 7: Preparação e Análise da Formulação
Tampões apropriados, tais que acetato ou succinato, contendoos co- solventes desejados, tais que sorbitol ou propileno glicol, e/ ou agentesde complexação, tais que SBEBCD ou 2HPBCD, foram preparados. Agentesde tonicidade apropriados, tais que o cloreto de sódio, foram preparados eadicionados a algumas das composições farmacêuticas. Com base no volumeda formulação final e na concentração de droga objetivada, usualmente O, 2-0,3 mg/ ml, nicardipina foi pesada no interior de um recipiente de vidroapropriado e o tampão preparado foi adicionado para dissolver a droga. POagentes de tonicidade, se presente, foi então adicionado. A solução foi entãosubmetida a um tratamento sônico durante até 45 minutos, de modo a facilitara dissolução da droga. Seguindo-se à dissolução da droga, a solução foifiltrada através de um filtro de seringa de 0, 45 Qm (Filtro de SeringaAcrodisc LC 13 mm, Membrana PVDF de Life Sciences, PN 44 52T).
Quando da filtração, as primeiras poucas gotas foram descartadas e a soluçãoremanescente foi coletada em um outro recipiente de vidro. As formulaçõespreparadas foram subseqüentemente distribuídas ou em frascos ou em bolsasintravenosas.
Foram produzidas as composições farmacêuticas isotônicasque se seguem, produzidas de acordo cm o protocolo acima:
Composição Farmacêutica 1 (PCl) : 0,2 -0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, 3,7% de sorbitol, e acetato de Na 50 mM, em queo pH da composição é 5,0.
Composição Farmacêutica 2 (PC2) : 0,2 -0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, 1,7% de propileno glicol, e acetato de Na 50 mM,em que o pH da composição é 5,0.
Composição Farmacêutica 3 (PC3) : 0,2 -0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, 2, 8% de sorbitol, e acetato de Na 50 mM, em queo pH da composição é 5,5.Composição Farmacêutica 4 (PC4) : 0,2 -0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, 2,1 % de propileno glicol, e acetato de Na 50mM, em que o pH da composição é 5,5.
Composição Farmacêutica 5 (PC5) : 0,2 -0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, 4,1 % de sorbitol, e acetato de Na 50 mM, em queo pH da composição é 3,5.
Composição Farmacêutica 6 (PC6) : 0,2 -0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, 1,9 % de propileno glicol, e acetato de Na 50mM, em que o pH da composição é 3,5.
Composição Farmacêutica 7 (PC7) : 0,2 -0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, 4,1 % de sorbitol, e acetato de Na 50 mM, em queo pH da composição é 4,5.
Composição Farmacêutica 8 (PC8) : 0,2 -0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, 1,8 % de propileno glicol, e acetato de Na 50mM, em que o pH da composição é 4,5.
Composição Farmacêutica 9 (PC9) : 0,2 -0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, 6,5 % de éter sulfobutílico-P-ciclodextrina, esuccinato de Na 50 mM, em que o pH da composição é 5,5.
Composição Farmacêutica 10 (PC10) : 0,2 -0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, 6,5 % de éter sulfobutílico-P-ciclodextrina, esuccinato de Na 50 mM, em que o pH da composição é 6,0.
Composição Farmacêutica 11 (PCll) : 0,2 -0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, 8,5 % de éter sulfobutílico-P-ciclodextrina, esuccinato de Na 50 mM, em que o pH da composição é 5,5.
Composição Farmacêutica 12 (PC 12) : 0,2 -0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, 8,5 % de éter sulfobutílico-P-ciclodextrina, esuccinato de Na 50 mM, em que o pH da composição é 6,0.
Composição Farmacêutica 13 (PC 13) : 0,2 -0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, 8,5 % de éter sulfobutílico^-ciclodextrina, eacetato de Na 50 mM, em que o pH da composição é 5,0.
Composição Farmacêutica 14 (PC 14) : 0,2 -0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, 8,5 % de éter sulfobutílico-β-ciclodextrina, eacetato de Na 50 mM, em que o pH da composição é 5,5.
Composição Farmacêutica 15 (PC 15) : 0,2 -0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina,22,5 % de éter sulfobutíIico-β-ciclodextrina, eacetato de Na 50 mM, em que o pH da composição é 5,0.
