MX2011001241A - Composiciones farmaceuticas y metodos para estabilizar las mismas. - Google Patents

Abstract

Se describen composiciones farmacéuticas, y un método para estabilizar composiciones farmacéuticas que tienen clevidipina, o cualquier sal farmacéuticamente aceptable de la misma, como el ingrediente activo. El método incluye la disminución o inhibición de la trayectoria de oxidación de clevidipina. Esto puede lograrse al reducir la cantidad de la composición farmacéutica que es expuesta a oxígeno y/o luz durante la fabricación y procedimientos de almacenamiento. De acuerdo con este método, el oxígeno debe ser removido o reemplazado, o la luz debe ser suficientemente bloqueada de manera que la energía de luz no puede alcanzar el ingrediente activo de la composición, o se reduce a un nivel que la reacción de oxidación inducida por la luz que convierte clevidipina a H322nS es reducida al mínimo, de manera que el nivel detectable total de H234nS en una muestra de composición dada no excede a aproximadamente 0.2% en una base en peso por peso.

Description

COMPOSICIONES FAR ACEUTICAS Y METODOS PARA ESTABILIZAR LAS MISMAS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a métodos para estabilizar composiciones farmacéuticas y en particular a métodos para estabilizar composiciones que tienen clevidipina como un ingrediente activo, y la formulación de tales composiciones con niveles minimizados de impurezas. > ANTECEDENTES DE LA INVENCION I La clevidipina, que también se conoce como Cleviprex™, es un antagonista de calcio selectivo vascular, de acción rápida que se ha mostrado que reduce la presión sanguínea arterial con1 un rápido término del efecto debido al metabolismo por la sangre y esterasas de tejido. Como un vaso dilatador selectivo arterial, la ;clevidipina reduce la resistencia vascular periférica directamente, sin dilatar la base de capacitancia venosa.

El nombre químico de clevidipina es butiroximetil metil 4-(2', 3 '-d icio rof e n i I )- 1 ,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridindicarboxilato (C21H23CI2 O6). Su estructura se presenta a continuación: 1 H3C H CH3 La clevidipina típicamente está formulada como una emulsión líquida adecuada para administración intravenosa. Las emulsiones de lípidos se han utilizado ampliamente en el uso de; nutrición parenteral durante aproximadamente 30 años y en los últimos años se han utilizado como portadores de fármaco para fármacos insolubles tal como o propofol (Diprivan®), y diazepam. Además de su capacidad para suministrar fármacos insolubles, las emulsiones también son formas de dosificación adecuadas para fármacos como clevidipina que son susceptibles a falla hidrolítica. También se ha reportado que las emulsiones previenen que los fármacos se adhieran a grupos de administración de plástico utilizados durante inyección intravenosa, y reducen la toxicidad local en la infusión.

Como una composición farmacéutica, es esencial que la clevidipina mantenga su estabilidad. En los varios años pasados, se han identificado varias impurezas en composiciones que; contienen clevidipina como un ingrediente activo. Por ejemplo, algunas impurezas surgen del procedimiento utilizado al fabricar clevidipina, mientras otros son debido a la degradación gradual del ingrediente activo. Como una composición farmacéutica, es esencial mantener la estabilidad y minimizar la cantidad de impurezas sin importar su fuente o el mecanismo de degradación.

Por lo tanto, existe una necesidad de métodos para mantener la estabilidad de composiciones que tienen clevidipina como un ingrediente activo. También existe la necesidad de composiciones de clevidipina que tienen perfiles de estabilidad aceptables con respecto a su potencia final y niveles de impureza.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se basa en el descubrimiento de ciertas impurezas y una composición farmacéutica que comprende clevidipina que puede minimizarse al reducir o prevenir una reacción de oxidación.

Más específicamente, la presente invención se basa en los descubrimientos que una composición farmacéutica que tiene clevidipina como un ingrediente activo es sensible a la exposición de luz de la exposición al aire. Con la exposición a la luz, la clevidipina es propensa a la degradación. La exposición a la luz puede dar surgimiento a un nivel inaceptable de impurezas, conocida como H324/78, que también se denomina butiroximetil metil 4-(2',3'-diclorofenil)-2,6-dimetil-3,5-piridindicarboxilato). Su estructura se muestra en la siguiente fórmula: H32 /78 Por consiguiente, el primer aspecto de la presente invención describe un método para mantener la estabilidad de una composición farmacéutica que tiene clevidípina, o cualquiera de sus formas de sal farmacéuticamente aceptables, como el ingrediente activo.1 El método incluye la disminución o inhibición de la trayectoria de oxidación de clevidípina. Esto se realiza al reducir la cantidad de composición farmacéutica que se expone a la luz durante la fabricación y los procedimientos de almacenamiento, para que estos procedimientos no necesiten realizarse bajo cualquier clase de condiciones de iluminación especial o alterada. De acuerdo con este método, la luz puede bloquearse lo suficiente para que la energía de luz no pueda alcanzar el ingrediente activo de la composición, o se reduce a un nivel que se minimiza la reacción de oxidación inducida p!or luz que convierte clevidípina a H324/78, para que el nivel detectable total de H324/78 en una muestra de composición dada no exceda aproximadamente 0.2% en una base de peso por peso, o |a relación de clevidípina a H324/78 en una base de peso por peso que es igual a o mayor que aproximadamente 450 a 1.