Composição Farmacêutica 16 (PC 16) : 0,2 -0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, 22,5 % de éter sulfobutíIico-β-ciclodextrina, esuccinato de Na 50 mM, em que o pH da composição é 5,5.
Composição Farmacêutica 17 (PC 17) : 0,2 -0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, 17,5 % de éter sulfobutíIico-β-ciclodextrina, esuccinato de Na 50 mM, em que o pH da composição é 5,0.
Composição Farmacêutica 18 (PC 18) : 0,2 -0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, 17,5 % de éter sulfobutílico-β-ciclodextrina, esuccinato de Na 50 mM, em que o pH da composição é 5,5.
Formulação de Produto Comercial (CPF) (ampola): 2,5 mg/ mlde hidrocloreto de nicardipina, citrato 2, 5 mM, e 5% de sorbitol, em que opH da composição é 3,5.
Formulação de Controle (CF) : 0,3 mg/ ml de hidrocloreto denicardipina, citrato 2,5 mM, e 5% de sorbitol, em que o pH da composição é3,5.
Composição Farmacêutica 19 (PC 19): 0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, acetato de sódio 50 mM, citrato de sódio 50 mM,succinato dissódico 50 mM, em que o pH da composição é 3,5.
Composição Farmacêutica 20 (PC 20): 0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, acetato de sódio 50 mM, citrato de sódio 50 mM,succinato dissódico 50 mM, em que o pH da composição é 4,5.
Composição Farmacêutica 21 (PC 21): 0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, acetato de sódio 50 mM, citrato de sódio 50 mM,succinato dissódico 50 mM, em que o pH da composição é 5,0.
Composição Farmacêutica 22 (PC 22): 0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, acetato de sódio 50 mM, citrato de sódio 50 mM,succinato dissódico 50 mM, em que o pH da composição é 5,5.
Composição Farmacêutica 23 (PC 23): 0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, 4,1% de sorbitol, acetato de sódio 50 mM, emque o pH da composição é 3,5.
Composição Farmacêutica 24 (PC 24): 0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, 4,1% de sorbitol, acetato de sódio 50 mM, emque o pH da composição é 4,5.
Composição Farmacêutica 25 (PC 25): 0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, 3,7 % de sorbitol, acetato de sódio 50 mM, emque o pH da composição é 5,0.
Composição Farmacêutica 26 (PC 26): 0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, 2,8 % de sorbitol, acetato de sódio 50 mM, emque o pH da composição é 5,5.
Composição Farmacêutica 27 (PC 27): 0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, 1,9 % de propileno glicol, acetato de sódio 50mM, em que o pH da composição é 3,5.
Composição Farmacêutica 28 (PC 28): 0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, 1,8 % de propileno glicol, acetato de sódio 50mM, em que o pH da composição é 4,5.
Composição Farmacêutica 29 (PC 29): 0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, 1,7 % de propileno glicol, acetato de sódio 50mM, em que o pH da composição é 5,0.
Composição Farmacêutica 30 (PC 30): 0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, 1,1 % de propileno glicol, succinato de sódio 50mM, em que o pH da composição é 5,5.Composição Farmacêutica 31 (PC 31): 0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, 6,5 % de éter sulfobutílico- β- ciclodextrina,succinato de sódio 50 mM, em que o pH da composição é 5,5.
Composição Farmacêutica 32 (PC 32): 0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, 6,5 % de éter sulfobutílico- β-ciclodextrina,succinato de sódio 50 mM, em que o pH da composição é 6,0.
Composição Farmacêutica 33 (PC 33): 0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, 22,5 % de 2- hidroxipropil- β-ciclodextrina,acetato de sódio 50 mM, em que o pH da composição é 5,0.
Composição Farmacêutica 34 (PC 34): 0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, 17,5 % de 2- hidroxipropil- β-ciclodextrina,acetato de sódio 50 mM, em que o pH da composição é 5,5.
Composição Farmacêutica 35 (PC 35): 0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, 0,3 % de propileno glicol, acetato de sódio 30 mM, e NaCl 90 mM, em que o pH da composição é 5,2.
Composição Farmacêutica 36 (PC 36): 0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, 0,3 % de propileno glicol, 2.0 % de sorbitol,acetato de sódio 30 mM, e NaCl 45 mM, em que o pH da composição é 5,2.
Composição Farmacêutica 37 (PC 37): 1,5 mg/ ml de hidrocloreto de nicardipina, 9 % de éter sulfobutílico^-ciclodextrina, acetatode sódio 30 mM, em que o pH da composição é 4,5.
Composição Farmacêutica 38 (PC 38): 1,5 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, 9 % de éter sulfobutílico-β-ciclodextrina, acetatode sódio 30 mM, em que o pH da composição é 5,0.
Composição Farmacêutica 39 (PC 39): 0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, acetato de sódio 30 mM, em que o pH dacomposição é 3,5.
Composição Farmacêutica 40 (PC 40): 0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, acetato de sódio 30 mM, em que o pH dacomposição é 4,0.
Composição Farmacêutica 41 (PC 41): 0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, acetato de sódio 30 mM, em que o pH dacomposição é 4,5.
Composição Farmacêutica 42 (PC 42): 0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, 1,8% de éter sulfobutílico- β-ciclodextrina,acetato de sódio 30 mM, e NaCl 110 mM, em que o pH da composição é 5,0.
Composição Farmacêutica 43 (PC 43): 0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, 1,8% de éter sulfobutílico- β-ciclodextrina, 0, 3% de propileno glicol, acetato de sódio 30 mM, e NaCl 85 mM, em que o pHda composição é 5,0.
Composição Farmacêutica 44 (PC 44): 0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, 1,8% de éter sulfobutílico- β-ciclodextrina,acetato de sódio 30 mM, e NaCl 110 mM, em que o pH da composição é 4,5.
Composição Farmacêutica 45 (PC 45): 0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, 1,8% de éter sulfobutílico- β-ciclodextrina,acetato de sódio 30 mM, e dextrose 200 mM, em que o pH da composição é 4,5.
Composição Farmacêutica 46 (PC 46): 0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, 0, 75 % de éter sulfobutílico- β-ciclodextrina,acetato de sódio 30 mM, NaCl 125 mM, em que o pH da composição é 4,5.
Composição Farmacêutica 47 (PC 47): 0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, 1,0 % de éter sulfobutílico- β-ciclodextrina,acetato de sódio 30 mM, NaCl 125 mM, em que o pH da composição é 4,5.
Composição Farmacêutica 48 (PC 48): 0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, 3,4 % de sorbitol, e succinato de sódio 50 mM,em que o pH da composição é 4,5.
Composição Farmacêutica 49 (PC 49): 0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, 1,3 % de propileno glicol, e acetato de sódio 50mM, em que o pH da composição é 5,6.
Composição Farmacêutica 50 (PC 50): 0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, 1,8 % de éter sulfobutílico-P-ciclodextrina,acetato de sódio 30 mM, e NaCl 110 mM, em que o pH da composição é 5,0.
Composição Farmacêutica 51 (PC 51): 0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, 0,75 % de éter sulfobutílico-P-ciclodextrina,acetato de sódio 30 mM, e NaCl 125 mM, em que o pH da composição é 4,5.
Composição Farmacêutica 52 (PC 52): 0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, 1,0 % de éter sulfobutílico-p-ciclodextrina,acetato de sódio 30 mM, e NaCl 125 mM, em que o pH da composição é 4,5.
Composição Farmacêutica 53 (PC 53): 0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, 0,5% de sorbitol, 0,3 % de propileno glicol, eacetato de sódio 30 mM, NaCl 90 mM, em que o pH da composição é 5,2.
Composição Farmacêutica 54 (PC 54): 0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, 1,0 % de éter sulfobutílico-P-ciclodextrina,acetato de sódio 30 mM, e NaCl 125 mM, em que o pH da composição é 4,5.
Composição Farmacêutica 55 (PC 55): 0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, 0,75 % de éter sulfobutílico-P-ciclodextrina, eacetato de sódio 30 mM, e NaCl 125 mM, em que o pH da composição é 4,5.