La presente invención además incluye un método para conservar la estabilidad de una composición farmacéutica que tiene clevidipina como un ingrediente activo, que comprende colocar la composición en un contenedor sellable que reduce la cantidad de clevidipina que se expone a la luz, para que el nivel de H324/78 no exceda a 0.2% en una base de peso por peso. El contenedor puede entintarse, pigmentarse, colorearse, ser opaco o de otro color o material obscuro. El método también puede incluir bolocar el contenedor en un empaquetado secundario que además; reduce la cantidad de clevidipina que se expone a la luz. El empaquetado secundario puede ser un cartón, envoltura, u otras formas de cubierta secundaria.

La presente invención también incluye un método para mantener la estabilidad de composición farmacéutica que tiene clevidipina como el ingrediente activo, que incluye la disminución o de otra forma la inhibición de la trayectoria de oxrdación de clevidipina al reducir o inhibir la cantidad de oxígeno en el procedimiento de fabricación y/o el almacenamiento de la composición. Esto puede realizarse al reemplazar oxigeno con nitrógeno. Lo mismo puede hacerse en el procedimiento de modificación, en donde los componentes se cubren con un gas inerte, tal como nitrógeno, por ejemplo, a través del procedimiento de fabricación y/o almacenamiento para minimizar y/o reemplazar compuestos de oxidación.

La presente invención además incluye un método para identificar y cuantificar niveles de H324/78 en muestras farmacéuticas que tienen clevidipina como un ingrediente activo. Esto puede realizarse por cromatografía de columna, tal como cromatografía de líquido a alta presión ("HPLC"). Basándose en este método para detectar H324/78, el límite inferior de detección, o el nivel detectable mínimo de H324/78, puede ser aproximadamente 0.01% del ingrediente activo de clevidipina. Alternativamente, el límite inferior de detección de H324/78 puede establecerse como una relación de clevidipina a H324/78, en donde la relación dé las áreas pico HPLC de clevidipina a H324/78 puede ser tan alta cdmo 10,000 a 1.

El segundo aspecto de la presente invención incluye composiciones farmacéuticas obtenidas, preparadas o mantenidas al utilizar los métodos descritos en la presente invención, y en particular, composiciones farmacéuticas que tienen clevidipina o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, como un ingrediente activo, en donde las composiciones tienen un nivel reducido de H324/78.. ' En particular, la presente invención describe una composición farmacéutica que incluye una cantidad efectiva de clevidipina o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde la composición está sometida a exposición reducida a luz u: oxígeno y contiene H324/78 en la cantidad de aproximadamente igual a o no mayor que 0.2% en una base de peso a peso. ! La presente invención además incluye una composición que incluye una cantidad efectiva de clevidipina o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, estabilizadas al reducir la exposición de clevidipina a la luz u oxígeno, en donde la relación de clevidipina a H324/78 es igual o mayor que aproximadamente 500 a 1 en una base de peso a peso.

La presente invención además incluye una composición farmacéutica que incluye una cantidad efectiva de clevidipina y una cantidad detectable de H324/78, en donde la relación de clevidipina a H324/78 es igual a o mayor que aproximadamente 500 á 1 en una base de peso a peso.

La presente invención además incluye una fjormulación farmacéutica para una emulsión que incluye clevidipina; una fase de lípido; un emulsificante; y agua o un regulador de pH, en donde la clevidipina, fase de lípido, emulsificante y agua o regulador de pH se cubren con un gas inerte, tal como nitrógeno, en la producción de la emulsión. ¦ El tercer aspecto de la presente invención incluye métodos para tratar o prevenir una enfermedad o condición en un sujeto que lo necesita, al administrar al sujeto una composición farmacéutica y/o formulación descrita en la presente invención. Como se utiliza aquí, una enfermedad o condición se refiere a cualquier enfermedad o condiciones que pueden tratarse o prevenirse al ytilizar un antagonista de canal de calcio selectivo, tal como clevidipina o cualquiera de sus formas de sal farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de tal enfermedad o condiciones incluyen, sin limitación, hipertensión (primaria y secundaria), hipertensión aguda, alta presión sanguínea, dolor de pecho (anginas), migrañas, complicaciones de aneurisma cerebral, latidos cardíacos irregulares (arritmias) y enfermedad de Raynaud.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS El entendimiento de la presente invención se facilitará por consideración a la siguiente descripción detallada de las modalidades de la presente invención tomada en conjunto con los dibujos anexos, en donde números similares se refieren a partes similares y en donde: La Figura 1 ilustra una trayectoria de degradación propuesta de clevidipina: La Figura 2A es un cromatograma HPLC que ilustra el nivel de detección de los varios degradantes de clevidipina en la Muestra 2; La Figura 2B es un cromatograma HPLC que ilustra el nivel de detección de los varios degradantes de clevidipina en la Muestra 3; y La Figura 3 ilustra una cubierta de Cromatogramas HPLC de varios picos que se relacionan con clevidipina y varios otros compuestos.

DESCRIPCION DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Se debe entender que las figuras y las descripciones de la presente invención se han simplificado para ilustrar elementos que son relevantes para un entendimiento claro de la presente invención, mientras se eliminan, para el propósito de claridad, mufehos otros elementos encontrados en composiciones farmacéuticas típicas y métodos para estabilización. Aquellos expertos en la técnica reconocerán que otros elementos y/o pasos son deseables y/o requeridos al implementar la presente invención. Sin; embargo, debido a que tales elementos y pasos son bien conocidos en la técnica, y debido a que no facilitan un mejor entendimiento de la presente invención, no se proporciona aquí una descripción de tales elementos y pasos. La descripción aquí está dirigida a tales variaciones y modificaciones a tales elementos y métodos, conocidos por aquellos expertos en la técnica. Además, las modalidades identificadas e ilustradas aquí son para propósitos ilustrativos únicamente, y no significa que sean exclusivas o limitadas en su descripción de la presente invención.

Como se mencionó previamente, la clevidipina es un agente bloqueador de canal de calcio de libro hidropiridina de rápida acción desarrollado para el tratamiento de varias condiciones, tal como hipertensión, que incluye hipertensión primaria, hipertensión secundaria, hipertensión aguda, hipertensión crónica e hipertensión preoperatoria en cirugía cardíaca, alta presión sanguínea, dolor de pecho (anginas), migrañas, complicaciones de aneurisma cerebral, latidos cardiacos irregulares (arritmia) y enfermedad del Raynaud. Como un vaso dilatador selectivo arterial, la clevidipina; reduce la resistencia vascular periférica directamente, sin dilatar ja base de capacitancia venosa. El efecto final puede ser una reducción en la presión sanguínea sistólica.

Como se utiliza aquí, el término "clevidipina" debe significar e incluir todas las variedades de formas de clevidipina. A menos que se especifique de otra forma, ejemplos de tales formas incluyen todas las sales farmacéuticamente aceptables, esteres,! isómeros, estereoisómeros, formas cristalinas y amorfas.

Como se utiliza aquí, el término "sal farmacéuticamente aceptable" debe hacer referencia a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de sales derivadas de bases inorgánicas incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre, férrico, ferrjoso, litio, magnesio, sales mangánicas, manganosas, potasio, sodio, zinc, y similares. Particularmente preferidas son las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio, y sodio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas substituidas que incluyen aminas substituidas que ocurren naturalmente, aminas cíclicas, y resinas de intercambio de ión básicas, tal como arginina, betaína, cafeína, colina, N, '- dibenciletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etil-morfo ina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrababina, isopropílamina, Usina, metilglutamína, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamida, procaína, purínas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripopilamina, trometamina, y similares.

Las composiciones farmacéuticas y/o formulaciones como se describe aquí y que forman parte de la presente invención pueden utilizarse para tratar o prevenir estas y otras condiciones similares. Información más detallada sobre dihidropidinas de rápida acción y sus indicaciones clínicas puede encontrarse en la Patente, de E.U.A. No. 5,856,346, cuya descripción completa se incorpora aquí por referencia como se establece en su totalidad.

La presente invención se basa en el descubrimiento de una composición farmacéutica que tiene clevidipina como un ingrediente activo es sensible a degradación bajo ciertas condicibnes. Más específicamente, se descubrió que la exposición a la luz y la exposición a oxígeno conducen a una degradación acelerada de clevidipina, y tal degradación puede comprometer la pureza y finalmente la potencia de clevidipina. Como se muestra en el diagrama de flujo de la Figura 1, la trayectoria de degradación para clevidipina incluye un número de procedimientos clínicos y puede conducir a numerosas impurezas, tal como H324/78,; H152/66, H152/81 , H168/79, H207/59, y H207/36, por ejemplo.

Se descubrió que, bajo la luz, clevidipina se oxida en H324/78, el análogo de piridina del ingrediente activo. H324/78 también se denomina butiroxilmetil metil 4-(2',3'-diclorofenil)-2,6-dimetil-3,5-piridincarboxilato, y se muestra en la siguiente fórmula: H32 /78 La presente invención incluye un método para mantener la estabilidad de una composición farmacéutica que tiene c I e v i d i p i n a como el ingrediente activo, e incluye la disminución o de jotra forma inhibición de la trayectoria de oxidación de clevidipina. Esto puede realizarse en varias formas.

De acuerdo con un aspecto de la presente invención, la oxidación de clevidipina- puede disminuirse al reducir la cantidad de exposición de luz a la composición farmacéutica durante la fabricación y el procedimiento de almacenamiento, para ¡que estos procedimientos no necesiten realizarse bajo cualquier^ clase de i condiciones de iluminación especial o alterada. Para realizar esto, la luz debe bloquearse lo suficiente para que la energía de, luz pueda alcanzar el ingrediente activo de la composición, o se reduce a un nivel que la reacción de oxidación inducida por luz que cubre la clevidipina a H324/78 se minimice, para que el nivel total de H324/78 en una muestra de composición dada no exceda aproximadamente 0.2%, o la relación de clevidipina a H324/78 n exceda aproximadamente 500 a 1. '¦ En una modalidad ilustrativa de la presente invención, las emulsiones de clevidipina se almacenan en contenedores primarios sellables y entintados, pigmentados, coloreados, opacos; o de otra forma obscuros (tal como botellas, bolsas o tubos, por ejemplo), como se entiende por aquellos expertos en la técnica para reducir la cantidad de exposición de luz a los materiales contenidos. Por ejemplo, pueden utilizarse botellas de vidrio de color obscuro, pueden utilizarse contenedores de polietileno de alta, densidad. ("HDPE") pigmentados, o cualquier otra clase de contenedor que bloquea la luz, ya que el contenedor es de grado farmacéutico y no contamina la composición farmacéutica ahí contenida.