Composição Farmacêutica 56 (PC 56): 0,3 mg/ ml dehidrocloreto de nicardipina, 0,5 % de sorbitol, 0, 3% de propileno glicol,acetato de sódio 50 mM, e NaCl 90 mM, em que o pH da composição é 5,2.
A concentração de excipiente da formulação de controle (CF éidêntica à formulação de produto comercial (CPF), Cardene® I. V. (ampola).No entanto, a concentração de ingrediente ativo nas formulações comercial ede controle é diferente. Na formulação de produto comercial (CPF) aconcentração de hidrocloreto de nicardipina na ampola é de 2,5 mg/ ml, antesda diluição, e de 0,1 mg/ ml após a diluição com fluidos IV apropriados, antesda administração. A formulação de controle (CF), que é projetada para bolsasintravenosas prontas para o uso pré- misturadas, de tal modo que não sejarequerida diluição adicional com fluidos intravenosos, possui umaconcentração de hidrocloreto de nicardipina de 0,3 mg/ ml. O propósito daformulação de controle foi o de auxiliar a avaliar a propensão à degradação das formulações avaliadas. Os perfis de degradação comparáveis emcondições sob estresse são indicativos de estabilidade de formulaçãocomparável.
Exemplo 8: Dados de Estabilidade do Frasco com Formulações de Sorbitol ePropileno Glicol.
A estabilidade em frascos de composições farmacêuticas dapresente invenção, que compreendem um co- solvente e um agente detamponamento foi comparada à formulação de controle e à formulação doproduto comercial. A estabilidade foi determinada através da comparação daconcentração de droga, ao longo do tempo, para as composições abaixo. Deum modo específico, as composições abaixo foram preparadas de acordo como método no Exemplo 7 :
Acetato de Na 50 mM, pH 3,5, 4,1 % de sorbitol (PC 5),Acetato de Na 50 mM, pH 3,5, 1,9% de propileno glicol (PC6),
Acetato de Na 50 mM, pH 4,5, 4,1 % de sorbitol (PC 7),
Acetato de Na 50 mM, pH 4,5, 1,8% de propileno glicol (PC8),
Acetato de Na 50 mM, pH 5,0, 3,7 % de propileno glicol (PC1),
Acetato de Na 50 mM, pH 5,0 1,7 % de propileno glicol (PC2),
Formulação de Controle: 0,3 mg/ ml, citrato 2,5 mM, 5% desorbitol, pH 3,5 (CF), e
Formulação de Produto Comercial: 2,5 mg/ ml, citrato 2,5mM, 5% de sorbitol, pH 3,5 (CPF).
Estes estudos de estabilidade foram executados em frascos devidro de 2 ml e em condições de temperatura elevadas, neste caso a 45°C. Aestabilidade da formulação foi monitorada pela medição de concentração dedroga, através de RP- HPLC, contra uma curva padrão. As medições deconcentração de droga foram tomadas no início do experimento, a 7 dias e a21 dias, exceto no caso da formulação de produto comercial, cujasformulações foram tomadas no início do experimento em 46 dias. Estasmedições foram então convertidas em um percentual, de modo a apresentar opercentual de droga remanescente após um período de tempo.
<table>table see original document page 44</column></row><table>
Os dados mostram que a estabilidade em frascos, aconcentração da droga ao longo do tempo, das composições farmacêuticas dapresente invenção que contêm co- solventes são comparáveis tanto àformulação de controle (CF), como à formulação de produto corrente (CPF).Em adição, as composições não possuíam produtos de degradação adicionaisem relação à formulação de controle (dados não mostrados).Exemplo 9: Dados de Estabilidade do Frasco com Formulações de SBEBCD
A estabilidade em frascos de composições farmacêuticas dapresente invenção, que compreendem um agente de complexação e um agentede tamponamento foram comparadas à formulação de controle e à formulaçãode produto comercial. A estabilidade foi determinada através da comparaçãoda concentração de droga, ao longo do tempo, para as composições abaixo.