En otra modalidad, el método puede incluir los pasos de colocar el contenedor primario empaquetado secundario, tal como un cartón, caja, envoltura, u otro contenedor o cubierta adecuada para reducir la cantidad de exposición de luz al contenedor primario. Por ejemplo, tal empaquetado secundario puede incluir una cubierta o sello de aluminio. También puede utilizarse un contenedor HDPE secundario. El empaquetado secund'ario también puede estar entintado, pigmentado, a color, opaco de otra forma obscuro para prevenir o reducir la cantidad de exposición de luz al ¡Ingrediente activo de la composición farmacéutica.

El empaquetado secundario puede utilizarse en conjunto con el paso de proporcionar un contenedor primario protector, o puede utilizarse con un contenedor primario estándar, no protector. Por ejemplo, el método puede incluir el almacenamiento de la composición farmacéutica que contiene clevidipina como un ingrediente activo en un contenedor primario sellado, de vidrio transparente, y además está cubierto con un sello de aluminio. En una modalidad ilustrativa adicional, estos contenedores; de vidrio cubiertos pueden empaquetarse en cartones que además reducen la exposición de luz. Como se describe aquí, puede utilizarse cualquier número o combinación de contenedores primarios y secundarios protectores y no protectores o empaquetado.

La presente invención también incluye un método para mantener la estabilidad de la composición farmacéutica que tiene clevidipina como el ingrediente activo, que incluye la desaceleración o de otra forma inhibición de la trayectoria de hidrólisis de clevidipina al reducir o inhibir la cantidad de agua en el procedimiento de fabricar la composición, así como el procedimiento de emulsificación en la formulación final.

En una modalidad de la presente invención, la clevidipina se i fabrica por la reacción de ácido 4-(2',3'-diclorofenil)-1 ,4-dihidro-5-metoxicarbonil-2,6-dimetil-3-piridin-carboxílico con butirato de clorometilo para obtener clevidipina. Esta reacción puede hacerse opcionalmente en la presencia de un carbonato de hidrógeno correspondiente, tal como KHC03 en acetonitrilo a reflujo. Las sales inorgánicas pueden removerse por filtración y el producto se cristaliza por la adición de isopropanol y agua con enfriamiento subsecuente. También puede cristalizarse al intercambiar solvente a partir de acetonitrilo a una mezcla de alcohol, tal como etanol o isopropanol, y agua con evaporaciones repetidas. En la purificación adicional del producto, los cristales se lavaron con una mezcla de etanol o isopropanol. El producto puede disolverse en isopropanol de reflujo, cristalizarse por enfriamiento, a enfriarse por filtración y finalmente lavarse con una mezcla de isopropanol. Una descripción más detallada del procedimiento de fabricación de clevidipina puede encontrarse en la Patente de E.U.A. No. 6,350,877, cuya descripción completa se incorpora aquí por referencia como se establece en su totalidad. - ' La clevidipina típicamente se formula como una emulsión líquida adecuada para administración intravenosa. Las emulsiones de lípidos se han utilizado ampliamente en el uso de nutrición parenteral por aproximadamente 30 años y en los años recientes se han utilizado como portadores de fármaco para fármacos insolubles tal como profanol (Diprivan®) y diazepam. Además de su capacidad de suministrar fármacos insolubles, las emulsiones también son formas de dosificación adecuadas para fármacos como clevidipina que son susceptibles a falla hidrolítica. También se han¡ reportado que las emulsiones previenen que los fármacos se adhieran a grupos de administración de plástico utilizados durante la inyección de intravenosa, y reduce la toxicidad local en la infusión.

Típicamente, cada mililitro puede contener 0.5 mg de clevidipina en aproximadamente 20% de emulsión de aceite de soya para administración intravenosa. Otros ingredientes pueden incluir glicerina, fosfolípidos de yema de huevo purificados e hidróxido de sodio para ajustar el pH. Generalmente, se suministra agua para inyección a un tanque de mezcla en aproximadamente 74°C-28°C. Se agrega glicerina, y se enfría la fase acuosa aproximadamente a 60°C-70°C antes de la adición de la fase de aceite. Para la fase de aceite, se suministra aceite de soya en un tanque de disolución, mezcla de calentado durante aproximadamente 70°C-82°C. Entonces se agrega clevidipina la mezcla de aceite de soya y se calienta aproximadamente 78°C-82°C. Los fosfolípidos de yema de huevo entonces se agregan a la mezcla. Las fases acuosas y dé aceite se mezclan para formar una emulsión, y el pH se ajusta con 1N de hidróxido de sodio a un pH de aproximadamente 6.0 hasta aproximadamente 8.8. La emulsión entonces se homogeneiza a una presión de aproximadamente 35.15/562.45 kg/cm2 y una temperatura de aproximadamente 50°C-55°C a un tamaño de partícula fino. Las muestras se filtran y suministran en botellas de 50 mi ó 100 mi y se tapan con topes de caucho con silicón, y se sellan ¡ de forma engrapada con un sello de aluminio. La información adicional con respecto a la formulación de clevidipina puede encontrarse la Patente de E.U.A. No. 5,739,152, cuya descripción completa se incorpora aquí por referencia como se establece en su totalidad.

De acuerdo con un aspecto de la presente invención, el método antes descrito incluye la remoción de oxígeno de cualquiera o ambos procedimientos de fabricación y almacenamiento. Por ejemplo, esto puede hacerse al reemplazar oxígeno con un gas inerte, tal como nitrógeno. Lo mismo puede hacerse en el procedimiento de emulsificación, en donde los componentes están cubiertos con un gas inerte, tal como nitrógeno, a través del procedimiento para minimizar y/o remplazar compuestos.de oxidación.