De um modo específico, as composições abaixo foram preparadas de acordocom o método no Exemplo 7:
Acetato de Na 50 mM, 8,5% de SBE-beta ciclodextrina,Citrato de Na 50 mM, 8,5% de SBE- beta ciclodextrina, pH5,5 (PC 14),
Succinato de Na 50 mM, 8, 5% de SBE- beta ciclodextrina, pH 5,5 (PC 11),
Succinato de Na, 8,5% de SBE- beta ciclodextrina, pH 6,0 (PC12),
Formulação de Controle : 0,3 mg/ ml, citrato 2,5 mM, 5% desorbitol, pH 3, 5 (CF), e
Formulação de Produto Comercial: 2,5 mg/ ml, citrato 2,5mM, 5% de sorbitol, pH 3,5 (CPF).
Estes estudos de estabilidade foram executados em frascos devidro de 2 ml e em frascos e em condições de temperatura elevada, neste casoa 450C. A estabilidade da formulação foi monitorada através da medição da concentração de droga através de RP- HPLC, contra uma curva padrão. Asmedições de concentração de droga foram tomadas no início do experimento,em 6 dias, em 13 dias e em 30 dias, exceto quanto à formulação de produtocomercial, cujas medições foram tomadas no início do experimento e em 46dias. As medições foram então convertidas em um percentual, de modo a apresentar um percentual de droga remanescente após um período de tempo.
Os dados a partir destes estudos de estabilidade sãoapresentados nas Tabelas que se seguem.<table>table see original document page 46</column></row><table>
<table>table see original document page 46</column></row><table>
Os dados mostram que a estabilidade em frascos, aconcentração de droga ao longo do tempo, das composições farmacêuticas dapresente invenção que contêm SBEBCD, são comparáveis tanto à formulaçãode controle (CF) e à formulação de produto comercial (CPF). Em adição, ascomposições não continham produtos de degradação adicionais em relação àformulação de controle (dados não mostrados). Vale também notar que aconcentração alvo de 0,2 -0,3 mg/ ml poderia ser prontamente alcançada napresença de éter sulfobutílico-P-ciclodextrina.
Exemplo 10: Dados de Estabilidade da Bolsa Intravenosa com Formulaçõesde Sorbitol e de Propileno Glicol.
A estabilidade em bolsas intravenosas de composiçõesfarmacêuticas da presente invenção, que compreendem um co- solvente e umagente de tamponamento foi comparada a uma formulação de controle. Aestabilidade foi determinada pela comparação da concentração de droga aolongo do tempo para as composições abaixo. De um modo específico, ascomposições foram preparadas de acordo com o método no Exemplo 7:
Acetato de Na 50 mM, pH 3, 5, 4,1 % de sorbitol (PC 5)
Acetato de Na 50 mM, pH 3, 5: 1, 9% de propileno glicol(PC6), e
Formulação de Controle :0,3 mg/ ml, citrato 2, 5 mM, 5% desorbitol, pH 3, 5 (CF).
Estes estudos de estabilidade foram executados em sacosintravenosos de 50 ml e em condições de temperatura elevada, neste caso a45°C. A estabilidade da formulação foi monitorada através da medição daconcentração de droga por RP- HPLC, contra uma curva padrão. As mediçõesde concentração de droga foram tomadas no início do experimento, em 7 diase em 21 dias. Estas medições foram então convertidas em um percentual, demodo a mostrar o percentual de droga remanescente após um período detempo.
Os dados destes estudos de estabilidade são apresentados na
Tabela abaixo .
<table>table see original document page 47</column></row><table>
Os dados mostram que a estabilidade em bolsas intravenosas,concentração de droga ao longo do tempo, das composições farmacêuticas dapresente invenção, que contêm co- solventes, são comparáveis à formulaçãode controle. Em adição, as composições não possuíam produtos dedegradação adicionais em relação à formulação de controle (dados nãomostrados). Finalmente, a adsorção de droga sobre a superfície da bolsa foimínima em pH de 3,5.
Exemplo 11: Dados de Estabilidade de Bolsa Intravenosa com Formulaçõesde HPCD
A estabilidade de uma composição farmacêutica da presenteinvenção, que compreende um agente de complexação e um agente detamponamento, foi avaliada em ambos os frascos e bolsas intravenosas. Aestabilidade foi determinada pela concentração de droga ao longo do tempopara a composição abaixo. De um modo específico, a composição abaixo foipreparada de acordo com o método no Exemplo 7:
Acetato de Na 50 mM, pH 5,0, 22,5% de HPCD (PC 15)Estes estudos de estabilidade foram executados em bolsasintravenosas de 50 ml e em condições de temperatura elevadas, neste caso a45°C. As avaliações quanto à estabilidade foram executadas com um volumede enchimento de 10 ml, tanto nas configurações de bolsa ereta e de bolsainvertida. Estas avaliações foram executadas em relação à mesma formulaçãoem um frasco de vidro de 2 ml, como um controle. A estabilidade daformulação foi monitorada através da medição da concentração de droga através de RP- HPLC, contra uma curva padrão. As medições deconcentração de droga foram tomadas no início do experimento, em 1 dia, 2dias, 6 dias, 9 dias e 16 dias.
Os dados a partir destes estudos de estabilidade sãoapresentados na Tabela abaixo.
<table>table see original document page 48</column></row><table>
Os dados mostram que a estabilidade, a concentração de drogaao longo do tempo, da composição farmacêutica da presente invenção, quecontém um agente de complexação, é mais promissora na configuração eretada bolsa. Os dados mostram também que a recuperação do produto de drogafoi mais fraca na configuração de bolsa invertida.
De modo a determinar porque a composição foi mais estávelem bolsas intravenosas eretas comparadas a bolsas intravenosas invertidas,foram conduzidos experimentos adicionais. A queda na concentração dedroga não foi devida a nenhum novo produto de degradação (dados nãomostrados). Acreditamos que a queda na concentração de droga foi devida àadsorção de droga sobre a superfície da bolsa. Para muitas drogashidrofóbicas, a adsorção sobre superfícies de PVC é uma questão comumenterelatada. Portanto, é provável que a adsorção significativa observada naconfiguração invertida se deve ao fato de que a droga está em contato comsuperfícies de PVC . Estes resultados sugerem o uso de bolsas não- PVC e/ oua avaliação cuidadosa do tamanho da bolsa (volume da solução) como opçõesexeqüíveis para minimizar a adsorção de droga, de modo a que seja alcançadaa recuperação do produto de droga adequada.
Exemplo 12: Dados de Estabilidade de Bolsa Intravenosa com Formulações de Sorbitol
A estabilidade de uma composição farmacêutica da presenteinvenção, que compreende um co-solvente e um agente de tamponamento foiavaliada em ambos os frascos e bolsas intravenosas. A estabilidade foideterminada através da comparação da concentração de droga ao longo dotempo para a composição abaixo. De um modo específico, a composiçãoabaixo foi preparada de acordo com o método no Exemplo 7.
Acetato de Na 50 mM, pH 5,0, 3,7% de sorbitol (PCl) .
Estes estudos de estabilidade foram executados em bolsasintravenosas de 50 ml e em condições de temperatura elevadas, neste caso a45°C . As avaliações de estabilidade foram executadas tanto com volumes deenchimento de 10 e de 50 ml, tanto nas configurações de bolsa ereta einvertida. Estas avaliações foram executadas em relação à mesma formulaçãoem um frasco de vidro de 2 ml, como um controle. A estabilidade daformulação foi monitorada através da medição da concentração de droga porRP- HPLC contra uma curva padrão. As medições de concentração de drogaforam tomadas no início do experimento, em 1 dia, 2 dias, 5 dias, 9 dias e 16 dias.
Os dados a partir destes estudos de estabilidade sãoapresentados na Tabela abaixo.
Cone. de Cone. de Cone. de Cone. de Cone. de Cone. de<table>table see original document page 50</column></row><table>
Os dados mostram que a estabilidade, a concentração de drogaao longo do tempo, da composição farmacêutica da presente invenção, quecontém o co- solvente, é mais promissora na configuração ereta da bolsa. Osdados também mostram que a recuperação do produto de droga era mais fracana configuração de bolsa invertida.