De acuerdo con un aspecto de la presente inve'nción, los métodos antes mencionados de estabilizar compuestos farmacéuticos que tienen clevidipina como un ingrediente activo proporcionan una vida útil de al menos 36 meses para las composiciones, cuando se almacenan a aproximadamente a 2°C a 8°C. Después de removerse de esta condición refrigerada y colocarse a temperatura ambiente aproximada (15°C a 30°C), las composiciones permaneced estables hasta por al menos 2 meses adicionales.

La presente invención además incluye un método para identificar y cuantificar los niveles de H324/78 en muestras farmacéuticas que tienen clevidipina como un ingrediente activo. En una modalidad, un método para detectar H324/78 en muestras farmacéuticas que tienen clevidipina como un ingrediente activo incluye el paso de aislar los compuestos químicos individuales que forman los degradantes o impurezas encontrados en la trayectoria de degradación de clevidipina. Esto puede realizarse por cromatografía de columna, tal como cromatografía de líquido a alta presión ("HPIX"), por ejemplo. La muestra farmacéutica que tiene clevidipina como un' ingrediente activo puede introducirse en pequeño volumen a la columna y el análisis resultante del diluyente puede lilustrar el aislamiento y la identificación de picos representativos de los degradantes, tal como H324/78. Como se puede entender por aquellos expertos en la técnica, cualquier optimización del método HPLC puede realizarse para dar la mejor separación de picos, entre las varias impurezas encontradas en la degradación de clevidipina. Ejemplos de tal detección pueden observarse la Figura 2; en donde la detección de varios degradantes dentro de las muestras de emulsión de clevidipina se hizo mediante HPLC. Otros métodos para detección también pueden utilizarse, tal como espectroscopia de resonancia magnética nuclear, u otras técnicas espectroscopias como se entiende por aquellos expertos en la técnica.

Basándose en estos métodos para detectar H324/78, el límite inferior de detección, o el nivel detectable mínimo de H324/78, puede ser aproximadamente 0.01% de la composición farmacéutica que contiene clevidipina con un ingrediente activo. Alternativamente, el límite inferior de detección de H324/78 puede establecerse como una relación de clevidipina a H324/78, en donde la relación de las áreas pico HPLC de clevidipina a H324/78 puede ser tan alta colmo 10,000 a 1. Sin embargo, se debe entender que debido a que pueden utilizarse otros métodos de detección, estos otros métodos pueden permitir la detección de H324/78, o cualquier otro degradante o impureza, incluso en niveles más bajos.

La presente invención además incluye composiciones farmacéuticas que tienen clevidipina y cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, como un ingrediente activo; en donde la composición farmacéutica se almacena o prepara para minimizar la degradación de oxidación.

La presente invención además incluye composiciones farmacéuticas que tienen una cantidad efectiva de clevidipina, o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, como un ingrediente activo, en donde la cantidad de H324/78 es igual a o no mayor que 0.2% en una base de peso por peso. Por ejemplo, tales composiciones farmacéuticas pueden incluir una cantidad de clevidipina que varia entre aproximadamente 90% hasta; 99.99% y una cantidad de H324/78 que varía entre aproximadamente 0.01% a 0.2% en una base de peso a peso a clevidipina. Estas cornposiciones además pueden incluir cualquiera de los excipientes como se utilizó por aquellos expertos en la técnica, así como otros degradantes en cantidades variables como se describe aquí, ya que el nivel requerido de potencia de clevidipina permanece suficiente y efectivo para uso para tratar cualquier indicación como se describe o incorpora aquí por referencia. En modalidades ilustrativas más particulares de la composición farmacéutica de la presente invención, la cantidad de clevidipina puede ser de aproximadamente 90%, hasta aproximadamente 110%. La cantidad de H324/78 puede ser igual a o no mayor que aproximadamente 0.2% y preferiblemente 0.1% y muy preferiblemente 0.05% en una base de peso a, peso, por ejemplo.

En otra modalidad de la presente invención, la composición farmacéutica incluye clevidipina como un ingrediente activó H324/78, en donde la relación de las áreas pico HPLC entre clevidipina y H324/78 está entre aproximadamente 500 a 1 y 10,000 a 1. En modalidades más particulares de la composición farmacéutica de la presente invención, la relación entre clevidipina y H324/78 puede ser aproximadamente 1000 a 1, y 2000 a 1. Como se mencionó previamente, estas composiciones además pueden incluir cualquier excipiente como se entiende por aquellos expertos en la técnica, así como otros degradantes en cantidades variables como se describe aquí, ya que el nivel requerido de potencia de clevidipina permanece suficiente y efectivo para usarse para tratar cualquier indicación como se describe o incorpora aquí por referencia.

Como se muestra en los siguientes ejemplos, se evalúan los niveles de impureza para determinar la estabilidad de emulsiones de clevidipina contenidas en varios materiales de empaquetado por su capacidad para minimizar la degradación de clevidipina bajo exposición a la luz.