De modo a determinar porque a composição era mais estávelnas bolsas intravenosas eretas em comparação com as bolsas intravenosasinvertidas, foram conduzidos experimentos adicionais. A queda naconcentração de droga não foi devida a qualquer novo produto de degradação(dados não mostrados). Acreditamos que a queda na concentração de drogafoi devida à adsorção de droga sobre a superfície da bolsa. Para muitas drogashidrofóbicas, a adsorção sobre superfícies de PVC é uma questão comumenterelatada. Portanto, é provável que a adsorção significativa observada naconfiguração invertida se deva ao fato de que a droga está em contato com superfícies de PVC. Esta crença é ainda fundamentada no fato de que arecuperação de droga mais fraca seja observada na configuração deenchimento de 10 ml em relação à configuração de enchimento de 50 ml,embora esta recuperação mais fraca seja devida ao fato de que a configuraçãode enchimento de 10 ml possui uma maior razão de área superficial paravolume, o que afeta, de um modo adverso, a adsorção e a recuperação dadroga. Em conclusão, estes resultados sugerem que o uso de bolsas não- PVCe/ ou a avaliação cuidadosa do tamanho da bolsa (volume de solução ) comoopções exeqüíveis para minimizar a adsorção de droga, de modo a que sejaalcançada uma recuperação do produto de droga adequada.
Todas as publicações, patentes, pedidos de patente e outrosdocumentos citados neste pedido são incorporados a este, a título referencial,em suas totalidades, para todos os propósitos, na mesma extensão que se cadapublicação individual, patente, pedido de patente, ou outro documento fosseindividualmente para que fossem incorporados, a título referencial, para todosos propósitos.
Embora várias modalidades específicas tenham sido ilustradase descritas, será apreciado que várias alterações podem ser introduzidas, semque haja afastamento do espírito e do escopo da invenção .

Claims (39)

1. Composição farmacêutica para a administração parenteral,caracterizada pelo fato de que compreende:- nicardipina ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo;- um agente de tonicidade ; e- um tampão; em que a composição não requer diluição antesda administração e possui um pH de cerca de 3,6 a cerca de 4,7.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável éhidrocloreto de nicardipina.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2,caracterizada pelo fato de que a quantidade de hidrocloreto de nicardipina estána faixa de cerca de 0,1 a cerca de 0,2 mg/ ml.
4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o agente de tonicidade é selecionado a partir dogrupo, que consiste de dextrose e de cloreto de sódio.
5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4,caracterizada pelo fato de que o agente de tonicidade é dextrose.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4,caracterizada pelo fato de que o agente de tonicidade é cloreto de sódio.
7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o tampão é o ácido cítrico ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que compreende ainda um co- solvente.
9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8,caracterizada pelo fato de que o co- solvente é sorbitol.
10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-1, caracterizada pelo fato de que o agente farmaceuticamente aceitável é ohidrocloreto de nicardipina, em uma quantidade na faixa de cerca de 0,1 acerca de 0,2 mg/ ml, o agente de tonicidade é dextrose, em uma quantidade nafaixa de cerca de 46 mg/ ml a cerca de 50 mg/ ml, e o tampão é o ácidocítrico, em uma quantidade na faixa de a partir de cerca de 0,0192 mg/ ml acerca de 0,0384 mg/ ml.
11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-10, caracterizada pelo fato de que compreende ainda o sorbitol em umaquantidade na faixa de a partir de cerca de 1,92 mg/ ml a cerca de 3,84 mg/ ml.
12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-1, caracterizada pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é ohidrocloreto de nicardipina em uma quantidade na faixa de a partir de cercade 0,1 a cerca de 0,2 mg/ ml, o agente de tonicidade é cloreto de sódio, emuma quantidade na faixa de a partir de cerca de 8,3 mg/ ml a cerca de 9 mg/ml, e o tampão é o ácido cítrico, em uma quantidade na faixa de a partir decerca de 0,01992 mg/ ml a cerca de 0,0384 mg/ ml.
13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-12, caracterizada pelo fato de que compreende ainda o sorbitol em umaquantidade na faixa de a partir de cerca de 1,92 mg/ ml a cerca de 3,84 mg/ml.
14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um ajustador de pHselecionado a partir do grupo, que consiste de um ácido e de uma base.
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-1, caracterizada pelo fato de que a osmolaridade está na faixa de a partir decerca de 250 a 350 mOsm/ kg.
16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um recipientefarmaceuticamente aceitável, selecionado a partir do grupo, que consiste debolsas e garrafas intravenosas.