Como se describe aquí, las varias composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden utilizarse para tratar o prevenir una enfermedad o condición. Como se utiliza aquí, una enfermedad o condición debe hacer referencia a una enfermedad o condición que puede tratarse o prevenirse por un bloqueador de canal! de calcio selectivo. Ejemplo de tal enfermedad o condición incluyen, sin limitación, hipertensión, tal como hipertensión primaria, hipertensión secundaria, hipertensión aguda, hipertensión crónica, alta presión sanguínea, dolor de pecho (anginas), migrañas, complicaciones de aneurisma cerebral, latidos cardíacos irregulares (arritmia) y enfermedad de Raynaud. Las composiciones pueden formularse como una emulsión y administrarse intravenosamente por inyección.

Ejemplo 1 En un primer estudio, se empaquetaron 0.5 mg/ml de muestras de emulsión de clevidipina en botellas tipo II de 100 mi y se sellaron con topes de bromobutil negro.

CUADRO I - Descripción de Muestra para Estudio de Fotoestabilidad Como se muestra en el Cuadro 1, estas muestras se colocaron en cuatro grupos iguales, identificados como muestras 1-4. La muestra 1 sirve .como un control y no se tuvo que exponer a la luz. La muestra 2 se envolvió en aluminio y se iba a exponer a la luz. La muestra 3 fue la emulsión de clevidipina embotellada y se iba a exponer a la luz. La muestra 4 fue la emulsión de clevidipina embotellada contenida en el empaquetado secundario que consiste de cartones blancos, planos individuales y se iba a exponer a la luz.

Se expusieron las muestras 2-4 a la luz en una cámara de luz mantenida a ±2°C/60% ± 5% de RH y se ajustaron con luces de fluorescencia blancas frías y cerca de luz ultravioleta. Esta exposición proporcionó una iluminación general de aproximadamente 1.32 millones de horas luz y una energía casi ultravioleta integrada de aproximadamente 220 horas de vatio/metro cuadrado. Después de la exposición a la luz a los grupos de muestra apropiados, se analizaron todas las muestras por HPLC. Un ejemplo de la detección de los varios degradantes por HPLC en las Muestras 2 y 3 se ilustra en la Figura 2. ! Como se muestra en el Cuadro 2, se presentó un aumento en el pico de degradación H324/38 en la Muestra 3, que es igual a un degradante de aproximadamente 0.3%, cuando se compara con niveles de degradante de aproximadamente 0.1% para Muestras 1, 2 y 4. ' CUADRO U-RESULTADOS DE ESTUDIO DE FOTOESTABILIDAD EN EMPAQUETADO SECUNDARIO PARA EMULSION DE CLEVIDIPINA Prueba/Método de Prueba Criterios de Con Exposición a la Luz a 25 ± 2 /60 ± 5RH 5 ± 3°C/Humedad Aceptación ambiental Muestra 4 Muestra 3 Muestra 2 Muestra 1 Aparicíón/QAC 3-0017 Pasar Pasar Pasar Pasar Pasar pH/QAC 3-0017 6.0-8.9 7.5 7.5 7.5 7.6 Distribución de tamaño de NMT 0.7µ 0.4 0.4 0.4 0.4 gota/QAC 2-0195 NMT 4% de 0 0 0 0 pequeñas gotas: 1µ 100% de 1 1 1 1 pequeñas gotas: =1µ Materia en partículas en = 10 µ??: 11 6 15 8 inyecciones/QAC 2-0023 partículas de NMT 3000 por contenedor = 25 pm: 2 3 6 4 partículas de NMT 300 por • contenedor Identificación de Pasar prueba Pasar Pasar Pasar Pasar clevidipina/QAC 2-0191 Ensayo de clevidipina/QAC 90-1 0% de 102 101 101 101 2-0191 reclamación de etiqueta Productos de H 152/81 NMT 4.0% 0.4 0.3 0.4 0.5 degradación/ H207/59 NMT 0.5% 0.0 0.0 0.0 0.0 QAC 2-0191 H 168/79 NMT 2.0% 0.4 0.4 0.5 0.4 H324/78 % de Area de 0.1 0.3 0.1 0.1 Reporte Otro1 % de Area de 0.8 0.8 0.8 0.8 Reporte Productos de degradación NMT 5.0% 1.7 1.8 1.8 1.8 total (%)/QAC 2-0191 de área total de todos los picos no especificados; Ejemplo 2 En un segundo estudio de fotoestabilidad, se empaquetaron dos grupos de 20 muestras de emulsión de 0.5 mg/ml de cleyidipina en botellas tipo I de 50 mi y se sellaron con tapones de b'romobutilo negros.

CUADRO 3 - MUESTRAS DE FOTO ESTABILIDAD Como se muestra en el Cuadro 3, se colocaron estas muestras en cuatro grupos, identificados como Muestras 1-4. La ^muestra 1 sirvió como un control y no se iba a exponer a la luz. La|Muestra 2 se envolvió en papel aluminio y se iba a exponer a la luz. La muestra 3 fueron las muestras de emulsión de clevidipina embotelladas y se iban a exponer a la luz. La muestra 4 fue las muestras dé emulsión de clevidipina embotelladas contenidas en el empaquetado secundario que consiste de cartones blancos, planos individuales y se iban exponer a la luz.

Las muestras 2-4 se expusieron a la luz en una cánrVara de luz mantenida a 25 ± 2°C/40% de RH y se ajustaron con luces de florescencia blancas frías y luz casi ultravioleta. Las muestras 2-4 se expusieron a la luz hasta un periodo de 7 días junto con periodos de exposición intermedios de 2 y 4 días. La intensidad luminosa total se calculó para hacer 380,000, 750,000 y 1,320,000 durante 2, 4 y 7 días, respectivamente. Se calculó la energía casi ultravioleta integrada para hacer 220 vatios horas/metros cuadrados. Después de la exposición a la luz por el Cuadro 3, se analizaron todas las muestras mediante HPLC. Entonces se corrieron las mismas muestras para ambos grupos de muestras de emulsión de clevidipina.

Como se muestra en los Cuadros 4 y 5, el nivel de potencia de clevidipina y la cantidad de impurezas en las Muestras 2 y 4 permaneció relativamente sin cambios en ambos flujos durante el período de 7 días. En la Muestra 3, el nivel de potencia de clevidipina y la cantidad de impurezas, con la excepción de H324/78, permaneció relativamente sin cambios en ambos grupos durante el r periodo de 7 días. En el primer grupo, el nivel de H324/78 aumentó, y así excedió 0.2% después de 4 días de exposición a la luz. Sin embargo, los niveles de H324/78 permanecieron relativamente sin cambios después del día 4 y a través del resto del periodo de 7 días. En el segundo grupo, los niveles de H324/78 aumentaron pero no excedieron 0.2% a través del periodo de 7 días.

CUADRO IV: RESULTADOS DE FOTOESTABILIDAD DE EMULSIÓN DE CLEVIDIPINA (0.5) mq/ml) Especificación soNMT NMT NMT F10 F10 F10 F10 F10 NMT 1 noro 4.0% 2.0% 0.5% 5.0% Especificación 90- NMT NMT NMT NMT NMT NMT NMT NMT NMT 2 110% 1.5% 1.5% 0.7% 0.2% 0.2% 0.2% 0.2% 0.2% 2.5% Muestra 1 101 0.7 0.3 <0.1 0.1 ND ND <0.1 ND 1.23 Muestra 2 101 0.6 0.5 <0.1 0.1 ND ND <0.1 ND 1.3 Día 7 Muestra 4 102 0.6 0.5 <0.1 0.1 ND ND <0.1 ND 1.3 Día 7 Muestra 2 103 0.4 0.4 <0.l 0.2 ND ND ND 0.1 1.2 Día 2 Muestra 2 102 0.3 0.3 <0.1 0.3 ND ND ND 0.2 1.2 Día 4 Muestra 2 100 0.3 0.4 <0.1 0.3 0.2 ND ND 0.3 1.6 Día 7 CUADRO V: RESULTADOS DE FOTOESTABILIDAD DE EMULSIÓN DE CLEVIDIPINA (0.5) mq/mL) 1 Como se muestra en los estudios precedentes, los niveles de H324/78 'aumentaron cuando las muestras de emulsión de clevidipina se expusieron a la- luz. Adicionalmente, como se muestra en el segundo estudio, se descubrió un producto de degradación en la Muestra 3. Se formó inicialmente aproximadamente 0.1% después de 2 días de exposición a la luz, y se encontró que aumenta a 0.35% y 0.38% después de 7 días de exposición a la luz en los .primeros y segundos grupos, respectivamente. El aumento en ; el nuevo degradante ocurrió con el aumento concomitante en H152/81, que es el análogo des-esterif icado de clevidipina. De esa forma, se sospechó que el nuevo degradante era H152/66, que es un análogo de piridina que resulta de la oxidación de la dihidropiridina H152/81. Haciendo referencia de nuevo a la trayectoria de degradación ilustrada en la Figura 1, H152/66 puede prepararse alternativamente por la hidrólisis de base de H324/78. Todas las muestras, después de exposición a la luz, retuvieron la potencia requerida de otra forma necesaria de clevidipina para tratar cualquiera de las indicaciones como se describe o incorpora por referencia.

Para mostrar que la estructura del nuevo degradante de hecho fue H152/66, se hidrolizó una muestra de H324/78 por hidróxido de sodio. La muestra de hidrólisis de H324/78 se analizó por ,HPLC y se i comparó con el perfil HPLC del nuevo degradante a partir del segundo estudio. Una cubierta del cormatograma HPLC dé H324/78, su muestra de hidrólisis, y el nuevo degradante se mostraron en la Figura 3. Como se muestra en la Figura 3, el nuevo degradante se disuelve por solventes al mismo tiempo de retención que el del producto de hidrólisis de base de H324/78, y por lo tanto confirma que el nuevo producto de degradación formado fue H152/66.

Se presentaron métodos HPLC típicos útiles en la presente invención en los Ejemplos 3 y 4.

Ejemplo 1 Procedimiento de HPLC Se probó el ensayo de clevidipina y Substancias relacionadas en cada punto en el tiempo por un método que indica estabilidad. Este método es un método HPLC de fase normal, ¡socrático con detección de pico a una longitud de onda de 220 nm.

Temperatura de columna: 35-40 grados C.

Volumen de inyección: 20 µ?.

Velocidad de flujo: 1.0 ml/min.

Tiempo de ejecución de aproximadamente a 25 minutos.

Fase móvil de heptano:etanol se emplea y utiliza (9p:10) para el ensayo de clevidipina y los productos de degradación con la excepción de Substancia 24.

Columna de condición con fase móvil de clevidipina en 1.0 ml/min durante 4 horas.

Debe acondicionarse la nueva columna durante la noche a 0.2 ml/min.

Cuando se extrae con disolventes un producto de degradación, la columna puede lavarse con etanol filtrado; durante aproximadamente 2 horas a 1.0 ml/min, y entonces se procede con equilibrio.