17. Composição farmacêutica para a administração parenteral,caracterizada pelo fato de que compreende:- nicardipina ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo;- um agente de tonicidade ; e- um tampão; em que a composição não requer diluição antesda administração, possui um pH de cerca de 3, 6 a cerca de 4,7, e possui umadiminuição de menos do que 10% na concentração de nicardipina ou de umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo, durante pelo menos um ano emtemperatura ambiente.
18. Composição farmacêutica de acordo coma reivindicação-17, caracterizada pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é ohidrocloreto de nicardipina em uma quantidade em uma faixa de cerca de 0,1a cerca de 0,2 mg/ ml.
19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-17, caracterizada pelo fato de que o agente de tonicidade é dextrose.
20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-17, caracterizada pelo fato de que o agente de tonicidade é o cloreto de sódio.
21. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-17, caracterizada pelo fato de que o tampão é o ácido cítrico ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
22. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-17, caracterizada pelo fato de que compreende ainda pelo menos um co-solvente.
23. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-22, caracterizada pelo fato de que o co- solvente é o sorbitol.
24. Composição farmacêutica para a administração parenteral,caracterizada pelo fato de que compreende:- nicardipina ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo;- um agente de tonicidade; e um tampão; em que a composiçãonão requer diluição antes da administração, possui um pH de a partir de cercade 3,6 a cerca de 4,7, e possui uma formação de impurezas total de menos doque cerca de 3% durante pelo menos um ano, em temperatura ambiente.
25. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-24, caracterizada pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é ohidrocloreto de nicardipina, em uma quantidade na faixa de cerca de 0,1 acerca de 0,2 mg/ ml.
26. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-25, caracterizada pelo fato de que o agente de tonicidade é dextrose.
27. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-25, caracterizada pelo fato de que o agente de tonicidade é o cloreto de sódio.
28. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-25, caracterizada pelo fato de que o tampão é o ácido cítrico ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
29. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-25, caracterizada pelo fato de que compreende ainda pelo menos um co-solvente.
30. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-29, caracterizada pelo fato de que o co- solvente é o sorbitol.
31. Método para evitar elevações agudas da pressão sangüíneaem um indivíduo humano que esteja em necessidade do mesmo, o referidométodo caracterizado pelo fato de que compreende administrarparenteralmente a composição como definida na reivindicação 1.
32. Método para tratar elevações agudas de pressão sangüíneaem um indivíduo humano, que esteja em necessidade do mesmo, o referidométodo caracterizado pelo fato de que compreende administrarparenteralmente a composição como definida na reivindicação 1.
33. Método para induzir a hipotensão em um indivíduohumano, que esteja em necessidade do mesmo, referido método caracterizado pelo fato de que compreende administrar parenteralmente a composição comodefinida na reivindicação 1.
34. Método para produzir uma composição farmacêutica para aadministração intravenosa, caracterizado pelo fato de que compreende:- prover uma solução, que compreende um agente detonicidade, um tampão, e pelo menos um ingrediente ativo, selecionado apartir do grupo, que consiste de nicardipina e/ ou sais farmaceuticamenteaceitáveis do mesmo;- ajustar o pH da composição, conforme necessário, de modo aalcançar um pH dentro de uma faixa de cerca de 3,6 a 4,7;- diluir adicionalmente a composição até uma concentração deingrediente ativo final;- encher recipientes farmaceuticamente aceitáveis com acomposição.
35. Método de acordo com a reivindicação 34, caracterizadopelo fato de que o agente de tonicidade é selecionado a partir do grupo, queconsiste de dextrose e de cloreto de sódio.
36. Método de acordo com a reivindicação 34, caracterizadopelo fato de que compreende ainda adicionar pelo menos um co- solvente àsolução tamponada.
37. Método de acordo com a reivindicação 36, caracterizadopelo fato de que o co- solvente é o sorbitol.
38. Método de acordo com a reivindicação 35, caracterizadopelo fato de que prover a solução compreende os estágios de prover umasolução inicial, que compreende água e pelo menos um tampão em um pHinferior a cerca de 5,0, e depois disso, adicionar pelo menos um ingredienteativo à solução inicial.
39. Método de acordo com a reivindicação 38, caracterizadopelo fato de que a solução inicial possui um pH inferior a cerca de 3,6.
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