Ejemplos de columna: columna de sílice PDA 4.6 mm por 150 mm, 5 mieras PV12s05154WT o equivalente.

Ejemplo 2 Substancia 24 de Procedimiento HPLC i Este método es un método HPLC de fase normal, ¡socrático con detección de pico a una longitud de onda de 220 nm.

Temperatura de columna: 35-40 grados C.

Volumen de inyección: 20 µ? a 100 µ?.

Tiempo de ejecución aproximadamente 60 minutos.

Fase móvil de heptano: alcohol ¡sopropílico se emplea y se utiliza (95:5) para el ensayo de la Substancia 24.

Columna de condición con fase móvil de heptano.alcohol ¡sopropílico 95:5 a 1.0 ml/min bajo la línea de base de inyección en blanco es estable. La nueva columna debe acondicionarse ; durante la noche a 0.2 ml/minuto. ' Ejemplos de columna: dos columnas de sílice PVA de 94.6 mm por 150 mm, 5 mieras PV12s051546WT o equivalente.

Velocidad de flujo 1.0 ml/min.

Cuando está disponible un estándar de un producto de descomposición particular, puede realizarse la cuantificación de la impureza por procedimientos estándares conocidos en la técnica tal como al construir una curva estándar o al calcular un; factor de respuesta relativa (RRF). Cuando un estándar no está disponible puede utilizarse una relación del área bajo la curva para la impureza a clevidipina al asumir un RRF previamente calculado o si el RRF no es conocido se utiliza un RRF de 1.0 para calcular el porcentaje de impureza.

Cálculo de porcentaje de impureza basado en área de pico total: ! Área de pico de impureza (100) (área de pico total de productos de degradación + área de pico H324/38 (área de pico de cievidipina)) Calculo de porcentaje de impureza basado en área dé pico total al utilizar H324/78 como el ejemplo de impureza: Área de Pico H324/78 (100) (área de pico total de productos de degradación + área de pico H324/38 (área de pico de cievidipina)) Aquellos expertos en la técnica reconocerán que pueden implementarse muchas modificaciones y variaciones de la presente invención sin apartarse del espíritu o alcance de la invención. De esa forma, se pretende que la presente invención cubra la modificación y variaciones de esta invención ya que vienen dentro del alcance de las reivindicaciones anexas y sus equivalentes.

Claims (20)

REIVINDICACIONES

1.- Una composición farmacéutica para tratar o prevenir hipertensión en un sujeto que lo necesita, que se almacena en una forma para reducir exposición la luz, en donde la composición comprende una cantidad efectiva de clevidipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como un ingrediente activo, y una cantidad de H324/78 que es menor que, o igual a aproximadamente 0.2% en una base de peso a peso, ' en donde H324/78 tiene la siguiente fórmula: H32478 R = CHJCHJCHJ ,

2.- La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición se formula como una emulsión.

3.- La composición de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la forma de almacenamiento comprende un contenedor obscurecido.

4.- La composición de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el contenedor está al menos parcialmente cubierto mediante el empaquetado secundarlo.

5. - La composición de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la composición se utiliza para reducir la presión sanguínea en un sujeto.

6. - La composición de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la composición se utiliza para tratar o prevenir hipertensión.

7. - Una composición farmacéutica que se almacena en una forma para reducir la exposición a la luz, en donde la composición comprende clevidipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y una cantidad de H324/78 para que la relación de las áreas pico HPLC 'de clevidipina, o sales farmacéuticamente aceiptables de la. misma, a H324/78 sea mayor que o igual a aproximadamente 500 a 1 en una base de peso a peso, en donde- H324/78 tiene la siguiente fórmula: H32478 R = CH2CH2CH3

8.- Una formulación farmacéutica para una emulsión, que comprende: a) clevidipina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; b) una fase de lípido; c) un emulsificante; y d) agua o un regulador de pH; ' en donde la clevidipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, fase del lípido, emulsificante y agua o regulador de pH se cubren con un gas inerte en la producción de la emulsión.

9.- La formulación de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el gas inerte es nitrógeno.

10. - La formulación de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la formulación se almacena en un contenedor obscurecido.

11. - La formulación de acuerdo con la reivindicación 10, en dónde el contenedor está al menos parcialmente cubierto por el empaquetado secundario.

12. - Una composición farmacéutica que se almacena en una forma para reducir la degradación por oxidación, en donde la composición comprende clevidipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y una cantidad de H324/78 que es igual a o menor que 0.2% en una base de peso a peso.

13. - La composición de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la composición está formulada como una emulsión.

14. - La composición de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la forma de almacenamiento comprende un contenedor para reducir la exposición de la composición a la luz.

15. - La composición de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la degradación de clevidipina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma se reduce a una velocidad de menos de-aproximadamente 0.5% por día en una base de peso a peso.

16. - La composición de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la composición se utiliza para tratar o prevenir hipertensión.

17. - Una composición farmacéutica que se fabrica en una forma para reducir degradación por oxígeno, en donde la composición comprende clevidipina o una sal farmacéuticamente aceptable dé la misma, y una cantidad de H324/78 que es igual a o menor que 0.2% en una base de peso a peso, en donde H324/78 tiene la siguiente fórmula: H 324/78 R = CH2CH2CH3

18.- La composición de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la forma de fabricación comprende remover oxígeno,

19. - La composición de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el oxígeno se remueve por reemplazo con un gas inerte.

20. - La composición de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el gas inerte es nitrógeno. ;